遺伝的相関

多変量量的遺伝学において、遺伝相関（またはと表記）は、遺伝的原因により2つの形質が共有する分散の割合であり、^{[1] [2] [3]}ある形質への遺伝的影響と別の形質への遺伝的影響との間の相関であり^{[4] [5] [6] [7] [8] [9]}多面的発現または因果重複の程度を推定する。遺伝相関が0の場合は、1つの形質への遺伝的影響が他の形質から独立していることを意味し、相関が1の場合は、2つの形質への遺伝的影響がすべて同一であることを意味します。二変量遺伝相関は、因子分析を使用して2つ以上の形質にわたる遺伝的潜在変数因子を推測することに一般化できます。遺伝相関モデルは、1970年代から1980年代に行動遺伝学に導入されました。 ${\displaystyle r_{g}}$${\displaystyle r_{a}}$

遺伝的相関関係は、ゲノムワイド関連研究(GWAS) の結果の検証、育種、形質の予測、形質や疾患の病因の発見に応用されています。

これらは、双子研究や分子遺伝学からの個体レベルのデータ、あるいはGWAS要約統計を用いて推定することができる。^{[10] [11]}遺伝的相関は非ヒト遺伝学において一般的であり^[12]、それぞれの表現型の相関と大まかに類似していることがわかっており^[13]、また「フェノーム」と呼ばれるヒトの形質にも広く見られる。^{[14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]}

この広範囲にわたる多面的発現の発見は、農業における人工選択、表現型相関の解釈、社会的不平等、^{[25]因果推論における}メンデルランダム化の使用の試み、^{[26] [27] [28] [29]}複雑な形質の生物学的起源の理解、およびGWASの設計に影響を与えます。

遺伝的相関は、2 つの形質に影響を与える環境間の環境的相関と対比される(たとえば、家庭内の栄養不良が IQ と身長の両方を低下させた場合)。2 つの形質間の遺伝的相関は、2 つの形質間の観察された (表現型の) 相関に寄与する可能性があるが、トレードオフや特殊化により、環境相関が反対方向に十分に強い場合、遺伝的相関は観察された表現型の相関と反対になることもある。^{[30] [31]}遺伝的相関は通常、表現型の相関を反映するという観察は、「シェヴルーの予想」^{[32]として知られており、動物[33] [34]}と人間で確認されており、それらは同様の大きさであることがわかっている。^[35]たとえば、UK バイオバンクでは、118 の連続した人間の形質のうち、相互相関の 29% のみが反対の符号を持ち、^[23]その後の 17 の高品質 UKBB 形質の分析では、相関がほぼ 1 であることが報告された。^[36]

遺伝的相関は遺伝率と同じではありません。遺伝的相関は、2 つの影響セット間の重複に関するものであり、その絶対的な大きさに関するものではありません。2 つの形質は、遺伝性が非常に高いが遺伝的に相関していないか、遺伝性が小さく完全に相関している可能性があります (遺伝率がゼロでない限り)。

たとえば、黒い肌と黒い髪という 2 つの特性を考えてみましょう。これら 2 つの特性は、個別には非常に高い遺伝率 (特性の集団レベルの変化のほとんどは遺伝的差異によるもので、簡単に言えば、遺伝がこれら 2 つの特性に大きく影響します) を持つ可能性がありますが、たとえばこれら 2 つの特性が異なる、重複しない、連鎖しない遺伝子座によって制御されている場合、遺伝的相関性は非常に低い可能性があります。

2つの形質間の遺伝的相関は、表現型の相関を生み出す傾向があります。たとえば、知能とSES ^[16]または教育と家族のSES ^[37]間の遺伝的相関は、知能/SES が表現型的に相関することを意味します。表現型の相関は、遺伝的相関の程度と各形質の遺伝率によって制限されます。予想される表現型の相関は「二変量遺伝率」であり、遺伝率の平方根に遺伝的相関を掛けて計算できます。 （Plominの例^[38]を用いると、遺伝率が0.60と0.23、表現型相関がr =0.45である2つの形質の場合、二変量遺伝率は となるので、観察された表現型相関のうち、0.28/0.45 = 62%は相関遺伝効果によるものであり、形質の変異性自体については言うまでもない。） ${\displaystyle r_{g}=0.75}$${\displaystyle {\sqrt {0.60}}\cdot 0.75\cdot {\sqrt {0.23}}=0.28}$

遺伝的相関関係は次のような原因で生じる可能性がある: ^[19]

1. 連鎖不平衡（隣接する 2 つの遺伝子が一緒に継承され、それぞれが異なる形質に影響を与える傾向がある）
2. 生物学的多元性（単一の遺伝子が複数の無関係な生物学的効果を持つこと、または複数の遺伝子の共有された制御^[39]）
3. 媒介多面的発現（遺伝子が形質Xに影響し、形質Xが形質Yに影響する）。
4. バイアス：祖先や同類交配などの集団階層化（「配偶子相不均衡」と呼ばれることもある）、確認バイアス/自己選択^[40]やバークソンのパラドックスなどの偽の階層化、または診断の誤分類

遺伝的相関は、個人の内部で時間の経過とともに縦断的に^[41]（例えば、知能は同じ遺伝的影響により生涯にわたって安定している。幼少期は遺伝的に老年期と相関している^[42]）、または診断間で遺伝的相関を分析できるため、異なる遺伝子が生涯にわたって形質に影響を与えるかどうか（通常は影響しない^[4]）、異なる遺伝子が異なる地域環境により異なる集団の形質に影響を与えるかどうか、時間や場所や性別による疾患の異質性があるかどうか（特に精神疾患の診断では、1つの国の「自閉症」や「統合失調症」が他の国のものと同じかどうか、または診断カテゴリーが時間/場所とともに変化して異なるレベルの確認バイアスにつながっているかどうかは不確実である） 、自己免疫疾患や精神疾患、認知機能などの形質が生物学的基礎と遺伝的構造を共有しているためにどの程度意味のあるクラスターを形成するかを発見できるため、科学的に有用である。これは、2 つの特性の概念化に対する重要な制約となる可能性があります。表現型は異なっているように見えても、共通の遺伝的基礎を共有する特性では、これらの遺伝子が両方の特性にどのように影響を与えることができるかを説明する必要があります。 ${\displaystyle r_{g}=0.62}$

遺伝的相関関係は、 1 つの形質（多くの場合、より簡単に測定できる）に対する多遺伝子スコアまたはゲノム全体のヒットを使用して、2 番目の形質の変異の事前確率を高めることによって、 GWASで使用できます。例えば、知能と教育年数は遺伝的に高い相関関係にあるため、教育に関するGWASは本質的に知能に関するGWASでもあり、知能の分散も予測することができる^[43]。また、最も強力なSNP候補を使用して、より小規模なGWASの統計的検出力を高めることができる^[44]。潜在形質の複合分析では、測定された遺伝的に相関する各形質が測定誤差を減らし、GWASの検出力を大幅に高める（例えば、Krapohl et al. 2017では、弾性ネットと複数のポリジェニックスコアを使用して、知能予測を分散の3.6%から4.8%に改善した。^[45] Hill et al. 2017b ^[46]は、 MTAG ^{[47]を使用して、教育、世帯収入、認知テストのスコアという3つの}g負荷形質を組み合わせて107件のヒットを見つけ、知能の予測力を2倍にした）。または、複数の形質を共同でGWASすることもできる。^{[48] [49]}

遺伝的相関関係は、異なる測定方法、祖先の影響、または環境が関連する遺伝子変異の部分的にしか重複しないセットを作成する程度を推定することによって、誤った「失われた遺伝率」を作成する可能性のあるデータセット間の相関関係<1の寄与を定量化することもできます。^[50]

毛のない犬は歯が不完全である。長毛や粗毛の動物は、よく言われるように、長い角やたくさんの角を持つ傾向がある。羽毛のある足を持つハトの外側の足指の間には皮膚がある。短い嘴を持つハトの足は小さく、長い嘴を持つハトの足は大きい。したがって、人間が選択を続け、特異性を増やしていくと、相関関係の神秘的な法則により、構造の他の部分を意図せずに変更することはほぼ確実である。

— チャールズ・ダーウィン『種の起源』1859年

遺伝的相関は、植物や動物の育種などの応用場面でも有用であり、測定が容易であるが遺伝的に非常に相関のある形質（特に、感受性閾値モデルにおける伴性形質や二値形質の場合、表現型の違いはめったに観察されないが、他の非常に相関のある尺度、おそらくエンドフェノタイプがすべての個体で利用できる）の置換を可能にする、育種が行われた環境とは異なる環境を補正する、形質ごとの遺伝率のみを使用し形質の独立性を仮定する単変量育種方程式に基づく予測と比較して多変量育種方程式を用いて育種価をより正確に予測する、形質Xに対する人為的選択によって形質Xと正または負に相関するすべての形質も増加または減少することを考慮することによって予期しない結果を回避する、などの効果がある。^{[51] [52] [53] [54] [55]}形質の相互相関によって設定される選択の限界と、遺伝的相関が長期の育種プログラムで変化する可能性は、選択の強度と進歩を制限するハルデーンのジレンマにつながります。

遺伝的に相関する形質の育種実験では、相関する形質が本質的に発達的に結びついていて反応が制限されている程度と、分離できる形質を測定することができます。^[56]蝶Bicyclus anynanaの眼状紋の大きさなど、いくつかの形質は育種で分離できますが、^[57]眼状紋の色など、他の形質は育種で分離できません。^[58]

遺伝的共分散行列が与えられた場合、遺伝的相関はこれを標準化することによって、つまり共分散行列を相関行列に変換することによって計算されます。一般に、が遺伝的共分散行列で である場合、相関行列は です。遺伝的分散 を持つ形質と遺伝的分散 を持つ形質の 2 つの形質間の遺伝的共分散が与えられた場合、遺伝的相関は相関係数 と同じ方法で計算されます。 ${\displaystyle \Sigma }$${\displaystyle D={\sqrt {\operatorname {diag} (\Sigma )}}}$${\displaystyle D^{-1}\Sigma D^{-1}}$${\displaystyle \operatorname {cov} _{g}}$${\displaystyle V_{g1}}$${\displaystyle V_{g2}}$${\displaystyle r_{g}={\frac {\オペレーター名 {cov} _{g}}{\sqrt {V_{g1}V_{g2}}}}}$

遺伝的相関関係には、遺伝的に有益なサンプルが必要です。遺伝的相関関係は、遺伝率が既知の 2 つの形質について育種実験を行い、一方の形質を選択してもう一方の形質の変化を測定する (遺伝的相関関係を推測できるようにする)、家族/養子縁組/双子の研究( SEMまたはDeFries–Fulker 極値分析を使用して分析)、 GCTAなどの血縁関係の分子推定、^[59] HDL (High-Definition Likelihood) などの多遺伝子スコアを使用する方法、^[11] LD スコア回帰、^{[17] [60]} BOLT-REML、^[61] CPBayes、^[62]または HESS ^[63] GWAS におけるゲノム全体の SNP ヒットの比較 (緩い下限として)、および少なくとも一部の関連のある個体を含む集団の表現型相関で推定できます。^[64]

SNPの遺伝率や遺伝的相関の推定と同様に、計算のスケーリングが優れていることと、確立された要約関連統計のみを使用して推定できることは、競合方法に対するHDL ^{[11]とLDスコア回帰の特に有利な点です。UK}バイオバンクなどのデータセットからのGWAS要約統計や多遺伝子スコアの利用可能性の増加と相まって、このような要約レベルの方法は、2015年以降、遺伝的相関研究の爆発的な増加につながっています。^{[引用が必要]}

これらの方法は、ハセマン・エルストン回帰とPCGC回帰に関連しています。 ^[65]このような方法は通常ゲノム全体にわたりますが、特定の変異体やゲノム領域の遺伝的相関を推定することも可能です。^[66]

これを検討する一つの方法は、一卵性双生児と二卵性双生児について、双子1の特性Xを使って双子2の特性Yを予測することです（つまり、双子1のIQを使って双子2の脳容積を予測する）。この相互相関が、遺伝的に類似した一卵性双生児の方が二卵性双生児よりも大きい場合、その類似性は、特性が遺伝的に独立しておらず、IQと脳容積の両方に影響を与える共通の遺伝子があることを示しています。（統計的検出力は、兄弟を使用することでも高めることができます。^[67]）

遺伝的相関は方法論的な懸念によって影響を受けます。例えば、同類交配による遺伝率の過小評価は縦断的遺伝的相関の過大評価につながり、^[68]中程度の誤診は疑似相関を生み出す可能性があります。^[69]

遺伝相関は両方の形質の遺伝率の影響を受けるため、特に遺伝率を下方に偏らせる測定誤差がある場合には統計的検出力が低くなります。これは、「遺伝相関の推定値は通常、かなり大きなサンプリング誤差の影響を受けやすく、したがって非常に正確であることはめったにない」ためです。推定値の標準誤差は です。^[70] (遺伝相関と遺伝率が大きいほど、より正確に推定されます。^[71] ) ただし、多変量回帰が個別の単変量回帰よりも強力であるのと同じ理由で、多面的形質の分析に遺伝相関を含めると検出力を高めることができます。^[72]${\displaystyle r_{g}}$${\displaystyle \sigma (r_{g})={\frac {1-r_{g}^{2}}{\sqrt {2}}}\cdot {\sqrt {\frac {\sigma (h_{x}^{2})\cdot \sigma (h_{y}^{2})}{h_{x}^{2}\cdot h_{y}^{2}}}}}$

双子法には、詳細な生物学的データがなくても使用できるという利点があり、人間の遺伝的相関関係は 1970 年代まで遡って計算され、動物と植物の遺伝的相関関係は 1930 年代に計算されており、十分な検出力を得るには数百のサンプル サイズが必要ですが、批判されてきた仮定を立てるという欠点があり、神経性食欲不振症などのまれな形質の場合、意味のある双子間の比較を行うために診断を受けた双子を十分に見つけることが困難な場合があり、双子データにアクセスしてのみ推定できます。GCTA や LD スコア回帰などの分子遺伝学的方法には、特定の血縁度を必要としないという利点があり、そのため症例対照設計を使用してまれな形質を簡単に研究でき、それによって依存する仮定の数も減りますが、これらの方法は最近まで実行できず、数千または数十万の大規模なサンプル サイズが必要であり (正確な SNP 遺伝率の推定値を取得するには、標準誤差の式を参照)、個人レベルの遺伝データが必要になる場合があります (GCTA の場合、LD スコア回帰の場合ではありません)。

より具体的には、身長と体重という 2 つの特性が次の加法的遺伝的分散共分散行列を持つとします。

すると、遺伝的相関は .55 となり、以下の標準化されたマトリックスにそれが表れます。

実際には、 MxやOpenMx（およびそれ以前の歴史的にはLISREL ^[73] ）などの構造方程式モデリングアプリケーションが、遺伝的共分散行列とその標準化された形式の両方を計算するために使用されます。Rでは、 cov2cor ()が行列を標準化します。

通常、公開されたレポートでは、総分散の割合として標準化された遺伝的分散成分が提供されます（たとえば、ACE双子研究モデルでは、V-total = A+C+E の割合として標準化されます）。この場合、遺伝的共分散（遺伝的共分散マトリックス内の分散）を計算するための測定基準が失われます（標準化プロセスのため）。そのため、公開されたモデルから 2 つの形質の遺伝的相関関係を簡単に推定することはできません。ただし、多変量モデル（コレスキー分解など^{[より適切なソースが必要]}）を使用すると、パス ルールに従うことで、共有される遺伝的効果（遺伝的相関関係ではなく）を確認できます。したがって、出版物では標準化されていないパス係数を提供することが重要です。

• 遺伝子と環境の相関関係
• 知能の遺伝率; g 因子 (心理測定学)
• 認知疫学
• ロージアン出生コホート研究
• メンデルランダム化

• ファルコナー、ダグラス・スコット（1960）。定量遺伝学入門。
• プロミン、ロバート。デフリーズ、ジョン C. Knopik、Valerie S. および Neiderhiser、Jenae M. (2012)。行動遺伝学。価値のある出版社。ISBN 978-1-4292-4215-8。{{cite book}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)

• G-matrix Online はWayback Machineで 2016-09-18 にアーカイブされています