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| エイリアス | MBD4、MED1、メチルCpG結合ドメイン4、DNAグリコシラーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603574; MGI : 1333850;ホモロジーン: 2916;ジーンカード：MBD4; OMA :MBD4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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メチルCpG結合ドメインタンパク質4は、ヒトではMBD4遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
構造
ヒトMBD4タンパク質は580個のアミノ酸から成り、アミノ酸82～147にメチルCpG結合ドメイン、アミノ酸426～580にC末端DNAグリコシラーゼドメインがある。 [8]これらのドメインは、E3ユビキチンリガーゼであるUHRF1および脱ユビキチン化酵素であるUSP7 と相互作用する介在領域によって分離されている。 [9]
関数
DNA メチル化は真核生物ゲノムの主要な修飾であり、哺乳類の発生に重要な役割を果たしている。ヒトタンパク質MECP2、MBD1、MBD2、MBD3 、および MBD4 (この遺伝子) は、それぞれにメチル CpG 結合ドメイン(MBD)が存在することで関連する核タンパク質ファミリーを構成している。これらのタンパク質は、MBD3 を除いて、メチル化された DNA に特異的に結合することができる。MBD4 は、メチル化シグナルの生物学的影響を媒介する機能を果たす可能性がある。さらに、MBD4 は細菌の DNA 修復酵素とタンパク質配列が類似しているため、DNA 修復に何らかの機能を持つ可能性がある。さらに、MBD4 遺伝子の変異は、 DNA ミスマッチ修復の欠陥に関連するゲノム不安定性の一種である一次マイクロサテライト不安定性(MSI) を伴う腫瘍で検出されており、MBD4 遺伝子は真の MIS 標的遺伝子の 5 つの基準のうち 4 つを満たしている。[7]
脱アミノ化塩基を標的とする
DNA 中の塩基は自然に分解し、この分解には環外アミノ基を含むプリンおよびピリミジンの加水分解による脱アミノ化が含まれます(図を参照)。ヒポキサンチンとキサンチンは、それぞれアデニンとグアニンの脱アミノ化によって比較的ゆっくりと生成されます。しかし、ピリミジンの脱アミノ化は 1 日あたり 1 細胞あたり約 200～300 件と 50 倍高い速度で起こり、[8]潜在的に高い変異原性があります。シトシン(C) からウラシル (U) への脱アミノ化と5-メチルシトシン(5mC) からチミン (T) への脱アミノ化により、それぞれ G:U と G:T のミスマッチが生成されます。DNA の複製時に、これらのミスマッチによって C から T への遷移変異が引き起こされます。特に、5mC 脱アミノ化の場合、これらの変異は主に CpG 部位で発生します。 5mCの脱アミノ化速度はCの約3倍です。MBD4タンパク質は、完全にメチル化されたCpG部位とその脱アミノ化誘導体であるG:UおよびG:T塩基対に優先的に結合します。[8]塩基除去修復 の初期段階で利用されるMBD4は、CpG部位内でグアニン（G）と対になったTおよびUの除去を特異的に触媒します。[10]
ターゲットの変異の重要性
G:U および G:T のミスマッチは、DNA 複製時に C から T への遷移変異を引き起こします。[10] ミスマッチした U または T は通常、複製前に MBD4 によって除去されるため、変異は回避されます。あるいは、G:T のミスマッチの場合、T はチミン DNA グリコシラーゼによって除去されることがあります。MBD4 遺伝子の変異 (特に MBD4 遺伝子のポリアデニン領域の拡大/欠失) は、マウスの MMR 欠陥腫瘍のサブセットのゲノム不安定性表現型を増加させ、特に G:C から A:T への遷移の増加に寄与します。[11]
ヒト癌における遺伝子内一塩基対変異の約3分の1はCpG二ヌクレオチドで発生し、CからTまたはGからAへの遷移の結果である。 [10] [12] これらの遷移は、ヒト癌で最も頻繁に発生する変異である。例えば、大腸癌における腫瘍抑制遺伝子p53の体細胞変異の約50％は、CpG部位内でのG:CからA:Tへの遷移である。[10]
癌における臨床的意義
MBD4の生殖細胞系列変異
MBD4のモノアレルおよびバイアレル生殖細胞変異は、急性骨髄性白血病、ブドウ膜黒色腫、および神経膠芽腫で特定されています。[13] [14] [15]そしてモノアレルMBD4生殖細胞変異はブドウ膜黒色腫の素因となることが示されています。[16]これらの症例では、腫瘍内のMBD4 の2番目のアレルの不活性化が見られ、その後のCpGジヌクレオチドでの非常に高い変異負荷と関連していました。
MBD4の体細胞変異
MBD4の変異は大腸がんの約4％で発生します。[11 ] MBD4の変異は、黒色腫、卵巣がん、肺がん、食道がん、前立腺がんの腫瘍サンプルでも0.5％から8％の頻度で発生します。[11]
MBD4はDNAミスマッチ修復（MMR）と特別な関係があります。MBD4タンパク質はMMRタンパク質MLH1に強く結合します。[6] MBD4の変異欠損は、タンパク質レベルでMMRタンパク質Mlh1、Msh2、Pms2、およびMsh6のそれぞれ5.8倍、5.6倍、2.6倍、および2.7倍のダウンレギュレーションを引き起こします。[17 ] MMR遺伝子の変異を伴う大腸がんでは、27％のがんにおいてMBD4変異の共存が認められました。[11]
エピジェネティックサイレンシング
大腸腫瘍ではMBD4 mRNAの発現が低下しているが、これはMBD4のプロモーター領域のメチル化によるものである。[18]腫瘍性増殖の周囲の組織学的に正常な領域の大部分でも、大腸腫瘍を患ったことのない個人の組織学的に正常な組織と比較して、MBD4 mRNAの発現が低下している（領域欠損）ことが示される。これは、MBD4発現のエピジェネティックな欠損が大腸腫瘍形成の初期段階で頻繁に起こること を示している。
MGMTやMLH1などの他のDNA修復遺伝子は、多くの種類の癌におけるエピジェネティック抑制について評価されることが多いが、[要出典] MBD4のエピジェネティック欠損は通常評価されないが、そのような癌においても同様に重要である可能性がある。
チェックポイント阻害剤に対する反応
MBD4関連の高変異プロファイルは、ぶどう膜黒色腫患者がチェックポイント阻害剤で治療された際に腫瘍の退縮と関連していることが示されており、これらの変異は癌の治療における潜在的なバイオマーカーとなっている。[15]
インタラクション
MBD4はMLH1 [6]およびFADD [19]と相互作用することが示されている。
参考文献
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さらに読む
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