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学習と記憶の細胞および分子メカニズムは長い間神経科学の中心的な焦点でしたが、記憶の形成と維持を担う遺伝子転写の動的な変化の背後にあるエピジェネティックメカニズムに注目が集まるようになったのはごく最近のことです。エピジェネティックな遺伝子調節には、遺伝子活動の長期的な変化を引き起こす、または可能にするためのDNAまたは関連タンパク質の物理的マーキング (化学修飾) が含まれることがよくあります。DNAメチル化やヒストン修飾 (メチル化、アセチル化、脱アセチル化)などのエピジェネティックメカニズムは、学習と記憶に重要な役割を果たすことが示されています。[1]
DNAメチル化
DNA メチル化は、5'シトシン残基へのメチル基の付加を伴う。これは通常、シトシン-グアニンジヌクレオチド ( CpG サイト) の一部を形成するシトシンで起こる。メチル化は遺伝子転写の活性化または抑制につながり、 DNA メチルトランスフェラーゼ(DNMT)の活性を介して媒介される。DNMT3AとDNMT3BはCpG サイトのde novoメチル化を制御し、DNMT1 は確立されたメチル化パターンを維持する。[2] S-アデノシルメチオニンはメチル供与体として作用する。[3]
DNA メチル化が記憶の保存にどのように寄与するかについての現在の仮説の 1 つは、動的な DNA メチル化の変化が一時的に発生し、記憶を安定させる役割を持つタンパク質をコードする遺伝子の転写を活性化するというものです。もう 1 つの仮説は、人生の早い段階で発生する DNA メチル化の変化が成人期まで持続し、さまざまな環境の刺激に応じて遺伝子が活性化される方法に影響を与えるというものです。
記憶学習におけるエピジェネティクスの役割についての最初の実証は、Szyf と Meaney (PMID 15220929) の画期的な研究であり、母ラットによる舐めとグルーミング (母親のケア) がグルココルチコイド受容体遺伝子のメチル化を防ぐことを示しました。これらの子ラットは成体になると、子ラットのときに母ラットに舐められたりグルーミングされたりせず、代わりにグルココルチコイド受容体遺伝子のメチル化が蓄積されたラットよりも、ストレス要因によく反応します。
DNMTとメモリ
ミラーとスウェットは、文脈的恐怖条件付けパラダイムで訓練されたラットは、海馬でDNMT3aとDNMT3bのmRNAレベルが上昇していることを実証した。[4]恐怖条件付けは、部屋などの文脈が足への電気ショックなどの嫌悪刺激と対になる連想記憶タスクであり、この関連性を学習した動物は、嫌悪刺激がない場合でも文脈にさらされると、より高いレベルのすくみ行動を示す。しかし、ラットに恐怖条件付け直後にDNMT阻害剤ゼブラリンまたは5-アザ-2'-デオキシシチジンを投与すると、学習（すくみ行動）が減少した。投与されたラットを24時間後に再訓練すると、未投与のラットと同等の成績を収めた。さらに、これらのDNMT阻害剤を訓練の6時間後に投与し、ラットを24時間後にテストしたところ、ラットは正常な恐怖記憶を示したことが示され、DNMTが記憶の強化に特異的に関与していることが示唆されました。[4]これらの発見は、記憶形成におけるメチル化状態の動的変化の重要性を明らかにしています。
Fengらは、DNMT3aおよびDNMT1遺伝子の二重条件的ノックアウト（DKO）マウスを作成した。これらのマウスは、海馬における長期増強（LTP）が著しく弱まり、長期抑制（LTD）がはるかに容易に刺激されることが示された。海馬依存性空間記憶の研究に使用されるモリス水中ナビゲーション課題でテストしたところ、DNMT3a/DNMT1 DKOマウスは、コントロールマウスよりもプラットフォームを見つけるのに時間がかかった。DNMT3aまたはDNMT1のいずれかの単一ノックアウトマウス（SKO）のパフォーマンスは正常であった。[5] DKOマウスはまた、恐怖条件付け後の記憶を固定することができなかった。SKOマウスはDKOマウスと同じ学習および記憶障害を示さなかったため、DNMT3aとDNMT1は学習および記憶の制御において重複した役割を果たしていると結論付けられた。
前頭前野でDNMTが阻害されると、既存の記憶の想起は損なわれますが、新しい記憶の形成は損なわれません。これは、DNAメチル化が記憶の形成と維持の調節において回路特異的である可能性を示しています。[6]
DNAメチル化ターゲット
記憶抑制遺伝子であるタンパク質ホスファターゼ1（PP1）は、文脈恐怖条件付け後にCpGアイランドのメチル化が増加することが示されました。これは、訓練を受けたラットの海馬におけるPP1 mRNAのレベルの低下に対応していました。DNMTが阻害されると、 PP1遺伝子でのメチル化の増加は観察されなくなりました。[4]これらのデータは、連合学習タスクにおける記憶の固定中に、CpGメチル化が、記憶形成を負に阻害する遺伝子である PP1の発現を阻害するために使用されることを示唆しています。
脱メチル化と記憶
DNA メチル化は記憶抑制に関与する遺伝子の抑制に必要であるが、DNA 脱メチル化は記憶形成と発現が正の相関関係にある遺伝子の活性化に重要である。Sweatt と Miller はまた、長期増強誘導に関与する遺伝子reelinは、恐怖条件付けされたラットでは対照群と比較してメチル化プロファイルが低下し、reelin mRNA が増加したことを示した。神経可塑性におけるもう 1 つの重要な遺伝子である脳由来神経栄養因子( BDNF ) も、学習を受けた動物ではメチル化が低下し、転写が増加することがわかっている。 [7]これらの研究は海馬と関連付けられているが、最近の証拠では、認知と感情に関与する領域である内側前頭前野(mPFC)でもreelinとBDNFの脱メチル化が増加していることが示されている。[8]
この経験依存的な脱メチル化反応の背後にあるメカニズムはこれまで完全には解明されておらず、DNMTが脱メチル化に関与している可能性を示す証拠がいくつかありました。 [7]また、DNA損傷修復GADD45ファミリーのメンバーがこの脱メチル化プロセスに寄与している可能性も示唆されました。[2] [3] しかし、最近では、下の図に示す「ニューロンDNAにおける5-メチルシトシン（5mC）の脱メチル化」と題された経路、特にTET依存性経路がDNA脱メチル化の経路であることが確認されました。[9] GADD45はチミン-DNAグリコシラーゼ（TDG）と物理的に相互作用し、GADD45は5mCからシトシンへの変換中にTDGの活性を促進する可能性があるため、GADD45の役割も最近示唆されました。[9]
メチル結合ドメインタンパク質（MBD）
CpG結合タンパク質2 （MeCP2）の遺伝子が破壊されたマウスは、海馬#記憶依存性記憶における役割に重大な問題があり、海馬LTPが障害されていることが示されています。 [2]
メチル化と学習・記憶障害
心的外傷後ストレス障害（PTSD）はトラウマ記憶の消去障害を特徴とする疾患で、関連する遺伝子発現の変化はDNAメチル化によって媒介される可能性がある。 [10]統合失調症 患者では、 GABA作動性介在ニューロンのプロモーター領域におけるDNAメチル化の増加によりリーリンがダウンレギュレーションされることが示されている。また、これらの細胞ではDNMT1がアップレギュレーションされることも示されている。[10]
ヒストンのメチル化
ヒストンのメチル化は、どのヒストンが修飾されるか、どのアミノ酸が修飾されるか、および付加されるメチル基の数に応じて、遺伝子転写を増加または減少させる可能性がある。[11]リジンの メチル化の場合、モノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化リジンの3種類の修飾が存在します。ヒストンH3のリジン9（H3K9）でのジメチル化またはトリメチル化は転写サイレント領域と関連付けられており、ヒストンH3のリジン4（H3K4）でのジメチル化またはトリメチル化は転写活性遺伝子と関連しています。[12]
ヒストン3リジン4トリメチル化と記憶形成
海馬は記憶形成において重要な脳領域である。H3K4トリメチル化は活発な転写と関連している。ラットの文脈的恐怖条件付け実験では、恐怖条件付け後に海馬でH3K4トリメチル化レベルが上昇することが判明した。[13] Guptaらによるこれらの実験では、連想記憶の固定中のヒストンメチル化の変化と活発な遺伝子発現との間に関連が認められた。[13]この同じ研究で、これらのヒストンメチル化は可逆的であることも判明し、H3K4のトリメチル化レベルは24時間後には基礎レベルに戻った。これは、記憶の固定後に活発な脱メチル化が起こっていることを示している。長期記憶形成におけるメチル基転移酵素の役割をさらに調査するため、本研究では、 H3K4特異的メチル基転移酵素であるMllを欠損したラットに同じ恐怖条件付けテストを適用した。ヘテロ接合性変異Mll+/−遺伝子を持つラットは、 Mll遺伝子が完全な正常ラットと比較して、長期記憶を形成する能力が著しく低下していることが示された。したがって、MllなどのH3K4メチルトランスフェラーゼは、海馬における長期記憶の形成に重要な役割を果たしているに違いない。[13]
ゲノム全体ではなく、特定の遺伝子プロモーターの位置におけるヒストンのメチル化状態の変化も、記憶形成に関与している。[13] Zif268およびBDNF遺伝子は、記憶の固定に重要である。[14]文脈的恐怖条件付けの後、これらの遺伝子が転写活性化されると、Zif268 および BDNF プロモーターの両方の周囲で H3K4 トリメチル化が増加する。これは、記憶の固定時に、Zif268 や bdnf などの記憶形成遺伝子の転写がヒストンのメチル化によって制御されていることを示しています。[13]
ヒストン3リジン9のジメチル化と記憶形成
ヒストンH3リジン9のジメチル化は転写サイレンシングと関連している。[12] G9a / G9a様タンパク質（GLP）複合体は、この修飾を生成するためのメチルトランスフェラーゼである。[15]ある研究では、記憶の固定中の海馬と嗅内皮質（EC）におけるG9a / GLP媒介転写サイレンシングの役割を調べた。ECでのG9a / GLPの阻害は、海馬ではなく、長期記憶の形成を促進することがわかった。[16]さらに、嗅内皮質でのG9a / GLP阻害は、海馬のCornu Ammonis領域1でのヒストンH3リジン9のジメチル化を変化させ、この複合体がこれら2つの脳領域間の接続を媒介する上で重要であることを示唆した。したがって、G9a/GLP複合体は海馬とECにおけるヒストンのメチル化と長期記憶の形成に重要な役割を果たしている。[16]
ヒストンのメチル化とその他のエピジェネティック修飾
ヒストンのメチル化マークは、学習と記憶の文脈において、ヒストンの脱アセチル化や DNA のメチル化などの他のエピジェネティック修飾とも相関している。ヒストンの脱アセチル化の減少は、転写サイレンシングに関連する修飾である H3K9 のジメチル化の増加と相関している。 [13]したがって、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒストンのアセチル化を増加させ、H3K9 のジメチル化を抑制し、それによって遺伝子転写を増加させるために適用できる可能性がある。DNA メチル化の場合、H3K4 トリメチル化の増加は、恐怖条件付け後の記憶形成に関与する遺伝子であるZif268のプロモーターにおけるCpG 部位の DNA メチル化の変化と相関していることが判明した。Gupta らは、恐怖条件付け後に Zif268 プロモーターにおける DNA メチル化が増加し、Zif268 遺伝子発現の増加と相関していることを示した。 [13]この発見は、DNA メチル化が転写サイレンシングをもたらすと以前は考えられていたため、驚くべきものであった。 [ 13 ]
ヒストンのアセチル化
アセチル化は、水素をアセチル基に置き換えることです。生物学的な文脈では、アセチル化はタンパク質、特にヒストンの修飾と最もよく関連しています。アセチル化反応は、ほとんどの場合、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT) 活性を 含む酵素によって触媒されます。
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）
HAT は、アミノ酸のアセチル化を司る酵素です。HAT は、アセチル CoA分子のアセチル基を追加してアミノ酸のリジン側鎖を変換し、アセチルリジンを生成することでアセチル化します。HAT 酵素は、ほとんどの場合、ヒストンタンパク質と関連しており、ヒストンとそれを包む DNA との相互作用を制御する働きをします。HAT は、ヒストンのアセチル化に限定されるのではなく、転写因子や受容体タンパク質などの遺伝子発現の操作に関係する他の多くのタンパク質もアセチル化できます。
クロマチンリモデリング
アセチル化は、クロマチンリモデリングのプロセスに関係する主要なメカニズムの 1 つです。クロマチンリモデリングは、ヌクレオソームと DNAの関係を変更することで、遺伝子発現の調節に影響を及ぼします。ヒストンのアセチル化により正電荷が除去され、以前は正電荷を帯びていたヒストンと、ヌクレオソーム複合体に巻き付いた DNA の負電荷を帯びたリン酸基との相互作用レベルが低下します。この電荷の変化により、ヌクレオソームからの DNA の緩和が引き起こされ、この緩和されたセクションでは、アセチル化されていない領域よりも遺伝子発現レベルが高くなることがわかります。
エピジェネティックマーカーとしてのアセチル化
ヒストンのアセチル化パターンは、転写率の変化や遺伝子発現パターンの維持を反映する能力があるため、エピジェネティック情報のソースとして役立ってきました。このアセチル化コードを読み取ることで、学習、記憶、病状などのエピジェネティックな変化の遺伝パターンの研究に豊富な情報を提供できます。
学習と記憶のメカニズムとしてのアセチル化
エピジェネティック機構とクロマチンリモデリングの役割は、シナプス可塑性とニューロン遺伝子発現の両方に関係している。ヒストン脱アセチル化酵素複合体阻害剤（SAHA、トルエン、ガルシノール、トリコスタチンA、酪酸ナトリウムなど）を用いた研究では、アセチル化が脳のシナプス可塑性に重要であることが示されており、脱アセチル化酵素複合体を阻害することで、脳内の総アセチル化率が上昇し、転写率の上昇と記憶の固定化が促進される。[17] [18]モリス水迷路テストや恐怖条件付け試験などのさまざまな学習試験をアセチル化影響薬と組み合わせて使用することで、海馬のアセチル化パターンが記憶の関連付けと学習行動に不可欠であることが示された。[19]さまざまなHDAC阻害剤と神経発達の研究では、アセチル化状態の増加の結果として、学習と記憶が増加することが示された。逆に、HAT阻害剤を用いた研究では、記憶の固定化が損なわれ、学習が全体的に低下した。[20]
ERK/MAPKカスケード
研究により、ERK / MAPKカスケードは脳の島皮質（味覚記憶の形成に関与する脳の一部）におけるリジンアセチル化の調節に重要であることが示されています。マウスに新しい味覚を導入した後、ERK / MAPKカスケードの活性化が見られ、カスケードは味覚記憶の形成に必要であることが示されました。このカスケードがどのように機能するかについて提案されているメカニズムは、MAPKがヒストンのアセチル化とそれに続くクロマチンリモデリングを、CREB結合タンパク質（HAT活性を有する）などの下流エフェクターによって調節するというものです。[21] [22] [23]島皮質のアセチル化速度を観察することで、研究者はどのアセチル化パターンが脱アセチル化酵素またはアセチル化酵素活性によるものか、リジンアセチルトランスフェラーゼ活性の結果であるかを判断することができました。[22]
長期増強
長期増強（LTP）は、ニューロン間の信号強度の増強です。LTPはシナプス可塑性の基礎であり、記憶形成において極めて重要な役割を果たします。LTPは脳内のNMDA受容体の活動に依存しており、 NMDAの活動がアセチル化に影響を与えることが示されています。NMDA受容体が活性化されると、細胞へのカルシウムの流入を引き起こし、それがさまざまなシグナル経路を活性化し、最終的にERK経路を活性化し、 CREBなどの転写因子を調節します。次にCREBはHATをリクルートし、アセチル化ヒストンの自己永続化を通じて、長期記憶の形成と安定化を促進します。海馬CA1領域におけるヒストンH3のアセチル化に関する研究では、NMDA受容体の活性化によりH3のアセチル化が増加し、逆にCA1領域でのERK経路の阻害によりH3のアセチル化が減少することが示されています。[23]要約：
- NMDA-Rの活性化はERKのリン酸化とヒストンH3のアセチル化を増加させる
- 記憶には適切なNMDA-R機能が必要
- 記憶条件付けはERKのリン酸化とヒストンH3のアセチル化を増加させる
- ERKはリン酸化によって制御される
- ヒストンH3のアセチル化はERKによって制御される
- ヒストンH4はERKによって制御されない
- HDAC阻害剤はLTPを増強するが、これは転写速度に依存する。
- HDAC阻害剤はNMDA-Rに影響を与えない
ヒストンの脱アセチル化
CREBP依存性転写活性化におけるHDACの役割
ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）はヒストンからアセチル基（-COCH3）を除去し、クロマチン構造を変化させ、転写因子のDNAへのアクセスを減少させ、遺伝子の転写を減少させます。HDACはCREB-CBP経路の調節を通じて学習と記憶に役割を果たすことが示されています。
研究では、トリコスタチン A (TSA)などの HDAC 阻害剤はヒストンのアセチル化を増加させ、シナプス可塑性と長期記憶を改善すると結論付けられています(図 1A)。cAMP 応答要素結合タンパク質および転写活性化因子であるCREB は、CBPに結合してCREBP 複合体を形成します。この複合体は、シナプス形成と長期記憶に関与する遺伝子を活性化します (図 1B)。 マウスの海馬 CA1 領域での TSA 処理は、アセチル化レベルを上昇させ、学習と記憶に関与するメカニズムである長期増強 (LTP) を強化しました (図 1B)。 しかし、KIX ドメインを欠く CBP 変異体での TSA 処理は、マウスの LTP に影響を与えませんでした (図 1D)。 KIX ドメインは CREB と CBP 間の相互作用を可能にするため、この領域をノックアウトすると CREBP 複合体の形成が阻害されます。 CREB のノックアウトは、変異 CBP マウスの場合と同様の結果をもたらしました (図 1C)。したがって、HDAC阻害とCREBPの関連はどちらも記憶の発達に必要です。TSA治療ではNr4a1およびNra2遺伝子の発現レベルが増加しましたが、他のCREB制御遺伝子は影響を受けませんでした。HDAC阻害剤は、CREBP複合体によって制御される特定の遺伝子を活性化することで記憶を改善します。[24]
HDAC2
学習と記憶における個々のHDACの役割は十分に理解されていないが、HDAC2は記憶形成とシナプス可塑性を負に制御することが示されている。[19]
マウスにおけるHDAC1およびHDAC2の過剰発現（OE）は、アセチル化リジンのレベルを低下させた。これらのマウスを文脈および音調依存性恐怖条件付け実験にさらした後、HDAC1 OEマウスは変化しなかったが、HDAC2 OEマウスは凍結行動の減少を示し、記憶形成の障害を示唆した。一方、HDAC2ノックアウト（KO）マウスは野生型（WT）マウスと比較して凍結レベルの増加を示したが、HDAC1はWTと同様の凍結行動を示した。要約すると、Guanら[19]は次のことを示しました。
- シナプス形成とシナプス可塑性を制御するのは HDAC1 ではなく HDAC2 です。HDAC2 の過剰発現は CA1 錐体ニューロンと歯状回 顆粒細胞のスパイン密度を減少させますが、HDAC2 KO ではスパイン密度が増加します。
- CA1 ニューロンの長期増強は HDAC2 OE マウスでは観察されませんでしたが、HDAC2 KO マウスでは容易に誘導されました。LTP は HDAC1 KO マウスと OE マウス間で変化しませんでした。
- HDAC2 はニューロン遺伝子発現を抑制します。HDAC2 は HDAC1 よりも、Bdnf、Egr1、Fos、GLUR1 などの特定の記憶形成プロモーターと相互作用しました。
- コリプレッサーであるCoREST は、HDAC1 ではなく HDAC2 と関連します。
- HDAC阻害剤であるSAHAは、文脈的恐怖および音色依存実験においてHDAC2 OEマウスの凍結反応を増加させたが、HDAC2 KOマウスには影響を及ぼさなかったことから、HDAC2がSAHAの主な標的であることが示唆された。
HDAC3
HDAC3は長期増強形成の負の調節因子でもある。McQuownら[25]は以下を示している。
- 背側海馬における HDAC3 の KO により、物体位置テスト (OLM) 中の記憶が強化されました。
- HDAC3阻害剤RGFP136は物体認識と位置特定におけるLTPを強化する
- RGFP136はCBP依存性メカニズムを通じてLTPを増強する
- HDAC3欠失によりNr4a2とc-Fosの発現が増加した
- HDAC3はNCoR [どれ？ ]およびHDAC4と相互作用して記憶形成における役割を果たす。
中枢神経系疾患におけるHDACの役割
研究により、HDACとHATはレット症候群などの中枢神経系（CNS）疾患において重要な役割を果たすことが示されています。[26]ルビンスタイン・タビー症候群は、CREB結合タンパク質とp300の変異により知的障害を引き起こします。しかし、CREB依存性遺伝子の発現を増強するか、HDAC活性を阻害すると、LTP損失が部分的に回復し、後期LTP欠損が改善されます。TSAのようなHDAC阻害剤は、ルビンスタイン・タビー症候群の治療薬となる可能性があります。HDAC阻害剤が治療薬として潜在的に関与する可能性のある他の記憶障害疾患は次のとおりです。
学習と記憶における DNA トポイソメラーゼ II ベータの役割
新しい学習体験中、一連の遺伝子が脳内で急速に発現する。この誘導された遺伝子発現は、学習中の情報の処理に不可欠であると考えられている。このような遺伝子は、前初期遺伝子（IEG）と呼ばれる。DNAトポイソメラーゼIIベータ（TOP2B）活性は、マウスの連合恐怖記憶と呼ばれるタイプの学習体験におけるIEG発現に不可欠である。[27]このような学習体験は、TOP2Bを急速に引き起こし、神経可塑性に機能するIEG遺伝子のプロモーターDNAの二本鎖切断を誘発すると思われる。これらの誘発された切断の修復は、これらのIEG遺伝子の即時発現を可能にするIEG遺伝子プロモーターのDNA脱メチル化に関連している。[27]
学習体験中に誘発される二本鎖切断は、すぐには修復されない。プロモーター内の約600個の調節配列とエンハンサー内の約800個の調節配列は、活性化のためにトポイソメラーゼ2ベータ（TOP2B）によって開始される二本鎖切断に依存していると思われる。[28] [29] 特定の二本鎖切断の誘導は、その誘導シグナルに関して特異的である。ニューロンがin vitroで活性化されると、TOP2Bによって誘導される二本鎖切断のうちわずか22個がゲノム内で発生する。[30]
このような TOP2B 誘導性二本鎖切断には、非相同末端結合 (NHEJ) DNA 修復経路の少なくとも 4 つの酵素(DNA-PKcs、KU70、KU80、DNA LIGASE IV) が伴います (図を参照)。これらの酵素は、約 15 分から 2 時間以内に二本鎖切断を修復します。[30] [31] プロモーター内の二本鎖切断は、TOP2B と少なくともこれら 4 つの修復酵素に関連しています。これらのタンパク質は、標的遺伝子の転写開始部位の近くにある単一のプロモーターヌクレオソーム(単一のヌクレオソームに巻き付いた DNA 配列には約 147 ヌクレオチドがあります) に同時に存在します。[31]
TOP2Bによって導入された二本鎖切断は、RNAポリメラーゼに結合した転写開始部位のプロモーター部分を解放し、関連するエンハンサー（制御配列を参照）に物理的に移動できるようにするようです。これにより、エンハンサーは、それに結合した転写因子とメディエータータンパク質とともに、転写開始部位で一時停止したRNAポリメラーゼと直接相互作用して転写を開始することができます。[30] [32]
マウスにおける文脈的恐怖条件付けは、マウスにその出来事が起こった場所に対する長期記憶と恐怖感を与える。文脈的恐怖条件付けは、マウスの脳内側前頭前皮質（mPFC）と海馬ニューロンに数百のDSBを引き起こす（図：記憶形成に関与する脳領域を参照）。これらのDSBは主に、学習と記憶に重要なシナプス過程に関与する遺伝子を活性化する。[33]
記憶と学習におけるROSとOGG1の役割
2011年にMassaadとKlann [35]、2016年にBeckhauserら[36]がレビューしたように、 活性酸素種（ROS）は正常な学習機能と記憶機能に必要です。
ROS によるDNA 酸化生成物として最も頻繁に生成されるのは、8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン(8-OHdG) です。DNA 中の酸化塩基の除去は通常数分で起こり、8-OHdG の半減期は 11 分です。[37]内因性DNA 損傷 の定常状態レベルは、形成と修復のバランスを表しています。8-OHdG は定常状態で最も頻繁に発生する DNA 損傷の 1 つであり、平均的な哺乳類細胞には約 2,400 個の 8-OHdG 損傷ヌクレオチドが存在します。[38] 脳内の定常状態 8-OHdG レベルは、他の組織と同様です。[39]
ニューロンにおける 8-OHdG の発生は、記憶と学習に役割を果たしているようです。DNA グリコシラーゼであるオキソグアニングリコシラーゼ(OGG1) は、塩基除去修復における 8-OHdG の除去を担う主要な酵素です。しかし、8-OHdG を標的として結合する OGG1 は適応行動にも役割を果たしており、これは成体脳の認知において OGG1 と組み合わされた 8-OHdG の生理学的に関連する役割を示唆しています。[40] [41] 特に、OGG1 のタンパク質レベルが約半分であるヘテロ接合性 OGG1+/- マウスは、野生型動物と比較してバーンズ迷路での学習パフォーマンスが低下します。[42]
ニューロンなどの成体体細胞では、DNAのメチル化は通常、CpGジヌクレオチド（CpG部位）のコンテキストで起こり、5-メチルシトシン（5mC）を形成します。[34] そのため、CpG部位がメチル化されて5mCpGが形成されることがあります。遺伝子プロモーターのCpG部位での5mCの存在は、転写を抑制する働きをするエピジェネティックマークであると広く考えられています。[43] 5mCpG部位のグアニンがROSによって攻撃され、8-OHdGが形成されると、OGG1は8-OHdGをすぐに切除することなく、8-OHdG病変に結合します。OGG1が5mCp-8-OHdG部位に存在する場合、OGG1は8-OHdG病変にTET1をリクルートし、TET1は8-OHdGに隣接する5mCを酸化します。これにより、5mCはDNA脱メチル化経路に入ります（「CpG部位でのDNA脱メチル化の開始」というタイトルの図を参照）。[34]この経路は、 5-ヒドロキシメチルシトシン の形成によって開始され、DNA内に残るか、またはさらなる酸化反応の後に塩基除去修復が行われ、その位置のヌクレオシドがシトシンに戻る可能性があります（「ニューロンDNAにおける5-メチルシトシン（5mC）の脱メチル化」という図を参照）。
ヒトゲノム中のCpG部位の総数は約2800万で、ゲノム中のCpG部位の平均頻度は100塩基対あたり約1です。 [44]ラットには、文脈恐怖条件付けと呼ばれる集中的な学習状況を適用することができます。[45]これにより、1回のトレーニングイベントの後に生涯にわたる恐怖の記憶が生じる可能性があります。[45]このイベントの長期記憶は最初に海馬に保存されるように見えますが、この保存は一時的であり、海馬に残りません。[45]文脈恐怖条件付け記憶の長期保存の多くは、前帯状皮質で行われるようです。[46]（図：記憶形成に関与する脳領域、およびこの文献[47]を参照）ラットに文脈的恐怖条件付けを適用すると、海馬での条件付けから1時間後と24時間後の両方で、ラットの海馬神経ゲノムにそれぞれ500ヌクレオチドの5,000を超える差別的メチル化領域（DMR）が発生します。 [48]これにより、約500の遺伝子がアップレギュレーションされ（多くの場合、CpGサイトの低メチル化が原因）、約1,000の遺伝子がダウンレギュレーションされます（多くの場合、プロモーター領域のCpGサイトで新しく形成された5mCが原因）。ニューロン内で誘導および抑制された遺伝子のパターンは、ラットの脳の海馬でこのトレーニングイベントのこの最初の一過性記憶を形成するための分子的基礎を提供すると思われます。[48]同様の文脈的恐怖条件付けをマウスに適用すると、文脈的恐怖条件付けの1時間後には、マウスの脳の海馬領域に675個の脱メチル化遺伝子と613個の高メチル化遺伝子が存在した。[49]これらの変化は海馬ニューロンでは一時的なものであり、4週間後にはほとんど見られなくなった。しかし、条件付き恐怖条件付けを受けたマウスでは、4週間後には前帯状皮質に1,000個以上の差次的メチル化遺伝子と1,000個以上の差次的発現遺伝子が存在した。[49]マウスの脳では、長期記憶が保存されている場所である。[46]
参考文献
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