ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤( HDAC 阻害剤、HDACi、HDI ) は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する 化合物です。ヒストンの脱アセチル化により転写が抑制されたヘテロクロマチンが生成されるため、HDI はクロマチンの転写活性を高め、エピゲノムの変化を誘発することができます。

HDIは、バルプロ酸などの気分安定剤や抗てんかん剤として精神科や神経科で長い間使用されてきました。少なくとも2003年以降、がん^[1]、[2]、寄生虫^[3]、炎症性疾患^[4]の治療薬として研究されてきました。

遺伝子発現を行うには、細胞はヒストンの周囲での DNA の巻き付けとほどきを制御する必要があります。これは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)の助けを借りて達成されます。HAT はコアヒストンのリジン残基をアセチル化して、よりコンパクトでなく、より転写活性の高いユークロマチンに導きます。また、逆に、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC) の作用によって達成されます。HDAC はリジン残基からアセチル基を除去して、凝縮し、転写がサイレンシングされたクロマチンの形成をもたらします。コアヒストンの末端の可逆的な修飾は、高次クロマチン構造をリモデリングし、遺伝子発現を制御するための主要なエピジェネティックメカニズムを構成します。HDAC 阻害剤 (HDI) はこの作用を阻害し、ヒストンの過剰アセチル化を引き起こし、それによって遺伝子発現に影響を与えます。^{[5] [6] [7]}ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって生じるオープンクロマチンは、遺伝子の上方制御または抑制のいずれかをもたらします。^[7]

2015 年現在、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、細胞周期停止、分化、および/またはアポトーシスを誘導することにより、培養および生体内での腫瘍細胞の増殖を阻害する「新しい」クラスの細胞増殖抑制剤です。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒストンおよび/または転写因子などの非ヒストンタンパク質のアセチル化/脱アセチル化を調節することにより、がん遺伝子または腫瘍抑制因子の発現変化を誘導することで抗腫瘍効果を発揮します。 ^[8]ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、クロマチントポロジーの調節と遺伝子転写の調節に重要な役割を果たします。ヒストン脱アセチル化酵素阻害は、クロマチンのほとんどの領域で高アセチル化ヌクレオソームコアヒストンの蓄積を誘導しますが、遺伝子の小さなサブセットのみの発現に影響し、一部の遺伝子の転写活性化につながりますが、同数以上の他の遺伝子の抑制につながります。転写因子などの非ヒストンタンパク質もアセチル化の標的であり、さまざまな機能的効果があります。アセチル化は、腫瘍抑制因子p53や赤血球分化因子GATA1などの一部の転写因子の活性を高めますが、T細胞因子やコアクチベーターACTRなどの他の転写因子の活性を抑制する可能性があります。最近の研究では、エストロゲン受容体α（ERα）はヒストン脱アセチル化酵素阻害に反応して過剰アセチル化され、リガンド感受性を抑制し、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤による転写活性化を調節することが示されています。^[9]他の核受容体におけるアセチル化ER-αモチーフの保存は、アセチル化がさまざまな核受容体シグナル伝達機能において重要な調節的役割を果たしている可能性を示唆しています。構造的に多様なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の多くは、動物モデルで毒性がほとんどなく、強力な抗腫瘍効果を示しています。いくつかの化合物は現在、固形癌および血液癌の単独療法、あるいは細胞毒性剤や分化誘導剤との併用療法として、臨床開発の初期段階にあります。」^[10]

酵母ヒストン脱アセチル化酵素との補助ドメインの相同性に基づいて、2015年時点で知られている18のヒトヒストン脱アセチル化酵素は4つのグループ（I-IV）に分類されました。^[11]

• クラス I にはHDAC1、-2、-3、-8が含まれ、酵母 RPD3 遺伝子に関連しています。
• クラス IIA にはHDAC4、-5、-7、-9が含まれ、クラス IIB -6、-10 は酵母 Hda1 遺伝子に関連しています。
• クラスIIIはサーチュインとしても知られ、Sir2遺伝子に関連しており、SIRT1-7が含まれます。
• HDAC11のみを含むクラス IV は、クラス I とクラス II の両方の機能を備えています。

「古典的な」HDI は、クラス I、II、およびクラス IV の HDACの亜鉛含有触媒ドメインに結合して、それらにのみ作用します。これらの古典的な HDI は、亜鉛イオンに結合する化学基によっていくつかのグループに分類できます(チオール基で亜鉛イオンに結合する環状テトラペプチドを除く)。2005 年現在、典型的な亜鉛結合親和性の降順でいくつかの例を挙げると、次のようになります。^[12]

1. ヒドロキサム酸（またはヒドロキサメート）、例えばトリコスタチンA、
2. 環状テトラペプチド（トラポキシンBなど）およびデプシペプチド（ロミデプシン、ボコデプシン塩酸塩など）
3. ベンズアミド、
4. 求電子性ケトン、および
5. フェニル酪酸ナトリウムやバルプロ酸などの脂肪酸化合物。

2007年時点では、「第2世代」HDIには、ヒドロキサム酸 ：トリコスタチンA、ボリノスタット（SAHA）、ベリノスタット（PXD101）、レスミノスタット、アベキノスタット、ジビノスタット、LAQ824、イバルチノスタット、ナナチノスタット、パノビノスタット（LBH589）、ベンズアミド ：エンチノスタット（MS-275）、タセジナリン（CI994）、ザバジノスタット、モセチノスタット（MGCD0103）が含まれていた。^{[13] [14]}

サーチュインクラスIII HDACはNAD+に依存しているため、ニコチンアミド、NAD誘導体、ジヒドロクマリン、ナフトピラノン、2-ヒドロキシナフトアルデヒドによって阻害されます。^[15]

HDI は HDAC の酵素阻害剤としてのみ作用すると考えるべきではない。多種多様な非ヒストン転写因子および転写共調節因子がアセチル化によって修飾されることが知られている。HDI は非ヒストンエフェクター分子のアセチル化度を変化させ、このメカニズムによって遺伝子の転写を増加または抑制することができる。例としては、ACTR、 cMyb 、E2F1、EKLF、 FEN 1 、GATA、 HNF-4 、HSP90、Ku70、 MKP-1 、NF-κB、PCNA、 p53 、RB、 Runx 、 SF1 Sp3 、STAT、TFIIE、TCF、YY1などが挙げられる。^{[12] [16] [17]}

HDI は精神医学や神経学において気分安定剤や抗てんかん剤として長い歴史を持っています。その代表的な例がバルプロ酸で、デパケン、デパコート、ジバルプロエクスという商品名で医薬品として販売されています。2008 年の時点で、HDI はアルツハイマー病やハンチントン病などの神経変性疾患の緩和剤として研究されていました。^[18] マウスにボリノスタットを投与したり、マウスで HDAC2 遺伝子をノックアウトすると、記憶形成の強化が促進されました。^[19] これはアルツハイマー病に関係があるかもしれませんが、アルツハイマー病モデル (3xTg-AD) の実際のトランスジェニックマウスでは、クラス III サーチュインの競合 HDI であるニコチンアミドを経口投与することで、認知障害の一部が回復したことが示されました。^[20]

2012年に行われたうつ病の原因に関する研究では、多くの研究を経てもうつ病のリスクを示す特定の遺伝子や遺伝子座が明らかになっていない理由を説明できる遺伝子と環境の相互作用の可能性がいくつか浮き彫りになりました^[21] 2016年の研究では、複数の抗うつ薬を連続して投与した後でも、患者の約35%が寛解に至らなかったと推定されており^[22]、うつ病には薬物治療では対処できないエピジェネティックな要素がある可能性があることを示唆しています。環境ストレス要因、すなわち母親の剥奪や幼児期の虐待などの小児期の心的外傷性ストレスは、成人期のうつ病の高リスクとの関連が研究されてきました。動物モデルでは、これらのタイプのトラウマは、特に行動や気分の調節との関連が知られている遺伝子座で、ヒストンのアセチル化に大きな影響を与えることが示されています。^{[21] [23]} 2011年の研究では、うつ病エピソードの途中にあるうつ病患者を対象とした研究で、対照群および寛解期の患者と比較してHDAC2およびHDAC5 mRNAの発現が増加していることが判明した後、うつ病に対するHDI療法の使用に焦点を当てました。^[23]

2011年現在、さまざまなHDIが気分や行動の調節との関連について研究されており、それぞれがさまざまな遺伝子の調節に異なる特定の影響を及ぼしています。最も一般的に研究されている遺伝子には、脳由来神経栄養因子（BDNF）とグリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）があり、どちらもニューロンの成長と健康の調節に役立ち、そのダウンレギュレーションはうつ病の症状となる可能性があります。^[23]複数の研究で、HDIによる治療がBDNFの発現をアップレギュレーションするのに役立つことが示されています。てんかんや双極性障害の治療に一般的に使用されるバルプロ酸^[22]と酪酸ナトリウム^{[23]は、どちらもうつ病の動物モデルでBDNFの発現を増加させました。}腹側線条体のGDNFレベルを追跡したある研究では、SAHAによる治療により遺伝子発現が増加することがわかりました。^[22]

うつ病治療のための HDI の使用に関する前臨床研究では、げっ歯類を使用してヒトのうつ病をモデル化しています。尾懸垂試験(TST) と強制水泳試験(FST) は、げっ歯類の敗北レベルを測定します (通常は慢性ストレスの治療後)。これはヒトのうつ病の症状を反映したものです。HDAC mRNA、アセチル化、遺伝子発現のレベルの試験と並んで、これらの行動試験は対照と比較され、治療がうつ病の症状の改善に成功したかどうかが判断されます。SAHAまたはエンチノスタット( MS-275 ) を使用した研究では、治療を受けた動物はフルオキセチンで治療した動物と同様の遺伝子発現プロファイルを示し、同様の抗うつ薬のような行動を示しました。^{[21] [22] [23]} 酪酸ナトリウムは、気分障害の治療薬の候補としてよく使用されます。酪酸ナトリウムを単独で、またはフルオキセチンと併用して使用した研究では、被験者の TST と FST の両方でパフォーマンスが向上したことが報告されています^[22]。また、BDNF の発現が増加しました^{[23] 。}

汎HDAC阻害剤は、膵臓がん、食道扁平上皮がん（ESCC）、多発性骨髄腫、前立腺がん、胃がん、白血病、乳がん、肝臓がん、卵巣がん（ベリノスタット）、非ホジキンリンパ腫、神経芽腫に焦点を当てたいくつかのin vitroおよびin vivo研究で抗がん剤としての可能性を示しています。^[24]汎HDAC阻害の効果は非常に低く、使用される投与濃度と影響を受ける無数の生物学的機能によって証明されているため、多くの科学者は、汎HDAC阻害剤LBH589（パノビノスタット）とBET ブロモドメイン JQ1化合物の併用治療の有効性など、特異性の低いHDACi治療と他のより特異性の高い抗がん剤を組み合わせることに注目しています。^[25]

トリコスタチンA（TSA）などが抗炎症剤として研究されている。^[26]

ある研究では、パノビノスタット、エンチノスタット、ロミデプシン、ボリノスタットが、特に潜伏HIVを再活性化してリザーバーを減少させる目的で使用されていることが報告されています。この試験では、ボリノスタットはHDAC阻害剤の中で最も効力が低いことが報告されています。 ^{[27]別の研究では、ロミデプシンは、} in vitroおよびex vivoで潜伏感染T細胞における細胞関連HIV RNAの再活性化のレベルがボリノスタットよりも高く、持続的であることが報告されています。^[28]

ジビノスタット（ITF2357）は、真性多血症（PV）、本態性血小板血症（ET）、骨髄線維症（MF）の治療のための希少疾病用医薬品です。「ジビノスタット」はDuvyzatというブランド名でデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に使用されます。^[29]

2008年時点では、HDIは急性心筋梗塞における心筋保護剤としても研究されていました。^[30]

• 香港出願 1124320、Maier、Thomas;ベッカーズ、トーマス。フンメル、ロルフ＝ピーター。フェス、マーティン。ミュラー、マティアス;ベーア、トーマス。 Volz、Jürgen、「Hdac S の阻害剤としての新規スルホニルピロール」、2009 年 10 月 22 日発行 
• HDAC 阻害剤は、HDAC を阻害する分子に関する情報に基づいています。
• Tambunan US、Wulandari EK (2010)。「結合エネルギー計算と記述子分析による、より優れたホモサピエンスクラス II HDAC 阻害剤の特定」。BMC バイオインフォマティクス。11 (Suppl 7): S16。doi : 10.1186 / 1471-2105-11 -S7- S16。PMC 2957684。PMID 21106123。