遺伝子と環境の相互作用

遺伝子環境相互作用（または遺伝子型環境相互作用、G×E）とは、2つの異なる遺伝子型が環境変動に対して異なる方法で反応することです。反応規範は、表現型の違いが連続している場合の遺伝子と環境要因の関係を示すグラフです。 ^[1]これらはG×E相互作用を説明するのに役立ちます。下の図に示すように、反応規範が平行でない場合は、遺伝子と環境の相互作用があります。これは、各遺伝子型が環境変動に対して異なる方法で反応することを示しています。環境変動には、物理的、化学的、生物学的、行動パターン、またはライフイベントがあります。^[2]

遺伝子と環境の相互作用は、さまざまな現象をより深く理解するために研究されています。遺伝疫学では、遺伝子と環境の相互作用はいくつかの病気を理解するのに役立ちます。病気自体が遺伝するのではなく、病気の環境リスク要因に対する感受性が遺伝する場合があります。異なる遺伝子型を持つ人は、同じ環境要因にさらされても異なる影響を受けるため、遺伝子と環境の相互作用によって異なる病気の表現型が生じる可能性があります。たとえば、日光への曝露は、肌の色が薄い人よりも肌の色が濃い人の方が皮膚がんのリスクに強い影響を与えます。^[3]

これらの相互作用は、公衆衛生に関する疾病率や予防法を予測する遺伝疫学者にとって特に興味深いものです。 ^{[2]この用語は、個体および進化の発達をよりよく理解するために}、発達心理生物学者の間でも使用されています。^[4]

生まれか育ちかの議論では、形質の変異は主に遺伝的差異か環境的差異のどちらかによるものと想定されています。しかし、現在の科学的見解では、遺伝的差異も環境的差異も表現型の変異を生み出す唯一の原因ではなく、事実上すべての形質は遺伝的差異と環境的差異の両方の影響を受けています。^[5]^[6]^[7]

これらが遺伝子と環境の相互作用であることを確認するには、表現型に寄与する遺伝的および環境的差異の統計的分析を行う必要がある。発生遺伝学では、因果関係の相互作用があれば遺伝子と環境の相互作用を確認するのに十分である。^[8]

定義の歴史

遺伝子と環境の相互作用の定義の歴史は 1930 年代に遡り、今日でも議論の的となっています。最初の議論は、ロナルドフィッシャーとランスロットホグベンの間で起こりました。フィッシャーは、相互作用はスケールの変化によって除去できる現象であるため、統計研究から相互作用を排除しようとしました。ホグベンは、相互作用は発達の特定の要素の原因に関する情報を提供するため、排除するのではなく調査すべきであると信じていました。

1970年代には、複数の科学者が同様の議論に直面した。アーサー・ジェンセンは「 IQと学業成績をどれだけ高めることができるか」という研究を発表したが、多くの批判にさらされる中、科学者のリチャード・レウォンティンとデイヴィッド・レイザーもこれに異議を唱えた。レウォンティンとレイザーは、因果関係を結論付けるためには、研究の文脈において遺伝子と環境の相互作用を無視することはできないと主張したが、ジェンセンは、相互作用は純粋に統計的な現象であり、発達とは関係がないと主張した。^[9]

同じ頃、ケネス・J・ロスマンは相互作用の統計的定義の使用を支持したが、研究者のクッパーとホーガンは相互作用の定義と存在は使用されるモデルに依存すると信じていた。^[10]

最近の批判は、モフィットとカスピによる5-HTTLPRとストレス、そしてそれがうつ病に与える影響に関する研究によって促進された。以前の議論とは対照的に、モフィットとカスピは、相互作用が存在することを証明するために統計分析を使用し、脆弱性特性のメカニズムを明らかにするために使用できると主張した。ザミット、オーウェン、ルイスは、統計的効果は発達プロセスとは関係がなく、スケールの違いで再現できないというフィッシャーの懸念を繰り返した。^[9]

定義

現在、遺伝子と環境の相互作用には2つの異なる概念があります。Tabery ^{[11]はこれを}生体測定学的相互作用と発達的相互作用と名付け、Sesardic ^[12]は統計的相互作用と常識的相互作用という用語を使用しています。

生体測定学（または統計学）の概念は、集団内の表現型の変化に対する遺伝的および環境的寄与の相対的な割合を測定しようとする研究プログラムに由来する。生体測定学における遺伝子と環境の相互作用は、集団遺伝学および行動遺伝学において特に重要である。^{[11]相互作用はいずれも遺伝と環境の}主な効果の加法性を破綻させるが、そのような相互作用が特定の状況で存在するかどうかは経験的な問題である。生体測定学における相互作用は、特定の生物の発達という文脈ではなく、個体差に関する研究の文脈において重要である。^[4]

発達的遺伝子環境相互作用は、発達遺伝学者や発達心理生物学者によってより一般的に使用される概念です。発達的相互作用は単なる統計的現象として見なされていません。統計的相互作用が存在するかどうかにかかわらず、発達的相互作用はいずれにしても、個体の表現型を生み出す遺伝子と環境の因果的相互作用として現れます。^[4]

GxEの疫学モデル

疫学では、遺伝子と環境の間のさまざまな相互作用をグループ化するために次のモデルを使用できます。

モデル A は、リスク要因の発現レベルを高めるものの、病気そのものは引き起こさない遺伝子型を表します。たとえば、PKU 遺伝子はフェニルアラニンのレベルを通常よりも高くし、その結果、知的障害を引き起こします。

対照的に、モデル B のリスク要因は疾患感受性に直接影響を及ぼし、遺伝的感受性によってそれが増幅されます。モデル C はその逆で、遺伝的感受性が疾患に直接影響を及ぼし、リスク要因がこの影響を増幅します。それぞれの独立した状況において、疾患に直接影響を及ぼす要因は、それ自体で疾患を引き起こす可能性があります。

モデル D は、この状況ではどちらの要因も病気のリスクに影響しないという点で異なりますが、遺伝的感受性とリスク要因の両方が存在する場合、リスクは増加します。たとえば、G6PD 欠乏遺伝子とソラマメの摂取が組み合わさると、溶血性貧血が発生します。この病気は、ソラマメを食べても G6PD 欠乏のない人や、ソラマメを食べない G6PD 欠乏の人には発生しません。

最後に、モデル E は、環境リスク要因と遺伝的感受性の両方が個別に疾患リスクに影響を与えるシナリオを示しています。ただし、組み合わせると、疾患リスクへの影響は異なります。

モデルは変数がバイナリであるため、多遺伝子または連続スケール変数のシナリオを考慮していないという制限があります。^[2]

分析方法

伝統的な遺伝子設計

養子縁組研究

養子縁組に関する研究は、養子縁組された個人が、同じ環境を共有していない実の親とどの程度似ているかを調べるために使用されています。さらに、養子縁組された個人は、遺伝子は異なりますが環境は共通しているため、養子縁組した家族と比較されます。たとえば、養子縁組の研究では、恵まれない養子縁組環境と遺伝的素因を持つスウェーデン人男性は、アルコールを乱用する可能性が高いことが示されました。^[13]

双子研究

一卵性双生児を用いることで、異なる環境が同一の遺伝子型に与える影響を観察することができた。その後の研究では、生体測定モデリング技術を活用して二卵性双生児の比較も行い、最終的に異なる環境における遺伝子発現の異なるレベルを決定した。^[13]

家族研究

家族ベースの研究では、遺伝的リスクの異なる被験者に対する環境の影響を判断するために、低リスクの対照群と高リスクの子供を比較することに焦点を当てています。たとえば、統合失調症の母親を持つ高リスクの子供を対象としたデンマークの研究では、安定した養育者がいない子供は統合失調症のリスクが高いことが示されました。^[13]

分子分析

単一遺伝子との相互作用

遺伝子と環境の相互作用を検出するためによく使用される方法は、単一の遺伝子変異（候補遺伝子）が特定の環境に対して及ぼす影響を調べることです。一塩基多型（SNP）を単一のバイナリ曝露因子と比較し、影響を判断します。

このような候補研究には強力な生物学的仮説が必要ですが、リスクの増大につながる生物学的メカニズムに関する理解が乏しいため、現時点では仮説を選択するのは困難です。

これらの研究は、サンプル数が少ないために再現が困難な場合が多く、その結果、議論の余地が残ることがよくあります。

複雑な表現型の多遺伝子性は、単一の候補研究が、多数の影響を及ぼす遺伝子変異からの様々な小規模な影響を決定するのに効果的でない可能性があることを示唆している。^[14]

複数の遺伝子との相互作用

同じ環境要因が複数の遺伝子と相互作用する可能性があるため、GxE相互作用を分析するために多遺伝子アプローチを採用することができます。多遺伝子スコアは、形質に関連する対立遺伝子と、影響に基づくそれぞれの重みを使用して生成され、環境への曝露と組み合わせて調べられます。この研究方法はまだ初期段階ですが、精神疾患と一致しています。疾患間のエンドフェノタイプの重複の結果として、これは遺伝子と環境の相互作用の結果がさまざまな診断に適用できることを示唆しています。^[14]

ゲノムワイド関連研究とゲノムワイド相互作用研究

ゲノムワイド相互作用スキャン（GEWIS）アプローチは、環境と多数の独立したSNPとの相互作用を調べます。この包括的な研究に対する効果的なアプローチは、2段階で行われ、まず遺伝子レベルのテストと経路ベースの遺伝子セット解析を使用してゲノムをフィルタリングします。2番目のステップでは、G-E関連のSNPを使用して相互作用をテストします。^[15]

差異感受性仮説はゲノムワイドなアプローチを通じて再確認された。^[16]

論争

複製の欠如

遺伝子と環境の相互作用に関する研究で特に懸念されるのは、再現性の欠如である。特に複雑な形質に関する研究は、再現できない結果を生み出すとして精査されてきた。例えば、5-HTTLPR遺伝子とストレスがうつ病のリスクを低下させるという研究では、矛盾する結果が得られている。^[17]^[15]

結果が一貫していない理由として考えられるのは、多重テストの多用である。個々の実験で複数の表現型や環境要因を調査するため、研究では不正確な結果が出ると示唆されている。^[15]

加法モデルと乗法モデル

遺伝子と環境の相互作用が統計的文脈で存在するかどうかを判断するのに役立つ測定スケールには、2 つの異なるモデルがあります。どちらのスケールを使用するべきかについては意見が分かれています。これらの分析では、組み合わせた変数がいずれかのモデルに適合する場合、相互作用はありません。組み合わせた効果は、相乗効果の場合はより大きく、拮抗効果の場合はより小さくなければなりません。加法モデルはリスクの違いを測定しますが、乗法モデルは比率を使用して効果を測定します。加法モデルは集団における疾患リスクの予測に適していると示唆されていますが、疾患の病因には乗法モデルの方が適しています。^[2]

エピジェネティクスは遺伝子と環境の影響の根底にあるメカニズムの一例ですが、環境の影響が加法的か、乗法的か、相互作用的かという結論は導き出しません。^[13]

遺伝子「×」環境「×」環境の相互作用

新しい研究では、複数の環境要因の相互作用効果も明らかになっています。たとえば、環境の質が悪い子供は、大人になっても環境の質が悪いことに敏感になり、最終的には心理的ストレススコアが高くなります。これは、遺伝子 x 環境 x 環境の 3 方向の相互作用を示しています。同じ研究では、精神疾患の範囲内で環境の影響に対する遺伝的感受性を決定するために、ライフコースアプローチを採用することを提案しています。 ^[18]

医学的意義

医師は、環境リスクへの曝露を減らすことで病気を予防できるかどうかに関心を持っています。特定の環境において、特定の疾患に対する感受性や抵抗性を与える遺伝的要因を持つ人もいます。遺伝的要因と環境刺激の相互作用が、病気の表現型を生み出します。^{[19]遺伝子と環境の相互作用を利用して病気を予防または治療することは、}公衆衛生上大きな利益をもたらす可能性があります。^[20]

個人の薬物に対する反応は、さまざまな遺伝子と環境の相互作用から生じます。^[19]したがって、薬理遺伝学と遺伝子と環境の相互作用の臨床的重要性は、ゲノム情報と環境情報により、個人の薬物反応をより正確に予測できる可能性から生まれます。これにより、医師は副作用や薬物有害反応を最小限に抑えながら、患者に治療反応をもたらすために、特定の薬物と投与量をより正確に選択できるようになります。 [ ^21]この情報は、薬物有害反応に関連する医療費や、薬に反応しない可能性が高い患者に不都合な薬を処方することを防ぐのにも役立ちます。^[19]

同様に、特定の遺伝的差異または対立遺伝子に応じて、個人は他の環境刺激、要因、または課題に対して異なる反応を示す可能性があります。これらの他の要因には、食事と食事内の特定の栄養素、身体活動、アルコールとタバコの使用、睡眠（就寝時間、時間）、毒素、汚染物質、日光（赤道の南北の緯度）など、さまざまな曝露（またはエクスポソーム）が含まれます。たとえば、食事は変更可能であり、心血管疾患、冠状動脈疾患、冠状動脈性心疾患、 2 型糖尿病、高血圧、脳卒中、心筋梗塞、非アルコール性脂肪性肝疾患など、多くの心血管代謝疾患に大きな影響を与えます。臨床では通常、これらの疾患のリスクとして血中脂質（トリグリセリド、HDL、LDL、総コレステロール）、血糖特性（血漿グルコースおよびインスリン、HOMA-IR、HOMA-BCとしてのβ細胞機能）、肥満人体測定値（BMI/肥満度、脂肪蓄積度、体重、ウエスト周囲径、ウエストヒップ比）、血管測定値（拡張期血圧および収縮期血圧）、炎症バイオマーカーなどが評価されます。遺伝子と環境の相互作用は、疾患リスクを増大させる対立遺伝子の悪影響を調節したり、遺伝子型と表現型の関係を悪化させてリスクを増大させたりすることがあり、これはしばしば栄養遺伝学と呼ばれます。^[22]これらの遺伝子変異や関連する心臓代謝表現型に関連し、一般的な環境要因によって修飾される遺伝子変異のカタログが利用可能です。^[23]

逆に、乳がん、2型糖尿病、関節リウマチを対象とした疾患研究では、リスク予測モデルにGxE相互作用を含めてもリスク識別は改善されないことが示されています。^[24]

例

ショウジョウバエの場合: 遺伝子と環境の相互作用の典型的な例は、1981 年にグプタとレウォンティンによってショウジョウバエで行われた。彼らの実験では、ショウジョウバエの平均剛毛数は温度の変化によって変わる可能性があることが実証された。右のグラフに見られるように、異なる遺伝子型は変化する環境に対して異なる反応を示した。各線は特定の遺伝子型を表し、線の傾きは温度の変化に伴う表現型 (剛毛数) の変化を反映している。個体によっては温度の上昇とともに剛毛数が増加したが、他の個体では温度の上昇とともに剛毛数が急激に減少した。これは、これらのハエの反応の基準が平行ではないことを示し、遺伝子と環境の相互作用が存在することを証明した。^[25]
植物：遺伝子型と環境の相互作用戦略に関する非常に興味深いアプローチの 1 つは、異なる環境に適応したサトウキビ品種の選択におけるその使用です。^[26]この論文では、2 つの作物サイクルにわたって 8 つの異なる場所で栽培された 20 のサトウキビ遺伝子型を分析し、バイプロット多変量 GEI モデルを使用して、1 ヘクタールあたりのサトウキビトン数 (TCH) とスクロース含有率 (Pol% cane) で測定されたサトウキビ収量の増加に関連するメガ環境を特定しました。次に著者らは、結果が平均して負の相関を示したにもかかわらず、双方向結合戦略で両方の収量変数を調査するための新しい戦略を作成しました。共慣性分析により、すべての環境で両方の収量変数に最適な遺伝子型を決定することができました。^[27] GEI での共慣性などのこれらの新しい戦略の使用は、特に収量の向上が複数の収量変数を意味する場合に、AMMI および GGE を補完する優れた分析であることが証明されました。遺伝的に異なる 7 つのノコギリソウ植物が収集され、各植物から 3 つの挿し木が採取されました。各遺伝子型の1本の挿し木を、それぞれ低地、中地、高地の標高に植えた。植物が成熟したとき、どの遺伝子型もすべての標高で最もよく育ったわけではなく、各標高で7つの遺伝子型はそれぞれ異なった生育を示した。例えば、ある遺伝子型は中地で最も高く育ったが、他の2つの標高では中程度の高さにしか達しなかった。低地と高地で最もよく育ったものは、中地では生育が悪かった。中地は全体的に最悪の結果となったが、それでも背の高いサンプルが1つ、中くらいの高さのサンプルが2つ得られた。標高は各遺伝子型に影響を及ぼしたが、その程度も方法も同じではなかった。^[28]ソルガムの両親媒性集団を、7つの異なる地理的場所で数年にわたって繰り返し栽培した。ある遺伝子型のグループは、すべての環境で開花するのに同様の生育度日（GDD）を必要とするが、別の遺伝子型のグループは特定の環境ではより少ないGDDを必要とするが、異なる環境では開花するのにより高いGDDを必要とする。複雑な開花時期パターンは、主要な開花時期遺伝子（Ma ₁、^[29] Ma ₆、^[30] FT、ELF3）と、温度と光周期の相互作用を捉える明確な環境因子である光熱時間（PTT）の相互作用に起因すると考えられています。^[31]
フェニルケトン尿症（PKU）は、特定の肝臓酵素をコードする遺伝子の変異によって引き起こされるヒトの遺伝性疾患です。この酵素がないと、フェニルアラニンと呼ばれるアミノ酸が生化学的経路で次のアミノ酸に変換されず、そのため過剰なフェニルアラニンが血液やその他の組織に移行します。これにより脳の発達が妨げられ、知的障害などの問題につながります。米国では、PKU は乳児 15,000 人に 1 人程度に影響を及ぼします。ただし、米国およびその他の先進国で使用されている標準的なスクリーニングプログラムにより、影響を受けた乳児のほとんどは障害を負って成長することはありません。血液中のフェニルアラニン値が高いことが判明した新生児には、特別なフェニルアラニンを含まない食事を与えることができます。すぐにこの食事を与えてそれを継続すれば、これらの子供たちは PKU の深刻な影響を回避できます。^[32]この例は、環境の変化（フェニルアラニン消費の低下）が特定の形質の表現型に影響を及ぼし、遺伝子と環境の相互作用を実証していることを示しています。
NAD(P)Hキノン脱水素酵素1（NQO1）の一塩基多型rs1800566は、この変異を持つ個人において、NOx汚染物質との相互作用による喘息および一般的な肺損傷のリスクを変化させます。^[33]^[34]
モノアミン酸化酵素A （MAOA）遺伝子プロモーターの機能的多型は、幼少期のトラウマと暴力および反社会的行動のリスク増加との関連を和らげることができる。MAOA活性が低いことは、子供の頃に被害を受けたと報告した成人の攻撃的および反社会的行動の重要な危険因子である。子供の頃に虐待を受けたが、MAOA発現レベルが高い遺伝子型を持つ人は、反社会的行動の症状を発症する可能性が低い。^[35]しかし、複雑な形質に関する遺伝子関連研究は確認が非常に難しいことで知られているため、これらの研究結果は慎重に解釈する必要がある。^[36]
ショウジョウバエの卵の場合:
温度による卵の発育時間
前述の例とは対照的に、ショウジョウバエの卵の発育期間を温度の関数として見ると、遺伝子と環境の相互作用がないことがわかります。添付のグラフは、さまざまなショウジョウバエの個体の反応基準を並列に示しており、2つの変数の間に遺伝子と環境の相互作用が存在しないことを示しています。言い換えれば、各遺伝子型は変化する環境に同様に反応し、同様の表現型を生み出します。すべての個体遺伝子型において、平均卵発育期間は温度の上昇とともに減少します。環境は各遺伝子型に同じように予測可能な方法で影響を与えています。^[25]

参照

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