骨髄脂肪組織

骨髄脂肪組織( BMAT ) は、骨髄脂肪組織( MAT )とも呼ばれ、骨髄内の脂肪沈着の一種です。骨密度が低い状態では、骨粗鬆症、^{[1] [2] 、}神経性食欲不振症/カロリー制限、^{[3] [4] 、}宇宙旅行で起こるような骨格の軽量化、^{[5] [6]}、抗糖尿病療法などで増加します。^[7] BMAT は、貧血、白血病、高血圧性心不全、エストロゲン、レプチン、成長ホルモンなどのホルモンへの反応、運動誘発性体重減少または肥満手術、慢性的な寒冷曝露、およびビスフォスフォネート、テリパラチド、メトホルミンなどの薬剤への反応で減少します。^[8]

骨髄脂肪細胞（BMAd）^[9]は、間葉系幹細胞（MSC） 前駆細胞に由来し、他の細胞型の中でも骨芽細胞も生じます。^[10]そのため、骨粗鬆症の状況では、BMATは骨芽細胞系統ではなく脂肪細胞系統へのMSCの優先的な分化によって生じると考えられています。 ^[11] BMATは肥満の状況で増加し^{[12] [13] [14] 、持久力運動[15] [12] [16] [17]}または振動^[18]によって抑制されるため、機械的入力/運動の状況でのBMAT生理機能は、白色脂肪組織（WAT）の生理機能に近似する可能性があります。

げっ歯類における運動による BMAT の調節を実​​証した最初の研究は2014 年に発表されました。^[12]現在、運動による BMAT の調節はヒトでも確認されており^[19]、臨床的重要性が加わっています。いくつかの研究では、運動による BMAT の減少が骨量の増加とともに起こることが実証されています。^{[17] [15] [16] [20]}運動により骨量が増加し、BMAT が減少し、骨の脂肪酸酸化マーカーの発現が増加するため、BMAT は運動誘発性の骨形成または同化作用に必要な燃料を提供していると考えられています。^[16]注目すべき例外は、カロリー制限の設定で発生します。運動による BMAT の抑制は骨形成の増加をもたらさず、骨量減少を引き起こすように思われます。^{[4] [21] [20]}実際、エネルギーの利用可能性は、運動による BMAT の調節能力の要因であると思われます。^[4]もう 1 つの例外は、全体的な脂肪貯蔵量が減少する状態であるリポジストロフィーで発生します。運動誘発性同化作用は、BMAT 貯蔵量が最小限であっても可能です。^[22]

BMATは白色脂肪と褐色脂肪の両方の性質を持つと報告されている。 ^[23]しかし、より最近の機能的およびオミクス研究では、BMATはWATやBATとは分子的にも機能的にも異なるユニークな脂肪貯蔵庫であることが示された。^{[24] [25] [26] [27]} 皮下の白色脂肪には余分なエネルギーが含まれており、不足の時代には明らかに進化上の利点があることを示しています。WATはアディポカインと炎症マーカーの供給源でもあり、代謝と心血管エンドポイントにプラスの効果（例：アディポネクチン）^[28]とマイナスの効果^[29]の両方を持っています。内臓脂肪（VAT）はWATの独特なタイプで、「代謝および心血管疾患の悪化と比例して関連している」^[30] 。コルチゾールを再生し、^[31]最近では骨形成の低下とも関連している^{[32] [33]。WAT}の両タイプは、 BATの熱発生機能を助けるタンパク質群が褐色脂肪組織（BAT）と大きく異なる。^[34] BMATは、「特定の骨髄位置にあり、少なくともLepR + 骨髄MSCに由来する脂肪細胞起源であることから、骨転写因子の発現が大きいことで非骨脂肪貯蔵とは区別される」^[35]ため、異なる脂肪表現型を示している可能性が高い。^[36]最近、BMATは「代謝改善に関連するアディポカインであるアディポネクチンをWATよりも多く産生する」ことが指摘され、^{[37]このことは、この貯蔵庫が}WATと類似しているが異なる内分泌機能を持つことを示唆している。

BMATは骨が脆弱な状態で増加する。骨粗鬆症では骨芽細胞系ではなく脂肪細胞へのMSCの優先的な分化によってBMATが増加すると考えられており^{[11] [20]}、これは骨が脆弱な骨粗鬆症状態での骨とBMATの逆相関に基づく。BMATの増加は、MR分光法で測定した骨粗鬆症の臨床研究で確認されている。^{[38] [39] [40]} 閉経後骨粗鬆症に対するエストロゲン療法はBMATを減少させる。^[41]リセドロネートやゾレドロネートなどの骨吸収抑制療法もBMATを減少させながら骨密度を増加させ、骨量とBMATの逆相関を裏付けている。加齢に伴い骨量は減少し^{[42] [43] 、脂肪は皮下から}骨髄、筋肉、肝臓などの異所性部位に再分布する。 ^[44]加齢はMSCの骨形成能の低下と脂肪形成能の増大と関連している。^[45]この加齢に伴うMSCの骨芽細胞系からの偏りは、PPARγの基底発現の上昇^[46]またはWnt10bの減少を反映している可能性がある。^{[47] [48] [49]}したがって、骨の脆弱性、骨粗鬆症、および骨粗鬆症性骨折は、BMAT蓄積を促進するメカニズムに関連していると考えられている。^[要出典]

BMAdsはほとんどの骨においてHSCの再生を促進する因子を分泌する。^[50]

造血細胞（血液細胞とも呼ばれる）は、BMAdとともに骨髄に存在します。これらの造血細胞は、血液細胞、免疫系細胞、骨を分解する細胞（破骨細胞）など、さまざまな細胞を生み出す造血幹細胞（HSC）に由来します。HSCの再生は、HSCの適切な再生と分化を促進する細胞と分泌因子を含む微小環境である骨髄幹細胞ニッチで発生します。幹細胞ニッチの研究は、複数の血液癌の治療を改善するために腫瘍学の分野に関連しています。このような癌は骨髄移植で治療されることが多いため、HSCの再生を改善することに関心があります。^{[引用が必要]}

BMATの生理機能を理解するために、さまざまな分析方法が適用されてきました。BMAdは骨や造血要素に混ざっているため、分離して定量化することは困難です。最近まで、BMATの定性測定は骨組織学に依存していましたが、^{[51] [52]部位}選択バイアスの影響を受けやすく、骨髄内の脂肪量を適切に定量化することはできませんでした。しかし、組織学的技術と固定により、BMATの視覚化、BMAdサイズの定量化、およびBMATと周囲の骨内膜、細胞環境、分泌因子との関連性が可能になります。 ^{[53] [54] [55]}

細胞表面および細胞内マーカーの同定と単一細胞分析における最近の進歩により、より高い解像度とハイスループットの体外定量化が実現しました。フローサイトメトリーによる定量化は、ほとんどの脂肪貯蔵庫の間質血管分画から脂肪細胞を精製するために使用できます。^[56]このような機器を使用した初期の研究では、脂肪細胞はサイトメーターベースの精製には大きすぎて壊れやすく、溶解しやすいとされていましたが、最近この問題を軽減する進歩が見られました。^[57]しかし、この方法論は依然として技術的な課題を抱えており^[58]、多くの研究コミュニティには利用できません。

BMATの定量化を改善するために、BMATを視覚化して定量化する手段として新しい画像化技術が開発されてきた。プロトン磁気共鳴分光法（1H-MRS）はヒトの椎骨BMATの定量化に成功裏に使用されてきたが^[59] 、実験動物に使用するのは困難である。^[60] 磁気共鳴画像法（MRI）は、μCTベースの骨髄密度測定と組み合わせて椎骨骨格のBMAT評価を提供する^{[61] 。 [62]}げっ歯類の骨のBMATを識別、定量化、および局在化する体積測定法が最近開発されたが、これには骨のオスミウム染色とμCT画像化が必要であり^[63] 、その後、骨の体積に対するオスミウム結合脂質体積（mm ³単位）の高度な画像解析が続く。^{[12] [16] [15]}この技術は、BMATの再現性のある定量化と可視化を提供し、食事、運動、および前駆体系統の割り当てを制限する薬剤によるBMATの変化を一貫して定量化することを可能にします。オスミウム法は定量的に正確ですが、オスミウムは有毒であり、バッチ実験間で比較することはできません。最近、研究者は、実験間で比較できる局在化と体積（3D）定量化を可能にする9.4T MRIスキャナー技術を開発し、検証しました^。 [ ^4]

いくつかの研究では、PET-CT（陽電子放出断層撮影）とトレーサー18F-フルオロデオキシグルコース（FDG）を組み合わせて、生体内でのBMAT機能も分析しています。これにより、代謝活動の指標であるグルコースの取り込みを、人間を含む生体内で定量化できます。最近の2つの研究では、褐色脂肪組織とは異なり、BMATは寒冷暴露に反応してグルコースの取り込みを増加させないことがわかり、BMATはBATとは機能的に異なることが実証されました。^{[24] [64]} BMATが全身の代謝恒常性に及ぼす影響の全容はまだ明らかにされていません。

• 骨髄脂肪組織（BMAT）の定量化方法
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  この図は、BMAT を定量化するために高度な画像処理を備えたオスミウム-μCT 法を使用する方法を示しています。この図では、ランニング運動が PPARγ アゴニストにもかかわらず BMAT を抑制することが示されています。脂肪結合剤オスミウムは、μCT (A) で画像化され、n =5/グループの重ね合わせ画像です。大腿骨全体の BMAT/骨量としてオスミウムの定量化が示されています。a、Rosi により有意。b、運動により有意。Rosi = ロシグリザオン、CTL = コントロール、E = 運動。
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  この図は、MRI イメージング (9.4T スキャナー) と高度な画像処理を使用して BMAT を定量化したことを示しています。画像とグラフは、痩せたマウスと比較して肥満マウスの BMAT が高いことを示しています。B6 マウスは 4 週齢から 16 週齢まで HFD を与えられました。BMAT は MRI によって定量化されました。A) n=10 の重ね合わせたグループ平均画像が表示され、B) 各グループの骨量に対して正規化された BMAT が表示されます。
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  16 週齢の健康な C57BL/6 マウスの遠位大腿骨の代表的な組織切片。骨髄脂肪細胞の典型的な量を示しています。
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  6 週間のカロリー制限後の 16 週齢 C57BL/6 マウスの遠位大腿骨の代表的な組織切片。骨髄脂肪細胞量の増加が示されています。

研究者と臨床医の両方からBMATへの関心が高まったため、2018年に国際骨髄肥満学会（BMAS）が設立されました。^[65]学会設立の取り組みは、2015年にフランスのリールで第1回国際骨髄肥満会議（BMA2015）が開催されたときに始まりました。この会議は大成功を収め、2016年8月にオランダのロッテルダムで開催された第2回国際会議（BMA2016）につながりました。両方の会議は、初めて異なる背景（骨代謝、がん、肥満、糖尿病）を持つ科学者と医師が集まり、アイデアを共有し、BMAdsの病態/生理学的役割に関する研究と理解を深めたという点で成功しました。

この成功により、骨髄脂肪症（BMA）に焦点を当てた新しい学会の設立について議論する研究者のネットワークが生まれました。このネットワークは2016年から2017年にかけて協力してこの学会の基盤を築き、2017年にスイスのローザンヌで開催された第3回国際会議（BMA2017）でさらに議論されました。そして、2018年に再びリールで開催された第4回国際会議（BMA2018）で規約に署名しました。次のセクションで説明するように、その後、2019年にデンマークのオーデンセ（BMA2019）、2020年にバーチャル（BMA2020）、2022年にギリシャのアテネ（BMA2022）でさらに3回の国際会議が開催されました。最初のBMASサマースクールは、2021年夏にバーチャルで開催されました。

BMASワーキンググループは設立以来、命名法^[9]、方法論^[66]、BMA研究のためのバイオバンキング^[67]に関する3つの立場表明を発表してきた。これらのワーキンググループは現在も活動を続けており、他のワーキンググループも臨床およびトランスレーショナル問題、一般市民の関与、若手研究者（次世代BMAS）に焦点を当てている。

• BMA2015（リール、フランス）^[68]
• BMA2016（ロッテルダム、オランダ）^[69]
• BMA2017（スイス、ローザンヌ）^[70]
• BMA2018（リール、フランス）^[71]
• BMA2019（デンマーク、オーデンセ）
• BMA2020（バーチャルBMA会議）^[72]
• BMAサマースクール2021（バーチャル）^[73]
• BMA2022（ギリシャ、アテネ）

ASBMR は、ASBMR 年次会議、The Journal of Bone and Mineral Research (JBMR)、JBMRPlus、および Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism で取り上げられた BMAT に関する数百のプレゼンテーションと記事を公開しています。

内分泌学会では、BMAT に関するプレゼンテーションや記事が数多く掲載されています。

 この記事には、CC BY 4.0 ライセンスの下で利用可能な Gabriel M. Pagnotti と Maya Styner によるテキストが組み込まれています。

• 「なぜ私たちの骨は脂肪でいっぱいなのか? 骨髄脂肪組織の秘密」。内分泌学会。2017 年冬。