神経アセチルコリン受容体サブユニットα-5

ニューロンのアセチルコリン受容体サブユニットα-5、またはα-5ニコチン性アセチルコリン受容体 （α5 nAChR）は、 α5受容体としても知られ、CHRNA5遺伝子によってヒトにコード化された疼痛調節に関与するニコチン性アセチルコリン受容体のリガンド依存性ニューロン型サブユニットの一種です。この受容体は、ニコチン中毒、免疫療法、癌、疼痛、注意力と一般的に関連しています。

アセチルコリン受容体には、外因性ニコチンに結合するニコチン受容体と、外因性ムスカリンに結合するムスカリン受容体の 2 つの主要なクラスがあります。ニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) は、当初はニコチンの塗布と結合を通じて発見されましたが、通常の生理学的条件下では内因性アセチルコリンが結合するリガンドです。nAChR は、脳と体全体に見られる単一チャネルのイオンチャネル型受容体で、陽イオンが細胞に出入りできるようにします。これらの受容体は 5 つの膜貫通サブユニットで構成され、α5 nAChR は α5 サブユニットの存在によって定義されます。α5 nAChR は、皮質、海馬、視床下部、下丘、内側手綱、嗅球、線条体など、脳のさまざまな領域にあります。^[1] α5 nAChRは、慢性炎症と末梢神経損傷の調節に関与している。^[2] アセチルコリンは、皮質、海馬、視床下部、下丘、線条体、嗅球に結合します。^[3] CHRNA5は、 CHRNA3およびCHRNB4とともに染色体15q24上の遺伝子クラスターに位置しています。^[4] 5つのアセチルコリン結合部位を持つホモ五量体受容体には、2つのαサブユニット（a2-a4またはa6）と2つの非αサブユニット（B2またはB4）が含まれます。α5サブユニットは、アセチルコリンに直接結合せず、補助サブユニットとして機能する5番目のサブユニットになる傾向があります。むしろ、受容体の標的化と細胞膜上の局在に重要である可能性があります。^[4] αサブユニットは通常、α3B4含有nAChRアセンブリとα4-β2含有nAChRアセンブリの両方に組み立てられます。これらの受容体はげっ歯類の線条体のドーパミン作動性ニューロンに存在し、ニコチン刺激によるドーパミン放出に関与している。ドーパミン作動性ニューロンに加えて、α5サブユニットはVTAと線条体のGABA作動性ニューロンにも発現している。^[4]

α5サブユニットは前頭前野錐体IVニューロンの発達と成熟に重要である。発達中のコリン作動性機能障害は、統合失調症、神経発達障害、自閉症、てんかんなどの疾患で観察される注意欠陥を引き起こす。ヒトでは、ほとんどのコリン作動性ニューロンが周産期までに発達する。発達中に樹状突起に生じる成熟変化はα5 -/-マウスには見られず、α5サブユニットが前頭前野錐体細胞の適切な成熟に必要であることを示している。^[5]

ニコチンへの依存は、ニコチンの報酬性質を駆動する中脳皮質辺縁系 ドーパミン報酬系によって調整されます。中脳皮質辺縁系は、自己刺激と環境報酬の処理に関与しています。^{[6] [7]}たとえば、このシステムは、高カロリーの食物を摂取しているときやギャンブルをしているときにアクティブになります。ニコチンを投与すると、このシステム内の中脳ドーパミンニューロンによって媒介される発火率が上昇します。継続的な暴露により、依存症が発生することが多く、それに続いて渇望、イライラ、落ち着きのなさ、睡眠障害、体重増加、不安、集中力の低下などの離脱症状が起こります。^{[8] [9]}離脱症候群に関与するサブユニットには、視床上手綱複合体とその投射内のα5、α2、B4が含まれます。^[10]内側手綱核（MHb）とそこから中脚核（IPN）に投射する部分には、α5 nAChRサブユニットが密に発現している。^[11]

研究では、マウスからα5 nAChRサブユニットを除去すると（α5 nAChRヌル）、ニコチンの急性効果に対する感受性が低下することが示されています。 ^[12]マウスは、オープンフィールドテストで運動量が減少し、ニコチン誘発性発作が減少しました。^[11]他の研究では、α5 nAChRヌルマウスは依存の兆候が少なく、不安のような行動が軽減されることが示されています。^[11]ノックアウトマウスはニコチン摂取量の増加に対する嫌悪感が少ないため、野生型マウスよりもはるかに高い用量で自己投与する傾向があります。 しかし、ノックアウトマウスの内側手綱にα5サブユニットを再導入すると、ニコチンの自己投与レベルが正常に戻りました。 これは、内側手綱でのα5サブユニットの発現がニコチン嫌悪を回復するのに十分であることを示しています。^[13]対照的に、野生型マウスのハベヌロ-脚間経路におけるα5サブユニットの標的ノックダウンは、ノックアウトマウスで観察された刺激効果に変化を与えなかったことから、このサブユニットはニコチン嫌悪には必要ではなく、脳の他の領域がこの行動を補うことができることが実証された。^[12]

条件付け場所嗜好研究（CPP）では、研究者らはマウスを訓練して、ニコチン投与を1つのチャンバーに、生理食塩水投与を隣のチャンバーに関連付けるようにしました。低用量のニコチンでは、α5ノックアウトマウスと野生型マウスの両方がニコチンチャンバーを好みました。しかし、高用量のニコチンでは、α5ノックアウトマウスのみがニコチンチャンバーを好みました^[13]。これは、α5ノックアウトマウスが依然としてニコチンの報酬的側面を経験しているが、ニコチン過剰摂取に伴う通常の嫌悪行動は経験していないことを示しています。

Tuestaらによる2011年の研究では、ノックアウトマウスと野生型マウスを比較した場合、用量反応曲線は類似しているが、ノックアウトマウスはより多くのニコチンを消費したため、用量反応曲線の下降部分の下降がノックアウトマウスではより緩やかになったことが示されています。曲線の上昇部分ではニコチンに対する反応が増加し、より大きな報酬特性が実証されています。^[12]

ニコチンは一般に、依存性、中毒、禁断症状を引き起こすその報酬特性のために消費されている。^[14]ヒト研究では、α5 nAChRをコードする遺伝子（CHRNA5 、rs16969968）内に一塩基多型（SNP）を持つ人は、ニコチン依存および快楽のリスク増加とヘビースモーカーの増加に相関していることがわかっている。^{[11] [15] [16] [17]}この特定のSNPにより、アミノ酸残基398（D398N）でアスパラギン酸がアスパラギンに置換される。 ^[12] CHRNA5内のrs16969968は、禁断症状の生成に関与する受容体機能の低下を引き起こす。このSNPを持つ人はヨーロッパ系によく見られ、変異体のコピーを1つ持つ人ではニコチン依存症のリスクが約30％高く、コピーを2つ持つ人ではリスクが約50％高くなる。^[12]他の研究では、このSNPを持つ人はより若い年齢でニコチン依存症を発症することが示されています。^[12]研究者は、ニコチンの嫌悪効果が少ないと、報酬効果や快楽欲求が促進され、ニコチン乱用から依存症に移行してしまうと結論付けています。^{[11] [18]さらに、} CHRNA5のrs16969968内のSNP変異は、喫煙者の方が非喫煙者よりも有病率が高いなど、喫煙関連行動と関連しています。^[19]

注意は記憶の重要な側面であり、これにより情報を心の中に保持し、気が散る状況でも集中力を維持して目標指向行動を達成することができます。作業記憶は学習の同様の側面ですが、2つの主な違いは、作業記憶では情報の精神的な操作も必要になることです。注意と最も一般的に関連付けられている構造は、複雑な認知プロセスの上位からの制御を仲介する前頭前野です。 ^[20]アセチルコリンは学習と記憶における役割が詳しく研究されている神経調節物質であり、獲得、固定、想起に関与しています。

研究者らは、前頭前野の第 VI層錐体ニューロンが、認知的に要求の厳しいタスクで注意を維持するのに重要であると推測している。これらのニューロンは、視床にフィードバック投射を送り、アセチルコリンに非常に敏感である。生体内研究では、PFC の第 VI層錐体ニューロン上の nAChR の alpha5 サブユニットの存在が視覚的注意に重要であることが示されている。^[21]スライス電気生理学実験では、研究者らは、alpha5 サブユニットが成体マウスの PFC の電流を増強することを示した。生体内において、研究者らは 5 択シリアル反応タスクを使用する。動物は 5 つの光刺激のうち 1 つをランダムに与えられ、報酬を受け取るためには刺激の位置をエンコードして思い出す必要がある。alpha5 サブユニットをコードする遺伝子を持たないトランスジェニックマウスは、5 択シリアル反応タスクでパフォーマンスが低下した。これは、alpha5 ヌルマウスが注意欠陥を有することを示している。^[5]興味深いことに、マウスのα5サブユニットの欠失は、回路機能不全に対する興奮性補償反応としてムスカリン性アセチルコリン受容体の上方制御をもたらす。α5 nAChR作動薬の認知機能増強効果のため、ADHDとともに認知障害を伴う神経変性疾患の一般的な標的となっている。^[22]

侵襲的処置の技術的制限により、α5 nAChRサブユニットと認知機能の役割に関する研究ははるかに少ない。研究では、被験者が注意課題を遂行する際に微小透析を実施し、アセチルコリンの流出が著しく増加したことがわかった。^[5]

α5 nAChRはアルコールの急性効果を媒介します。この遺伝子の欠失は、ストレスの多い状況でのアルコール摂取に影響します。 ^[23] α5 nAChRはニコチンの短期効果も媒介します。^[24]研究では、マウスでα5サブユニットを除去すると（α5 nAChRノックダウン）、ニコチン摂取量が増加し、遺伝子の再導入によって回復することが示されています。^[25]研究者らはまた、内側手綱核のα5サブユニットのみを除去するとニコチンの自己投与が増加することを示しており、このサブユニットが正常なニコチン摂取に必要であり、このサブユニット内の異常がニコチンの依存性に寄与している可能性があることを示しています。^[25]さらに、α5 nAChRサブユニットは、コカインなどの他の形態の依存症に関連しています。^[26]他の研究では、α5ノックアウトマウスは注意力の低下を示したことが示されています。^[27]高周波迷走神経刺激を受けると、α5 nAChRノックアウトマウスは心臓副交感神経節伝達に障害を経験する。生体内研究では、α5 nAChRが慢性炎症や神経障害性疼痛の治療薬として期待できることも明らかにされている。^{[28] [29]}

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