行動遺伝学

動物行動遺伝学の研究者は、環境要因を注意深く制御し、遺伝子変異を実験的に操作できるため、人間の行動遺伝学の研究では不可能なレベルの因果推論が可能になります。^{[ 15 ]}動物研究では、選択実験がよく用いられてきました。たとえば、実験室のハツカネズミは、オープンフィールド行動^{[ 16 ]} 、体温調節巣作り^{[ 17 ]}、自発的な車輪走行行動^{[ 18 ]}のために繁殖されてきました。これらの設計におけるさまざまな方法は、これらのページで説明されています。モデル生物を使用する行動遺伝学者は、さまざまな分子技術を使用して遺伝子を変更、挿入、または削除します。これらの技術には、ノックアウト、フロキシング、遺伝子ノックダウン、またはCRISPR -Cas9などの方法を使用したゲノム編集が含まれます。^{[ 19 ]}これらの技術により、行動遺伝学者はモデル生物のゲノムをさまざまなレベルで制御し、遺伝子変化の分子、生理、または行動の結果を評価することができます。^{[ 20 ]}行動遺伝学でモデル生物として一般的に使用される動物には、マウス、^{[ 21 ]}ゼブラフィッシュ、^{[ 22 ]}ショウジョウバエ、^{[ 23 ]}および線虫種C. elegansが含まれます。^{[ 24 ]} 

機械学習とAIの発展により、研究者は生成される複雑で大規模なデータセットを管理できる実験を設計できるようになり、ますます複雑な行動実験が可能になっている。^{[ 25 ]}

行動遺伝学研究で使用される研究デザインには、双生児研究や養子縁組研究など、家族デザイン（家系図デザインとも呼ばれる）のバリエーションがあります。^{[ 14 ]}遺伝的関係が既知の個体（親子、兄弟姉妹、二卵性双生児、一卵性双生児など）の定量的遺伝モデル化により、遺伝子と環境が個体間の表現型の違いにどの程度寄与しているかを推定することができます。 ^{[ 26 ]}

双生児研究および家族研究

双生児研究の基本的な直感は、一卵性双生児はゲノムの100%を共有し、二卵性双生児は平均して分離ゲノムの50%を共有するというものである。したがって、一卵性双生児のペアの2人の違いは環境の違いによるものだけであり、一方、二卵性双生児は環境に加えて遺伝子によっても互いに異なる。この単純化されたモデルでは、二卵性双生児が一卵性双生児よりも違いが大きい場合、それは遺伝的影響によるものだけである。双生児モデルの重要な仮定は、一卵性双生児は二卵性双生児と同じ共有環境経験を持つという平等環境仮定^{[ 27 ]}である。例えば、一卵性双生児は二卵性双生児よりも似たような経験をする傾向があり、これらの経験自体が遺伝子と環境の相関メカニズムによって遺伝的に媒介されるものではない場合、一卵性双生児は遺伝子とは全く関係のない理由で二卵性双生児よりも互いに似ている傾向があることになる。^{[ 28 ]}双生児研究の結果を解釈する際にはこの仮定を念頭に置くべきであるが、研究は環境が等しいという仮定を支持する傾向がある。^{[ 29 ]}

一卵性双生児と二卵性双生児の双生児研究では、双生児の類似性への影響を記述し、遺伝率を推測するために生物統計学的定式化が用いられます。^{[ 26 ] [ 30 ]}この定式化は、表現型のばらつきは遺伝子と環境という2つの要因による という基本的な観察に基づいています。より正式には、${\displaystyle Var(P)=g+(g\times \epsilon )+\epsilon }$、 どこ${\displaystyle P}$表現型は、${\displaystyle g}$遺伝子の影響は、${\displaystyle \epsilon }$環境の影響であり、${\displaystyle (g\times \epsilon )}$遺伝子と環境の相互作用である。${\displaystyle g}$用語は、加算的（$\displaystyle a^{2}}$)優位性($d²$）、およびエピスタシス（$\displaystyle i^{2}}$遺伝的影響も同様に、環境的影響も遺伝的影響と同様に、${\displaystyle \epsilon }$共有環境を含めるように拡張できます（${\displaystyle c^{2}}$）および非共有環境（${\displaystyle e^{2}}$）、これには測定誤差も含まれます。簡略化のために遺伝子と環境の相互作用を削除し（双生児研究では一般的）、${\displaystyle g}$そして${\displaystyle \epsilon }$用語では、現在${\displaystyle Var(P)=(a^{2}+d^{2}+i^{2})+(c^{2}+e^{2})}$双生児研究では、表に示すようなこの分解の簡略化された形式を使用して、一卵性双生児と二卵性双生児の類似性をモデル化します。^{[ 26 ]}

簡略化されたファルコナーの定式化は、以下の推定値を導出するために使用できます。${\displaystyle a^{2}}$、${\displaystyle c^{2}}$、 そして${\displaystyle e^{2}}$並べ替えと置換${\displaystyle r_{MZ}}$そして${\displaystyle r_{DZ}}$方程式から加算的遺伝分散または遺伝率の推定値を得ることができます。${\displaystyle a^{2}=2(r_{MZ}-r_{DZ})}$非共有環境効果${\displaystyle e^{2}=1-r_{MZ}}$そして最後に、共有された環境影響${\displaystyle c^{2}=2r_{DZ}-r_{MZ}}$[ ^{26 ]}ファルコナーの定式化は、双生児モデルがどのように機能するかを示すためにここに提示されています。現代のアプローチでは、^遺伝的および環境的分散成分を推定するために最尤法を使用します。^{[ 31 ]}

行動遺伝学のデザインの中には、行動に対する遺伝的影響を理解するためではなく、遺伝的影響を制御して環境が行動に及ぼす影響を検証するために役立つものがある。^{[ 52 ]}このような行動遺伝学のデザインは、自然実験^{[ 53 ]}のサブセットとみなすことができる。自然実験とは、独立変数をある程度制御することで真の実験を模倣する自然に発生する状況を利用しようとする準実験である。自然実験は、実際的または倫理的な制約のために実験が実行不可能な場合に特に役立つことがある。^{[ 53 ]}

観察研究の一般的な限界は、遺伝子と環境の相対的な影響が混同されることです。この事実の簡単な例として、「環境」の影響の尺度は遺伝性があることが挙げられます。^{[ 54 ]}したがって、環境リスク要因と健康結果との相関関係を観察したとしても、必ずしも健康結果に対する環境の影響の証拠になるわけではありません。同様に、たとえば親から子への行動伝達の観察研究では、受動的な遺伝子と環境の相関の問題により、伝達が遺伝的影響によるものか環境的影響によるものかを知ることは不可能です。^{[ 53 ]}薬物を使用する親の子供は大人になってから薬物を使用する可能性が高いという単純な観察は、子供が成長したときに薬物を使用する可能性が高い理由を示していません。子供が親の行動を模倣しているからかもしれません。同様に妥当なのは、子供が親から薬物使用の素因となる遺伝子を受け継いでおり、親の行動に関係なく、大人になってから薬物を使用するリスクが高まっているということです。養子縁組に関する研究では、養育環境と遺伝的継承の相対的な影響を分析した結果、養子縁組された子供の喫煙、飲酒、マリファナ使用に対する養育環境の影響は小さいか無視できる程度であることがわかったが^{[ 55 ]} 、より強い薬物使用に対する養育環境の影響は大きいことがわかった^{[ 56 ] 。}

その他の行動遺伝学的手法としては、不一致双生児研究^{[ 52 ]} 、双生児の子どもを対象とした研究^{[ 57 ]}、メンデルランダム化^{[ 58 ]}などがある。

複数の証拠から、研究対象となった行動特性や障害はすべて遺伝子の影響を受けており、つまり遺伝性であることが明らかです。最大の証拠源は双生児研究であり、一卵性双生児は同性の二卵性双生児よりも互いに似ていることが日常的に観察されています。 ^{[ 11 ] [ 12 ]}

遺伝的影響が広く及んでいるという結論は、双生児法の仮定に依存しない研究デザインでも観察されている。養子縁組研究では、養子は、さまざまな特性や障害において、養親よりも実親に似ていることが多いことが示されている。 ^{[ 3 ]}ミネソタ双生児分離養育研究では、出生直後に分離された一卵性双生児が成人後に再会した。^{[ 60 ]}これらの養子縁組され、分離養育された双生児は、一般的な認知能力、性格、宗教的態度、職業的関心など、さまざまな指標において、一緒に育てられた双生児と同じくらい互いに似ていた。 ^{[ 60 ]}ゲノムワイド遺伝子型判定を用いたアプローチにより、研究者は、個人間の遺伝的関連性を測定し、数百万の遺伝子変異に基づいて遺伝率を推定することが可能になった。名目上無関係な個人（近親者でも遠い親戚でもない個人）間の遺伝的類似性（別名、関連性）の程度が表現型の類似性と関連しているかどうかをテストする方法が存在する。^{[ 48 ]}このような方法は双生児研究や養子縁組研究と同じ仮定に依拠しておらず、行動特性や障害の遺伝性の証拠を日常的に見つけている。^{[ 42 ] [ 44 ] [ 61 ]}

研究対象となった人間の行動表現型はすべて遺伝子の影響を受ける（つまり遺伝する）のと同様に、そのような表現型はすべて環境の影響を受ける。^{[ 11 ] [ 59 ]}一卵性双生児は遺伝的に同一であるが、精神疾患に関して完全に一致したり、行動特性に関して完全に相関したりすることは決してないという基本的な事実は、環境が人間の行動を形成することを示している。^{[ 59 ]}

しかし、この環境影響の性質上、同じ家族内の個人同士の類似性が高まるのではなく、むしろ相違性が高まる傾向がある。^{[ 3 ]}つまり、共有環境影響の推定値は（${\displaystyle c^{2}}$ヒトを対象とした研究では、行動特性や精神障害の大部分において、その影響は小さいか、無視できるか、あるいはゼロであるのに対し、非共有環境効果の推定値は（${\displaystyle e^{2}}$）は中程度から大きい。^{[ 11 ]}双生児研究から${\displaystyle c^{2}}$相関が${\displaystyle r_{MZ}}$一卵性双生児間の相関は少なくとも2倍であり、${\displaystyle r_{DZ}}$）二卵性双生児の場合。ファルコナー分散分解（${\displaystyle 1.0=a^{2}+c^{2}+e^{2}}$この一卵性双生児と二卵性双生児の類似性の違いは、推定値で${\displaystyle c^{2}=0}$ファルコナー分解は単純化されすぎている。^{[ 26 ]}優性効果やエピスタシス効果の影響を排除してしまうため、もし存在すれば一卵性双生児は二卵性双生児よりも似通ってしまい、共有環境効果の影響が隠蔽されてしまう。^{[ 26 ]}これは双生児研究デザインによる推定の限界である。${\displaystyle c^{2}}$しかし、共有環境の影響は無視できるという一般的な結論は、双生児研究のみに基づいているわけではない。養子縁組研究でも大きな（${\displaystyle c^{2}}$）構成要素。つまり、養親と養子は、養子と養育していない実親よりも互いに類似性が低い傾向がある。^{[ 3 ]}少なくとも1人の実子と1人の養子がいる養子縁組家族に関する研究では、兄弟姉妹の類似性も、研究されたほとんどの特性でほぼゼロになる傾向がある。^{[ 11 ] [ 62 ]}

この図は性格研究の一例を示しており、双生児研究と養子縁組研究は、多次元性格質問票で測定される肯定的感情性、否定的感情性、抑制性などの広範な性格特性に対する共有環境の影響はゼロから小さいという結論に収束している。^{[ 63 ]}

研究された行動特性と精神障害はすべて遺伝性であるという結論を踏まえると、生物学的な兄弟姉妹は養子縁組された兄弟姉妹よりも互いに似ている傾向がある。しかし、いくつかの特性、特に思春期に測定された場合、養子縁組された兄弟姉妹は互いに有意な類似性（相関係数.20など）を示す。有意な共通環境影響があることが実証されている特性には、内向性および^外向性の精神病理^{[ 64 ]}、物質使用^{[ 65 ]} および依存[ ^{56 ]}、知能^{[ 65 ]}などがある。

人間の行動結果に対する遺伝的影響は、複数の方法で説明できます。^{[ 26 ]}影響を説明する1つの方法は、行動の分散のうち、遺伝子変異の対立遺伝子によって説明できる割合、つまり決定係数または${\displaystyle R^{2}}$直感的に考える方法${\displaystyle R^{2}}$これは、遺伝子変異が異なる対立遺伝子を持つ個体間で、行動結果にどの程度の違いをもたらすかを説明するものです。個々の遺伝子変異の影響を説明する補完的な方法は、個体が持つリスク対立遺伝子の数の変化に応じて、行動結果にどの程度の変化が予想されるかを示すことであり、これはしばしばギリシャ文字で表されます。${\displaystyle \beta }$（回帰方程式の傾きを表す）、または、二値疾患結果の場合はオッズ比${\displaystyle OR}$疾患のアレル状態が与えられます。違いに注目してください。${\displaystyle R^{2}}$遺伝子変異内の対立遺伝子が集団レベルで及ぼす影響を説明する。${\displaystyle \beta }$または${\displaystyle OR}$リスクアレルを保有する個人に対する、リスクアレルを保有しない個人に対するリスクアレル保有の影響を説明する。^{[ 66 ]}

説明すると${\displaystyle R^{2}}$指標によれば、個々の遺伝子変異が複雑な人間の行動特性や障害に及ぼす影響は極めて小さく、各変異は${\displaystyle R^{2}<0.3\%}$表現型の変動について。^{[ 3 ]}この事実は主に、物質使用^{[ 67 ] [ 68} ]、性格[69 ^]、生殖能力^{[ 70 ]} 、統合失調症^{[ 41 ]}、うつ病^{[ 69 ] [ 71} ] 、脳構造^{[ 72 ]}や機能^{[ 73 ]}などのエンドフェノタイプを含む複雑な行動表現型のゲノムワイド関連研究によって発見されまし^た。この規則には、再現性があり、厳密に研究された例外が少数あり、アルツハイマー病に対するAPOEの影響^{[ 74 ]}、喫煙行動に対するCHRNA5の影響^{[ 67 ]}、アルコール使用に対するALDH2 （東アジア系の祖先^を持つ人）^{の影響[ 75 ]などが含まれます。}

一方、${\displaystyle \beta }$指標では、複雑な行動表現型に非常に大きな影響を与える遺伝子変異が多数存在します。そのような変異内のリスクアレルは極めてまれであるため、その大きな行動への影響は少数の個人にしか及びません。したがって、集団レベルで評価する場合、${\displaystyle R^{2}}$指標としては、集団内の個人間のリスクの差のごく一部しか説明できません。例としては、APP内の変異体があり、重度の早期発症型アルツハイマー病の家族性形態を引き起こしますが、影響を受けるのは比較的少数の個人だけです。これに対し、 APOE内のリスクアレルはAPPと比較してリスクははるかに小さいですが、はるかに一般的であるため、集団のより大きな割合に影響を与えます。^{[ 76 ]}

最後に、ハンチントン病のように、遺伝的に単純な病因を持つ古典的な行動障害があります。ハンチントン病は、 HTT遺伝子の単一の常染色体優性変異によって引き起こされ、十分な寿命をたどると仮定した場合、この変異が、個人間の発症リスクの差を説明する唯一の変異です。^{[ 77 ]}ハンチントン病のような遺伝的に単純で稀な疾患の場合、変異は${\displaystyle R^{2}}$そして${\displaystyle OR}$同時に大きい。^{[ 66 ]}

心理学研究の再現性に関する一般的な懸念に応えて、行動遺伝学者のロバート・プロミン、ジョン・C・デフリーズ、ヴァレリー・クノピック、ジェナエ・ナイダーハイザーは、行動遺伝学研究から得られた最も再現性の高い10の知見に関するレビューを発表した。 ^{[ 59 ]}その10の知見は以下のとおりである。

1. 「すべての心理的特性は、有意かつ実質的な遺伝的影響を受けている。」
2. 「行動特性はどれも100％遺伝するものではない。」
3. 「遺伝率は、多くの小さな遺伝子によって引き起こされる。」
4. 「心理的特性間の表現型相関は、有意かつ実質的な遺伝的媒介を示している。」
5. 「知能の遺伝率は発達の過程を通じて高まる。」
6. 「年齢を重ねても安定性が保たれるのは、主に遺伝によるものです。」
7. 「『環境』に関するほとんどの指標は、遺伝的要因の大きな影響を示している。」
8. 「環境要因と心理的特性との関連性のほとんどは、遺伝的要因によって大きく媒介されている。」
9. 「環境の影響のほとんどは、同じ家族で育った子供たちの間で共有されるものではない。」
10. 「異常は正常だ。」