メンデルランダム化

疫学において、メンデルランダム化（一般にMRと略される）は、遺伝子の測定された変異を使用して、曝露が結果に及ぼす因果効果を調べる方法です。主要な仮定（以下を参照）の下で、この設計は逆因果関係と交絡の両方を軽減します。これらは、疫学研究の結果の解釈を大幅に妨げたり誤解を招いたりすることがよくあります。^[1]

この研究デザインは1986年に初めて提案され^[2]、その後グレイとホイットリー^{[3]によって、従来の}ランダム化比較試験（疫学における因果関係を確立するための標準）を実施せずに、想定される因果変数の影響の偏りのない推定値を取得する方法として説明されました。これらの著者はメンデルランダム化という用語も作りました。

疫学の主な目的の 1 つは、健康状態や疾患、特に公衆衛生上の懸念事項の原因の修正可能な原因を特定することです。特定の特性 (介入、治療、または政策変更など) を修正することで、集団内で有益な効果が得られるかを確認するには、この特性が関心のある結果を引き起こすという確固たる証拠が必要です。しかし、多くの観察疫学研究デザインでは、相関関係と因果関係を区別する能力が限られています。具体的には、特定の特性が関心のある結果を引き起こすのか、単にその結果と関連している (ただし原因ではない) のか、それとも結果自体の結果なのかを区別する能力が限られています。公衆衛生の環境では、その特性を修正して疾病の負担を軽減することが目的であるため、前者だけが有益です。集団サンプル内の特性間の関係を理解することを目的とした疫学研究デザインは多数あり、それぞれに因果関係の証拠を提供するという点で共通する利点と独自の利点、および限界があり、ランダム化比較試験が「ゴールド スタンダード」となっています。^[4]

異なるデザインの複数の研究にわたって一貫した因果関係の証拠を成功裏に実証した有名な例としては、喫煙と肺がん、血圧と脳卒中との因果関係の特定が挙げられる。しかし、特定の結果の因果リスク要因であると仮定された曝露が、適切に実施されたランダム化比較試験によって後に因果関係がないことが示されたという注目すべき失敗もあった。例えば、以前はホルモン補充療法が心血管疾患を予防すると考えられていたが、現在ではそのような利点はないことがわかっている。^[5]もう1つの注目すべき例は、セレンと前立腺がんに関するものである。いくつかの観察研究では、循環セレン濃度の上昇（通常はさまざまな食品や栄養補助食品から摂取）と前立腺がんリスクの低下との間に関連性があることが明らかになった。しかし、セレンおよびビタミンEによるがん予防試験（SELECT）では、食事によるセレン補給が実際には前立腺がんおよび進行性前立腺がんのリスクを高め、さらに2型糖尿病リスクの上昇というオフターゲット効果があるという証拠が示された。^[6]メンデルランダム化法は、現在、セレンの摂取量が多いと一般集団のがんを予防できない可能性があり、特定の種類のがんのリスクを高める可能性さえあるという見解を支持しています。^{[7]観察疫学研究とランダム化比較試験の間のこのような不一致は、多くの観察疫学設計における社会的、行動的、または生理学的}交絡因子 の機能である可能性があり、これらは特に正確に測定するのが難しく、制御するのが困難です。さらに、ランダム化比較試験（RCT）は通常、費用がかかり、時間がかかり、労力がかかり、多くの疫学的知見は臨床試験で倫理的に再現できません。メンデルランダム化研究は、RCTよりも効率的に潜在的な交絡の問題を解決できるようです。^[8]

メンデルランダム化（MR）は、基本的には計量経済学に由来する手段変数推定法である。この方法では、推定される曝露と強く関連する生殖細胞系列の遺伝子変異（通常は一塩基多型またはSNPの形態）の特性を、その曝露の「代理」または「手段」として使用し、観察データから関心のある結果に対する曝露の因果効果をテストして推定する。使用される遺伝子変異は、曝露パターンに十分に理解されている効果（例：重度の喫煙傾向）または修正可能な曝露によって生じる効果を模倣する効果（例：血中コレステロールの上昇^[2]）のいずれかを持つ。重要なことは、遺伝子型が関心のある曝露への影響を介して間接的にのみ疾患状態に影響を及ぼす必要があることである。^[9]

遺伝子型は減数分裂中に親から子に受け継がれる際にランダムに割り当てられるため、集団レベルでの曝露に関連する遺伝子変異によって定義される個人のグループは、観察疫学研究で典型的に悩まされる交絡因子とはほとんど関係がないはずです。生殖系列の遺伝子変異（つまり、遺伝できるもの）も受胎時に一時的に固定され、結果や病気の発症によって変更されることはなく、逆の因果関係は排除されます。さらに、現代の遺伝子型判定技術の進歩を考えると、遺伝子データでは測定誤差や体系的な誤分類は低いことが多いです。この点で、メンデルランダム化は「自然のランダム化比較試験」に類似していると考えることができます。

メンデルランダム化には3つの主要な操作変数仮定が必要である。^[10]すなわち、

1. 曝露の手段として使用される遺伝子変異は、曝露と関連しています。これは「関連性」の仮定として知られています。
2. 遺伝子変異と関心のある結果には共通の原因（交絡因子）はありません。これは「独立性」または「交換可能性」の仮定として知られています。
3. 遺伝子変異と結果の間には、曝露以外による独立した経路はありません。これは、「排除制約」または「水平多面発現なし」の仮定として知られています。

最初の中核となる仮定が検証されることを保証するために、メンデルランダム化では、遺伝子変異と関心のある曝露との間の明確な関連性が必要である。これらは通常、ゲノムワイド関連研究から得られるが、候補遺伝子研究から得られることもある。2 番目の仮定は、集団のサブ構造 (例: 遺伝子型と結果の関連性を誘発する地理的要因) がないこと、遺伝子型と関連しない配偶者選択(例: ランダム交配または汎交配) がないこと、および王朝効果 (例: 親の表現型における親の遺伝子型の発現が直接子孫の表現型に影響を及ぼす) がないことに依存している。^{[引用が必要]}

メンデルランダム化は、通常、遺伝子変異を関心のある曝露の道具として用いる道具変数推定を用いて適用される。 ^[11]これは、単一のデータセット内の一連の個人に関する遺伝子変異、曝露、および関心のある結果に関するデータを使用することも、遺伝子変異と曝露の関連性および遺伝子変異と結果の関連性に関する要約データを別々のデータセットで使用することで実装することもできる。この方法は、肥満が収入やその他の労働市場の結果に与える影響を研究する経済研究でも使用されている。^[12]

単一のデータセットを使用する場合、適用される推定方法は、2段階最小二乗法など、他の場所で道具変数推定によく使用される方法です。^[13]複数の遺伝子変異が曝露に関連している場合は、それらを個別に道具変数として使用するか、組み合わせてアレルスコアを作成し、単一の道具変数として使用することができます。^[要出典]

要約データを使用した分析では、ゲノムワイド関連研究のデータがよく使用されます。この場合、遺伝子変異と曝露との関連は、曝露に関するゲノムワイド関連研究で生成された要約結果から取得されます。次に、同じ遺伝子変異と結果との関連は、結果に関するゲノムワイド関連研究で生成された要約結果から取得されます。次に、これら 2 セットの要約結果を使用して MR 推定値を取得します。次の表記法が与えられます。

${\displaystyle {\hat {\pi }}_{g}\equiv }$遺伝子変異による曝露への影響;${\displaystyle \ g\ }$${\displaystyle (X)}$

${\displaystyle {\hat {\Gamma }}_{g}\equiv }$遺伝子変異が結果に与える影響の推定${\displaystyle \ g\ }$${\displaystyle \ (Y)\ ;}$

${\displaystyle {\hat {\sigma }}_{g}\equiv }$この推定効果の推定標準誤差。

${\displaystyle {\hat {\beta }}_{\mathsf {MR}}\equiv }$曝露が結果に及ぼす因果効果のMR推定${\displaystyle \ X\ }$${\displaystyle \ Y\ ;}$

単一の遺伝子変異の影響を考慮すると、MR推定値はワルド比から得られる。

${\displaystyle {\hat {\beta }}_{\mathsf {MR}}={\frac {\ {\hat {\Gamma }}_{g}\ }{\ {\hat {\pi }}_{g}\ }}~.}$

複数の遺伝子変異が使用される場合、各遺伝子変異の個々の比率は、逆分散加重法を使用して結合され、個々の比率は推定値の不確実性によって重み付けされます。^[14]これにより、IVW推定値が得られ、次のように計算できます。

${\displaystyle {\hat {\beta }}_{\mathsf {IVW}}={\frac {\ \sum _{g=1}^{G}{\hat {\pi }}_{g}\ {\hat {\Gamma }}_{g}\ \sigma _{y,g}^{2}\ }{\ \sum _{g=1}^{G}\ {\hat {\pi }}_{g}^{2}\ \sigma _{y,g}^{2}\ }}~.}$

あるいは、遺伝子変異と結果の関連性を結果として、遺伝子変異と曝露の関連性を曝露として使用する線形回帰から同じ推定値を取得することもできます。この線形回帰は、遺伝子変異と結果の関連性の不確実性によって重み付けされ、定数は含まれません。

${\displaystyle {\hat {\Gamma }}_{g}=\beta _{\mathsf {IVW}}\ {\hat {\pi }}_{g}+u_{g}\ \quad \ {\mathsf {weighted\ by}}\ \quad \ {\frac {1}{~~{\hat {\sigma }}_{y,g}^{2}\ }}~.}$

これらの方法は、中核となる操作変数仮定の下で、曝露が結果に及ぼす因果効果の信頼できる推定値を提供するだけです。3番目の仮定に違反しても頑健な代替方法、つまり、ある種の水平多面性の下で信頼できる結果を提供する方法があります。^[15]さらに、2番目の操作変数仮定に違反することで生じる、王朝効果などのバイアスは、兄弟や親とその子孫を含むデータを使用することで克服できます。^[16]

メンデルのランダム化法は、遺伝的継承に関するグレゴール・メンデルの原著論文から派生した2つの原理に基づいています。その基礎はメンデルの法則、すなわち1)ヘテロ接合体の同数の生殖細胞に2つのアレロモルフが完全に分離する分離の法則と2)別々のアレロモルフの対は互いに独立して分離するという法則に由来しており、1906年にロバート・ヒース・ロックによって最初に発表されました。メンデルのランダム化のもう1人の先駆者は、非実験データから因果推論を行うために使用される因果図の一種であるパス分析を導入したシューウォール・ライトです。この方法は因果アンカーに依存しており、彼の例の大部分のアンカーはメンデルの継承によって提供されており、これがMRの基礎となっています。^{[17] MRのロジックのもう1つの構成要素は、}トーマス・ハント・モーガンによって導入された概念である道具的遺伝子です。^[18]これは、遺伝子プロセスについての推論を行うために遺伝子の生理学を理解する必要がなくなったため重要です。^[要出典]

それ以来、文献には分子遺伝学を用いて修正可能なリスク要因についての推論を行う研究例が含まれており、これがMRの真髄です。1つの例は、1979年のGerry Lowerと同僚の研究で、彼らはN-アセチルトランスフェラーゼ表現型をアンカーとして使用し、喫煙やアミン染料を含むさまざまな曝露が膀胱がんの危険因子であることを推論しました。^[19]もう1つの例は、Martijn Katan（当時はオランダのワーゲニンゲン大学研究科に所属）の研究で、彼は、低血中コレステロール値とがんリスク増加との間の観察された関係を調査するために、アポリポタンパク質E対立遺伝子を操作変数アンカーとして使用する研究デザインを提唱しました。^[2]実際、「メンデルランダム化」という用語は、Richard GrayとKeith Wheatley（ともに英国オックスフォードのRadcliffe Infirmaryに所属）によって1991年に多少異なる文脈で初めて印刷物で使用されました。メンデルランダム化法は、遺伝子型ではなくメンデル遺伝に依存するアプローチに関連して、道具変数推定を可能にする方法である。^[3]シャー・エブラヒムとジョージ・デイビー・スミスは、2003年の論文で、道具変数分析における因果関係を理解するために生殖細胞遺伝子変異を使用する方法を説明するためにこの用語を再び使用しており、この方法論は現在広く使用されており、その意味はこれに帰属している。^[20]メンデルランダム化法は現在、因果疫学で広く採用されており、科学文献で報告されるMR研究の数は2003年の論文以来毎年増加している。2021年には、メンデルランダム化研究の読者と査読者が発表された研究の妥当性と有用性を評価するのを支援するために、STROBE-MRガイドラインが公開された。^[21]

• メンデルランダム化の意味と健康研究におけるその利用