長期増強

神経科学において、長期増強（LTP ）とは、最近の活動パターンに基づいたシナプスの持続的な強化のことである。これらは、2つのニューロン間の信号伝達の長期的な増加を生み出すシナプス活動パターンである。^[2] LTPの反対は長期抑制であり、シナプス強度の長期的な低下を生み出す。

これはシナプス可塑性、つまり化学シナプスの強度を変える能力の根底にあるいくつかの現象の1つです。記憶はシナプス強度の変化によってコード化されると考えられているため、^{[3] LTPは}学習と記憶の根底にある主要な細胞メカニズムの1つであると広く考えられています。^{[2] [3]}

LTP は 1966 年にTerje Lømoによってウサギの海馬で発見され、それ以来人気の研究対象となっています。現代の LTP 研究の多くは、その基本的な生物学をより深く理解することを目指しており、LTP と行動学習の因果関係を明らかにすることを目指している研究もあります。また、学習と記憶を改善するために LTP を強化する薬理学的またはその他の方法の開発を試みる研究もあります。LTP は、アルツハイマー病や依存症医学などの分野で臨床研究の対象にもなっています。

19世紀末には、成人の脳内のニューロンの数（およそ1000億^[4]）は加齢とともに大幅に増加しないことが科学者の間で一般的に認識され、神経生物学者は、記憶は一般的に新しいニューロンの生成の結果ではないと信じる十分な理由を得ました。^[5]この認識により、新しいニューロンがない場合に記憶がどのように形成されるのかを説明する必要が生じました。

スペインの神経解剖学者サンティアゴ・ラモン・イ・カハールは、新しいニューロンの形成を必要としない学習メカニズムを最初に提唱した一人である。1894年のクロニアン講演で、彼は記憶は既存のニューロン間の接続を強化して伝達の効率を高めることによって形成されるかもしれないと提唱した。^[5] ドナルド・ヘブが1949年に提唱したヘブ理論は、ラモン・イ・カハールの考えを反映し、細胞が新しい接続を成長させたり、代謝やシナプスの変化を起こして伝達能力を高め、経験の神経ネットワークを作り出すかもしれないとさらに提唱した。^[6]

反響活動（または「痕跡」）の持続または反復は、細胞の安定性を高める永続的な細胞変化を引き起こす傾向があると仮定しましょう。細胞Aの軸索が細胞Bを刺激するのに十分近く、繰り返しまたは持続的に発火に参加すると、細胞Bを発火させる細胞の1つとしてのAの効率が向上するような成長プロセスまたは代謝変化が1つまたは両方の細胞で発生します。^[7]

エリック・カンデル（1964）とその仲間は、ウミウシのアメフラシの研究中に長期増強を発見した最初の研究者の一人である。彼らは、行動条件付けをウミウシの神経ネットワークのさまざまな細胞に適用しようとした。その結果、シナプスの強度の変化が示され、研究者はこれがウミウシの体内で起こっている基本的な学習形態によるものである可能性を示唆した。^{[8] [9]}

記憶形成に関するこれらの理論は今では十分に確立されているが、当時としては先見の明があった。19 世紀後半から 20 世紀初頭の神経科学者や心理学者は、動物の学習の生物学的基盤を解明するために必要な神経生理学的技術を備えていなかった。これらの技術は、長期増強が発見されたのとほぼ同時期の 20 世紀後半まで登場しなかった。

LTPは1966年にノルウェーのオスロにあるペル・アンダーセンの研究室でテリエ・ロモによって初めて観察されました。^{[10] [11]そこでロモは}麻酔をかけたウサギを対象に一連の神経生理学的実験を行い、短期記憶における海馬の役割を調査しました。

ロモの実験は、貫通路から歯状回への接続、つまりシナプスに焦点を当てていました。これらの実験は、貫通路のシナプス前線維を刺激し、歯状回のシナプス後細胞の集合からの応答を記録することによって行われました。予想どおり、貫通路の線維への単一パルスの電気刺激は、歯状回の細胞に興奮性シナプス後電位(EPSP) を引き起こしました。ロモが予想外に観察したのは、最初にシナプス前線維に高周波の刺激列を与えると、これらの単一パルス刺激に対するシナプス後細胞の応答が長時間にわたって強化される可能性があることでした。このような刺激列を適用すると、後続の単一パルス刺激により、シナプス後細胞集団でより強力で持続的な EPSP が誘発されました。この現象は、高周波刺激がその後の単パルス刺激に対するシナプス後細胞の反応を長期にわたって増強させる可能性があり、当初は「長期増強」と呼ばれていました。^{[12] [13]}

1968年にアンダーセン研究室に加わったティモシー・ブリス^[10]はロモと共同研究を行い、1973年に2人はウサギの海馬における長期増強の特徴を初めて発表した。^[12]ブリスとトニー・ガードナー・メドウィンは覚醒動物における長期増強に関する同様の報告を発表し、ブリスとロモの報告と同じ号に掲載された。^[13] 1975年、ダグラスとゴダードは長期増強現象の新しい名前として「長期増強」を提案した。^{[14] [15]}アンダーセンは、著者らが「長期増強」を選んだのはおそらく「LTP」という発音しやすい頭字語のためだろうと示唆した。^[16]

LTP の物理的および生物学的メカニズムはまだ解明されていないが、いくつかの成功したモデルが開発されている。[1]樹状突起上の突起構造で、数分から数時間かけて物理的に伸び縮みする樹状突起棘の研究では、細胞内カルシウムの過渡変化との関係から、棘の電気抵抗と有効シナプス強度の間に関係があることが示唆されている。NMDA受容体の電圧ゲートとの関係で細胞内カルシウムにも依存するBCM 理論などの数学モデルは1980 年代から開発されており、生物学的正当性と実験的正当性の両方に基づいて従来のアプリオリなヘブ学習モデルを修正している。また、受容体調節、LTP、シナプス強度の関係を再編成または同期化することを提案している者もいる。^[17]

LTPはウサギの海馬で最初に発見されて以来、大脳皮質^[18] 、小脳^[19] 、扁桃体^[20]など、さまざまな神経構造で観察されてきました。著名なLTP研究者であるロバート・マレンカは、LTPは哺乳類の脳のすべての興奮性シナプスで発生する可能性があると示唆しています。^[21]

脳の異なる領域は、異なる形態のLTPを示す。ニューロン間で示されるLTPの特定のタイプは、多くの要因に依存する。そのような要因の1つは、LTPが観察されたときの生物の年齢である。例えば、未熟な海馬におけるLTPの分子メカニズムは、成人の海馬のLTPの基礎となるメカニズムとは異なる。^[22]特定の細胞が使用するシグナル伝達経路も、存在するLTPの特定のタイプに寄与する。例えば、海馬LTPのいくつかのタイプはNMDA受容体に依存し、他のタイプは代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）に依存する可能性があり、さらに他のタイプはまったく別の分子に依存する。^[21] LTPに寄与するシグナル伝達経路の多様性と、脳内のこれらの様々な経路の広範な分布は、ニューロン間で示されるLTPのタイプが、LTPが観察される解剖学的位置に部分的にのみ依存する理由である。例えば、海馬のシャッファー側副路におけるLTPはNMDA受容体に依存しており、これはNMDA受容体拮抗薬であるAP5の適用によってこの経路におけるLTPを阻害することで証明された。 ^[23]逆に、苔状線維経路におけるLTPは、両方の経路が海馬にあるにもかかわらず、NMDA受容体に依存しない。^[24]

LTP を誘導するために必要なシナプス前およびシナプス後の活動は、LTP を分類するもう 1 つの基準です。大まかに言えば、これによって LTP をヘブ型、非ヘブ型、反ヘブ型のメカニズムに分類できます。 「同時に発火する細胞は一緒に配線される」という格言で要約されるヘブの仮説からその名前を借りると、ヘブ型 LTP は誘導のためにシナプス前およびシナプス後の同時脱分極を必要とします。^[25] 非ヘブ型 LTPは、シナプス前およびシナプス後の細胞の同時脱分極を必要としないタイプの LTP です。この例は、海馬苔状線維経路で発生します。^[26]非ヘブ型 LTP の特殊なケースである反ヘブ型 LTP は、誘導のためにシナプス前脱分極と相対的なシナプス後過分極の同時発生を明示的に必要とします。^[27]

CA1海馬は、その予測可能な組織と容易に誘導可能なLTPのため、哺乳類のLTP研究の典型的な部位となっている。特に、成体CA1海馬におけるNMDA受容体依存性LTPは、最も広く研究されているLTPのタイプであり^[21]、したがって、本論文の焦点となっている。

NMDA 受容体依存性 LTP は、入力特異性、連合性、協調性、持続性など、いくつかの特性を示します。

入力の特異性

一度誘発されると、1つのシナプスでLTPは他のシナプスに広がらず、むしろLTPは入力に特有である。長期増強は連合性と協同性のルールに従ってそれらのシナプスにのみ伝播する。しかし、LTPの入力特異性は短距離では不完全である可能性がある。^{[要出典] LTPの入力特異性を説明する1つのモデルは、1997年にフレイとモリスによって発表され、}シナプスタグ付けと捕捉仮説と呼ばれている。^[28]

結合性

連合性とは、単一の経路の弱い刺激がLTPの誘導に不十分な場合、別の経路の同時の強い刺激が両方の経路でLTPを誘導するという観察を指します。^[29]

協力性

LTP は、シナプスへの 1 つの経路を強くテタニー刺激することによっても、またはより弱い刺激を多数行うことによって協調的にも誘発される。シナプスへの 1 つの経路が弱く刺激されると、LTP を誘発するのに十分なシナプス後脱分極は生成されない。対照的に、シナプス後膜の単一の部分に収束する多数の経路に弱い刺激が加えられると、生成された個々のシナプス後脱分極は、シナプス後細胞を集合的に脱分極させ、協調的に LTP を誘発する可能性がある。後述するシナプスタグ付けは、連合性と協調性の基礎となる共通のメカニズムである可能性がある。ブルース・マクノートンは、連合性と協調性の違いは厳密に意味上のものだと主張している。^[30]個々の樹状突起棘の配列を刺激することによって行われた実験では、わずか 2 つの隣接する樹状突起棘によるシナプス協調が長期抑圧(LTD) を防ぎ、LTP のみを可能にすることが示された。^[31]

持続性

LTPは持続性があり、数分から数ヶ月間持続します。この持続性がLTPを他の形態のシナプス可塑性と区別するものです。^[32]

誘導はCaMKIIとPKCの一時的な活性化を伴うが、E-LTP（初期型LTP）の維持はそれらの持続的な活性化を特徴とする。この段階では、カルシウムに依存しないPKMゼータ（PKMζ）が自律的に活性化する。その結果、それらはE-LTP発現の基礎となるリン酸化イベントを実行することができる。^[34]

リン酸化は、小さなリン酸基を別の分子に加えることでその分子の活性を変える化学反応である。自律的に活性なCaMKIIとPKCは、リン酸化を利用してE-LTP発現の基盤となる2つの主要なメカニズムを実行する。まず、そして最も重要なのは、既存のAMPA受容体をリン酸化してその活性を高めることである。^[21]次に、追加のAMPA受容体のシナプス後膜への挿入を媒介または調節する。^[21]重要なのは、E-LTP中のAMPA受容体のシナプスへの送達は、タンパク質合成とは無関係であるということ。これは、シナプス後膜に隣接してAMPA受容体の非シナプスプールを持つことで実現される。適切なLTP誘発刺激が到達すると、非シナプスAMPA受容体はタンパク質キナーゼの影響下でシナプス後膜に急速に輸送される。^[35]前述のように、AMPA受容体は脳内で最も豊富なグルタミン酸受容体であり、脳の興奮性活動の大部分を媒介します。シナプスにおけるAMPA受容体の効率と数を増やすことで、将来の興奮性刺激はより大きなシナプス後反応を生み出します。

上記の E-LTP モデルは、誘導、維持、および発現のためのシナプス後メカニズムのみを説明していますが、追加の発現要素がシナプス前で発生する可能性があります。^[36]このシナプス前促進の 1 つの仮説は、E-LTP 中のシナプス後細胞での CaMKII の持続的な活性が、後述する「逆行性メッセンジャー」の合成につながる可能性があるというものです。この仮説によると、新しく合成されたメッセンジャーはシナプス間隙をシナプス後細胞からシナプス前細胞まで移動し、後続の刺激に対するシナプス前応答を促進する一連のイベントを引き起こします。このようなイベントには、神経伝達物質小胞の数の増加、小胞放出の可能性、またはその両方が含まれます。早期 LTPのシナプス前発現の基礎となる逆行性メッセンジャーに加えて、逆行性メッセンジャーは後期 LTP の発現にも役割を果たしている可能性があります。

後期LTP（L-LTP）はE-LTPの自然な延長です。タンパク質合成に依存しないE-LTPとは異なり、L-LTPはシナプス後細胞での遺伝子転写^[37]とタンパク質合成^[38]を必要とします。L-LTPには2つの段階があり、最初の段階はタンパク質合成に依存し、2番目の段階は遺伝子転写とタンパク質合成の両方に依存します。^[33]これらの段階はそれぞれLTP2とLTP3と呼ばれることもあり、E-LTPはこの命名法ではLTP1と呼ばれます。

後期LTPは、MAPKなどのE-LTP中に活性化されるタンパク質キナーゼの持続的な活性化によって引き起こされる遺伝子発現とタンパク質合成の変化によって誘導されます。 ^{[33] [34] [39]}実際、CaMKIIやPKCなど、E-LTPに関与する多くのシグナル伝達カスケードがERKに収束できるため、MAPK、特にMAPKの細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）サブファミリーは、E-LTPとL-LTPを分子的に結び付けている可能性があります。^{[39]最近の研究では、L-LTPの誘導は、} cAMP応答要素結合タンパク質（CREB）の強力な転写共活性化因子であるCRTC1（TORC1）に収束するPKA活性化とカルシウム流入という同時発生の分子イベントに依存する可能性があることが示されています。^[40]この分子の同時発生の必要性は、LTPの連合的性質、そしておそらく学習の連合的性質を完全に説明しています。

活性化されると、ERKはいくつかの細胞質分子と核分子をリン酸化して、最終的にL-LTPで観察されるタンパク質合成と形態変化を引き起こす可能性があります。 ^[33]これらの細胞質分子と核分子には、CREBなどの転写因子が含まれる可能性があります。 ^[34] ERKを介した転写因子活性の変化は、L-LTPの維持の基礎となるタンパク質の合成をトリガーする可能性があります。そのような分子の1つは、 LTP誘導後に合成が増加する持続的に活性なキナーゼであるタンパク質キナーゼMζ （PKMζ）です。 ^{[41] [42]} PKMζは、制御サブユニットを欠いているため恒常的に活性のままであるPKCの非定型アイソフォームです。^[41] LTPを媒介する他のキナーゼとは異なり、PKMζはLTP誘導後の最初の30分間だけでなく、むしろPKMζはLTPの後期にのみLTP維持に必要になります。^[41]このように、PKMζは記憶の持続に重要であり、長期記憶の維持にも重要であると予想される。実際、ラットの海馬にPKMζ阻害剤を投与すると、短期記憶は損なわれずに逆行性健忘が起こる。PKMζは短期記憶の確立には役割を果たさない。^[42] PKMζは最近、L-LTPの発現の基礎となるシナプス足場におけるタンパク質の輸送と再編成を指示することにより、L-LTPの維持の基礎となることが示された^{[41] [42] 。 [41]}さらに最近では、PKMζを欠損したトランスジェニックマウスが正常なLTPを示し、PKMζの必要性に疑問を投げかけている。^[43]

シナプス変化の長期的な安定化は、軸索、樹状突起棘、シナプス後密度などのシナプス前構造とシナプス後構造の並行した増加によっても決定されます。^[44] 分子レベルでは、シナプス後足場タンパク質PSD-95とHomer1cの増加がシナプス拡大の安定化と相関していることが示されています。^[44]

L-LTP 中に合成されるタンパク質のうち、正体が分かっているのはほんのわずかです。その正体に関わらず、それらはL-LTP 発現に関連する樹状突起棘の数、表面積、および神経伝達物質に対するシナプス後感受性の増加に寄与していると考えられています。^[33]後者は、L-LTP 中の AMPA 受容体の合成増強によって部分的にもたらされる可能性があります。^{[33]後期 LTP はシナプス前}シナプトタグミン合成およびシナプス小胞数の増加にも関連しており、L-LTP がシナプス後細胞だけでなくシナプス前細胞でもタンパク質合成を誘導することを示唆しています。^[33]前述のように、シナプス後 LTP 誘導がシナプス前タンパク質合成につながるためには、シナプス後細胞からシナプス前細胞への伝達が必要です。これは、後述する逆行性メッセンジャーの合成を介して発生する可能性があります。

シナプス後イベントに限定した研究でも、研究者らはL-LTPの基礎となるタンパク質合成の場所を特定していない。具体的には、タンパク質合成がシナプス後細胞体で行われるのか、それとも樹状突起で行われるのかは不明である。^[39] 1960年代初頭には既に樹状突起でリボソーム（タンパク質合成機構の主要構成要素）が観察されていたにもかかわらず、ニューロンにおけるタンパク質合成の主な場所は細胞体であるというのが一般的な見解であった。 ^[39]この推論は、細胞体との接続が切断された樹状突起でタンパク質合成が観察されたことを研究者らが報告した1980年代まで真剣に疑問視されることはなかった。^[39]最近では、研究者らは、この種の局所的なタンパク質合成が一部のLTPに必要であることを実証している。^{[45] [46]}

局所タンパク質合成仮説が広く受け入れられている理由の 1 つは、それが LTP に関連する特異性の可能性のあるメカニズムを提供していることです。^[39]具体的には、局所タンパク質合成が実際に L-LTP の基礎となっている場合、LTP を誘発する刺激を受けた樹状突起スパインのみが LTP を起こし、その増強は隣接するシナプスに伝播しません。対照的に、細胞体で起こるグローバルタンパク質合成では、LTP を誘発する刺激を受けていないシナプスを含む、細胞のすべての領域にタンパク質が送り出される必要があります。局所タンパク質合成は特異性のメカニズムを提供しますが、グローバルタンパク質合成はそれを直接損なうように思われます。ただし、後述するように、シナプスタグ付け仮説は、グローバルタンパク質合成、シナプス特異性、および連合性をうまく調和させています。

逆行性シグナル伝達は、LTP がシナプス後部で誘導され発現する一方で、シナプス前部でも発現することを示唆する証拠があることを説明しようとする仮説である。^{[21] [36] [47]}この仮説の名前は、通常のシナプス伝達が方向性があり、シナプス前細胞からシナプス後細胞へと進むことに由来する。シナプス後部で誘導が起こり、シナプス前部で部分的に発現するには、メッセージがシナプス後細胞からシナプス前細胞へ逆行性（逆方向）に伝わらなければならない。そこに到達すると、メッセージはおそらく、神経伝達物質小胞の放出確率の増加など、シナプス前部の発現成分につながる一連のイベントを開始する。^[48]

逆行性シグナル伝達は現在議論の的となっているテーマで、一部の研究者はシナプス前細胞がLTPの発現にまったく寄与していないと考えている。^[21]この仮説の支持者の間でも、メッセンジャーの正体については議論がある。初期の考えは一酸化窒素に焦点を当てていたが、最近の証拠は細胞接着タンパク質を示唆している。^[21]

局所タンパク質合成仮説が大きな支持を得る前は、L-LTP の基礎となるタンパク質合成は細胞体で起こるという一般的な合意がありました。さらに、この合成の産物は非特異的な方法で細胞全体に輸送されると考えられていました。そのため、LTP の入力特異性を損なうことなく、細胞体でタンパク質合成が起こる仕組みを説明する必要がありました。シナプスタグ付け仮説は、細胞体でタンパク質を合成しながら、LTP 誘発刺激を受けたシナプスにのみタンパク質が到達するようにするという、細胞の困難な問題を解決しようとしています。

シナプスタグ付け仮説は、LTP を誘発する刺激を受けたシナプスで「シナプスタグ」が合成され、このシナプスタグが細胞体から細胞全体に輸送された可塑性関連タンパク質を捕捉する役割を果たす可能性があると提唱している。^[49]海産巻貝 Aplysia californicaにおける LTP の研究では、シナプスタグ付けが LTP の入力特異性のメカニズムとして関与していることが示唆されている。^{[50] [51]} 2 つの大きく離れたシナプスがある場合、1 つのシナプスでの LTP 誘発刺激が複数のシグナル伝達カスケード (前述) を駆動し、細胞核で遺伝子発現を開始するという証拠がある。同じシナプス (刺激を受けていないシナプスではない) で、局所的なタンパク質合成によって短寿命 (3 時間未満) のシナプスタグが生成される。遺伝子発現の産物は細胞全体に広く輸送されますが、シナプスタグを発現するシナプスによってのみ捕捉されます。したがって、LTP 誘発刺激を受け取るシナプスのみが強化され、LTP の入力特異性が実証されます。

シナプスタグ仮説は、LTP の連合性と協同性も説明できるかもしれません。連合性 (プロパティを参照) は、1 つのシナプスが LTP を誘発する刺激で興奮しているのに対し、別のシナプスは弱く刺激されているだけの場合です。強く刺激されたシナプスだけが LTP を起こすと予想されるかもしれませんが (弱い刺激だけではどちらのシナプスでも LTP を誘発するには不十分なので)、実際には両方のシナプスで LTP が起こります。弱い刺激は細胞体内でタンパク質合成を誘発できませんが、シナプスタグの合成を促す可能性があります。細胞体のタンパク質合成を誘発できる別の経路を同時に強く刺激すると、可塑性関連タンパク質の生成が促され、細胞全体に輸送される可能性があります。両方のシナプスがシナプスタグを発現すると、両方ともタンパク質産物を捕捉し、強く刺激された経路と弱く刺激された経路の両方で LTP が発現します。

2 つのシナプスが、個別に刺激された場合には LTP を誘発できない弱い刺激によって活性化されるときに、協同性が観察されます。しかし、同時に弱い刺激を受けると、両方のシナプスが協同的に LTP を起こします。シナプス タギングでは、複数の弱い刺激が LTP を誘発するのに十分な集合的な刺激になる仕組みは説明できません (これは、前述の EPSP のシナプス後加算によって説明されます)。むしろ、シナプス タギングは、それぞれが独立して LTP を生成することができない弱く刺激されたシナプスが、集合的に開始されたタンパク質合成の産物を受け取る能力を説明します。以前と同様に、これは、弱いシナプス刺激後のローカル シナプス タグの合成によって達成される可能性があります。

前述のように、LTPの基礎となる分子はメディエーターとモジュレーターに分類できます。LTPのメディエーターとは、NMDA受容体やカルシウムなどの分子で、その存在と活性はほぼすべての条件下でLTPを生成するために必要です。対照的に、モジュレーターはLTPを変化させることができますが、その生成や発現には必須ではありません。^[21]

上記のシグナル伝達経路に加えて、海馬LTPはさまざまな調節因子によって変化する可能性がある。例えば、ステロイドホルモンの エストラジオールは、CREBのリン酸化とそれに続く樹状突起棘の成長を促進することでLTPを増強する可能性がある。 ^[52]さらに、ノルエピネフリンなどのβアドレナリン受容体作動薬は、LTPのタンパク質合成依存性後期を変化させる可能性がある。^[53]一酸化窒素合成酵素の活性は、その後のグアニル酸シクラーゼとPKGの活性化をもたらす可能性がある。^[54]同様に、ドーパミン受容体の活性化は、 cAMP/PKAシグナル伝達経路を介してLTPを増強する可能性がある。^{[55] [56]}

細胞培養におけるシナプスの長期増強は学習と記憶のための優れた基盤を提供するように思われますが、行動学習、つまり生物全体のレベルでの学習に対する LTP の貢献は、in vitro研究から単純に推測することはできません。このため、生きた動物の学習と記憶に LTP が必要であるかどうかを確立するために、かなりの努力が払われてきました。このため、LTP は恐怖の処理においても重要な役割を果たします。

1986年、リチャード・モリスは、LTPが実際に生体内での記憶の形成に必要であるという最初の証拠のいくつかを提供した。^[57]彼は、空間学習における役割がよく確立されている脳構造である海馬を薬理学的に改変することにより、ラットの空間記憶をテストした。ラットは、モリス水迷路の訓練を受けた。これは、ラットが濁った水のプールで泳ぎ、水面下に隠されたプラットフォームを見つける空間記憶課題である。この訓練中、正常なラットは、隠されたプラットフォームの位置を、迷路の周囲の特定の位置に配置された目立つ手がかりと関連付けることが期待される。訓練後、ラットの1つのグループの海馬をNMDA受容体遮断薬APVに浸し、もう1つのグループを対照群とした。その後、両方のグループに水迷路空間記憶課題を施した。対照群のラットはプラットフォームを見つけてプールから脱出することができたが、APVを投与されたラットのパフォーマンスは著しく低下した。さらに、両グループから海馬のスライスを採取したところ、対照群ではLTPが容易に誘発されたが、APV投与を受けたラットの脳では誘発できなかった。これは、NMDA受容体、ひ​​いてはLTPが、少なくとも一部の学習と記憶に必要であるという初期の証拠となった。

同様に、利根川進は1996 年に、海馬の CA1 領域が生きたマウスの空間記憶の形成に非常に重要であることを実証しました。^[58]この領域にあるいわゆる場所細胞は、ラットが環境内の特定の場所 (場所フィールドと呼ばれる) にいる場合にのみ活性化します。これらの場所フィールドは環境全体に分布しているため、場所細胞のグループが海馬に地図を形成するという解釈もあります。これらの地図の精度によって、ラットが環境についてどれだけよく学習し、その結果、どれだけうまく移動できるかが決まります。利根川は、NMDA 受容体を損傷すること、具体的には CA1 領域の NR1 サブユニットを遺伝的に除去することで、生成される場所フィールドの特異性は対照群よりも大幅に低くなることを発見しました。つまり、マウスは NMDA 受容体が損傷すると誤った空間マップを生成したことになります。予想どおり、これらのマウスは対照群と比較して空間タスクのパフォーマンスが非常に悪く、空間学習における LTP の役割をさらに裏付けています。

海馬におけるNMDA受容体の活動の強化は、LTPの強化と空間学習の全体的な改善をもたらすことも示されています。1999年に、Tangらは海馬でNR2Bサブユニットを過剰発現させることにより、NMDA受容体の機能が強化されたマウスの系統を作成しました。 ^{[59] [60]}結果として得られた賢いマウスは、架空の天才医師ドギー・ハウザーにちなんで「ドギーマウス」と呼ばれ、LTPが大きく、空間学習タスクに優れており、海馬依存記憶の形成におけるLTPの重要性を強化しました。

2006年、ジョナサン・ウィットロックとその同僚は、行動記憶におけるLTPの役割についておそらく最も強力な証拠となる一連の実験を報告し、LTPが行動学習の根底にあると結論付けるには、2つのプロセスが互いに模倣し、かつ遮断しなければならないと主張した。^[61]研究者らは抑制回避学習パラダイムを採用し、明室と暗室を備えた2つの部屋がある装置でラットを訓練した。暗室にはラットが入ったときに足に電気ショックを与える装置が取り付けられていた。CA1海馬シナプスの分析により、抑制回避訓練がin vivoでLTPで見られるのと同じタイプのAMPA受容体リン酸化を誘発することが明らかになった。つまり、抑制回避訓練はLTPを模倣したのである。さらに、訓練中に増強されたシナプスは、そうでなければLTPを誘発する実験的操作によってさらに増強することはできなかった。つまり、抑制回避訓練はLTPを遮断したのである。ティモシー・ブリスとその同僚は、この記事に対する返答で、これらの実験と関連する実験は「LTPが記憶の神経メカニズムであるという説を大きく前進させる」と述べた。^[62]

LTPの疾患における役割は、シナプス可塑性の基本メカニズムにおける役割ほど明確ではありません。しかし、LTPの変化は、うつ病、パーキンソン病、てんかん、神経障害性疼痛など、多くの神経疾患に寄与している可能性があります。^{[63] LTPの障害は、}アルツハイマー病や薬物依存症にも関与している可能性があります。

LTP は、著しい認知機能低下や認知症を引き起こす神経変性疾患であるアルツハイマー病(AD) の研究者の間で大きな注目を集めています。この悪化の多くは、海馬やその他の内側側頭葉構造の変性変化に関連して発生します。LTP における海馬の役割は十分に確立されているため、AD 患者に見られる認知機能低下は LTP の障害によるものである可能性があると考える人もいます。

2003年の文献レビューで、Rowanらは、 ADにおいてLTPがどのように影響を受けるかについての1つのモデルを提案しました。^[64] ADは、少なくとも部分的には、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の誤った処理によって生じるようです。この異常な処理の結果、アミロイドβ（Aβ）と呼ばれるこのタンパク質の断片が蓄積します。Aβは可溶性および線維性の両方の形で存在します。APPの誤った処理は可溶性Aβの蓄積をもたらし、Rowanの仮説によれば、海馬LTPを損ない、ADの初期に見られる認知機能の低下につながる可能性があります。

ADはAβとは異なるメカニズムによってLTPを障害する可能性もあります。例えば、ある研究では、PKMζという酵素がADの病理学的マーカーである神経原線維変化に蓄積することが実証されています。PKMζは後期LTPの維持に非常に重要な酵素です。^[65]

依存症医学の分野でも、薬物依存症は強力な学習・記憶の一形態であるという仮説に基づき、最近^{[いつから？ ] LTP に焦点が当てられるようになった。 [66]依存症は、}腹側被蓋野(VTA) や側坐核(NAc)など、脳のさまざまな部位が関与する複雑な神経行動現象である。研究では、VTA と NAc のシナプスが LTP を起こす能力があり^[66]、この LTP が依存症を特徴付ける行動の原因である可能性があることが実証されている。 ^[67]

• 神経可塑性
• ニューロンのアクチンリモデリング
• 経頭蓋直流刺激
• テタヌス後増強

• 研究者らが学習メカニズムに関する最初の証拠を提示、これはベア氏とその同僚による 2006 年の研究に関するPhysOrg.com のレポートです。
• Doogie マウスに関する短いビデオ ドキュメンタリー。( RealPlayer形式)
• 「スマート マウス」は、ドギー マウスに関する Quantum ABC TV のエピソードです。
• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)における Long-Term+Potentiation