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| トリパノソーマ・ブルーセイ | |
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| T. b. brucei TREU667（血流型、位相差写真。黒いバーは10µmを示す。） | |
科学的分類 
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| ドメイン： | 真核生物 |
| 門: | ユーグレノゾア |
| クラス： | キネトプラステア |
| 注文： | トリパノソーマ |
| 家族： | トリパノソーマ科 |
| 属: | トリパノソーマ |
| 種： | T.ブルーセイ
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| 二名法名 | |
| トリパノソーマ・ブルーセイ プリマー＆ブラッドフォード、1899年
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| 亜種 | |
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トリパノソーマ・ブルーセイは、サハラ以南のアフリカに生息するトリパノソーマ属に属する寄生性キネトプラスト類の一種である。通常、血液や組織細胞に感染する他の原生動物寄生虫とは異なり、完全に細胞外に存在し、血漿や体液に生息する。 [1]ヒトではアフリカトリパノソーマ症（睡眠病）、牛や馬では動物トリパノソーマ症（ナガナ）という致命的な媒介疾患を引き起こす。 [2]これは、 T. b. brucei、 T. b. gambiense、 T. b. rhodesienseの3つの亜種に分類される種複合体である。 [3]前者はヒト以外の哺乳類に寄生し、ナガナを引き起こし、後者2つはヒトと動物の両方に感染する人獣共通感染症で、アフリカトリパノソーマ症を引き起こす。
T. bruceiは、異なる種のツェツェバエ( Glossina )に属する昆虫 媒介生物によって哺乳類宿主間で伝染する。伝染は昆虫の吸血中に刺咬されることによって起こる。寄生虫は、ライフサイクルを通じて昆虫と哺乳類の間を移動する際に複雑な形態変化を起こす。哺乳類の血流型は、細胞表面タンパク質、変異表面糖タンパク質で特徴付けられ、顕著な抗原変異を起こし、宿主の適応免疫を永続的に回避して慢性感染を引き起こす。T . bruceiは、血液脳関門を通過することが知られている数少ない病原体の 1 つである。[4]現在の治療は重篤な副作用を引き起こし、患者に致命的となる可能性があるため、新しい薬物療法の開発が緊急に必要とされている。[5]
歴史的には、感染経路、臨床症状、キネトプラストDNAの喪失が異なるため、 T. bruceiの亜種とはみなされていませんでしたが、遺伝子解析により、 T. equiperdumとT. evansiはT. b. bruceiに非常によく似た寄生虫から進化したことが明らかになり、 brucei系統群のメンバーであると考えられています。[6]
この寄生虫は1894年にデイビッド・ブルース卿によって発見され、1899年に彼にちなんで学名が付けられました。[7] [8]
歴史と発見
初期の記録
動物の睡眠病は古代エジプトの文献に記述されている。中世には、アラビアの貿易商がアフリカ人とその飼い犬の間で睡眠病が蔓延していることに気付いた。[9] 19世紀にはアフリカ南部と東部で大きな感染症となった。[10]ズールー王国（現在は南アフリカの一部）は深刻なこの病気に見舞われ、イギリスではナガナとして知られるようになった。[2]ナガナはズールー語で「気分が落ち込む」という意味である。アフリカの他の地域では、ヨーロッパ人はこれを「ハエ病」と呼んだ。[11] [12]
イギリス海軍軍医ジョン・アクティンスは、1734年に初めて人間睡眠病の医学的記述を行った。彼はギニアで「睡眠ジステンパー」と名付けた死者をこの感染症によるものとした。[13]もう一人のイギリス人医師トーマス・マスターマン・ウィンターボトムは、1803年にシエラレオネでより明確な症状を記述した。 [14]ウィンターボトムは、この病気の主な特徴を後頸部リンパ節の腫れと記述し、このような腫れを発症した奴隷は売買に適さないとされた。[13]この症状は「ウィンターボトム徴候」として知られている。[15]
寄生虫の発見
1894年、イギリス陸軍医療部隊は、当時ネットリー陸軍医学校の病理学助教授で陸軍大尉であったデイビッド・ブルースを南アフリカのナガナという病気の調査に任命した。この病気は地元の牛やイギリス軍の馬に深刻な問題を引き起こした。 [3] 1894年10月27日、ブルースと微生物学者の妻メアリー・エリザベス・ブルース（旧姓スティール）は、この病気が最も蔓延していたウボンボ・ヒルに移住した。[16]
調査の6日目に、ブルースは病気の牛の血液から寄生虫を特定した。彼は最初、それらをフィラリア（小さな回虫）の一種として記録したが、その年の終わりまでに、寄生虫は「ヘマトゾア」（原生動物）であり、ナガナの原因であることを確認した。[3]それはトリパノソーマ・ブルーセイの発見であった。 [17]学名は、1899年に英国の動物学者ヘンリー・ジョージ・プリマーとジョン・ローズ・ブラッドフォードによって、印刷ミスによりトリパノソーマ・ブルーセイと名付けられた。 [3] [18]トリパノソーマ属は、ハンガリーの医師デイヴィッド・グルビーが1843年にカエルから発見した種であるトリパノソーマ・サンギニスの記述ですでに紹介されていた。 [19]
アウトブレイク
ウガンダでは、1898年に初めてヒト感染例が報告された。[10]その後、 1900年に流行が始まった。 [20] 1901年までに、死者数は約2万人と推定されるほど深刻化した。 [21] 20年間続いた流行で、25万人以上が死亡した。[20]この病気は一般に「黒人無気力症」として広まった。[22] [23]ヒト睡眠病とナガナが類似しているかどうか、または2つの病気が同様の寄生虫によって引き起こされるかどうかは不明であった。[24]フォードとダットンの観察でも、トリパノソーマが睡眠病に関連していることは示されなかった。[25]
睡眠病委員会
王立協会は、1902年5月10日にウガンダでの流行を調査するため、3人からなる睡眠病委員会を設置した。[26]委員会は、ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のジョージ・カーマイケル・ローを委員長として、同僚のアルド・カステラーニ、インドのボンベイ勤務の医官カスバート・クリスティで構成されていた。 [27] [28]当時、病因については議論が続いており、細菌感染を主張する者もいれば、蠕虫感染だと考える者もいた。[29]最初の調査では、ハエによって媒介される小さな回虫であるフィラリア・パースタンス（後にマンソネラ・パースタンスに改名）と細菌が原因の可能性に焦点が当てられたが、流行はこれらの病原体とは関係がないことが判明した。[30] [31]チームは「不揃いな集団」[31]、「奇妙な集団」[32] 、そして探検は「失敗」 [ 21]と評された。ローは「攻撃的で腹を立てやすい」と評され、3ヶ月後に委員会とアフリカを去った。[33]
1902年2月、英国陸軍省は王立協会の要請を受けて、デイビッド・ブルースを第2回睡眠病委員会の委員長に任命した。[34]ブルースと彼の妻は、ユニバーシティ・カレッジ病院のデイビッド・ヌネス・ナバロとともに、3月16日にカステラーニとクリスティに合流した。[31] 1902年11月、カステラーニは感染者の脳脊髄液中にトリパノソーマを発見した。彼は、トリパノソーマが睡眠病の原因となる寄生虫であると確信していた。ローと同様に、彼の行動は批判され、王立協会は彼の報告書の出版を拒否した。ブルースが、考慮すべき寄生虫は他にもたくさんあるので、さらなる証拠なしに性急に結論を出さないよう助言したとき、彼はさらに激怒した。[26]カステラーニは4月にアフリカを離れ、「睡眠病患者の脳脊髄液中にトリパノソーマの一種が発見された件について」と題する報告書をランセット誌に発表した。[35]当時、王立協会はすでに報告書を発表していた。[36] 1903年8月までに、ブルースと彼のチームは、この病気がツェツェバエ（ Glossina palpalis）によって伝染することを突き止めた。[37]しかし、ブルースはトリパノソーマのライフサイクルを理解しておらず、寄生虫は単純に人から人へと伝染するものだと信じていた。[9]
同じ頃、ドイツはロベルト・コッホ率いる遠征隊をトーゴと東アフリカの流行の調査に派遣した。1909年、隊員の一人であるフリードリヒ・カール・クライネは、ツェツェバエの寄生虫に発育段階があることを発見した。[9]ブルースは、アルバート・アーネスト・ハメトン、HR・ベイトマン、フレデリック・パーシバル・マッキーを含む第3次睡眠病委員会（1908-1912年）で、ツェツェバエのトリパノソーマが通過しなければならない基本的な発育サイクルを確立した。[38] [39]この段階でブルースが指摘した未解決の問題は、トリパノソーマがどのようにして唾液腺に到達するかであった。ミュリエル・ロバートソン[40] [41]は、1911年から1912年にかけて行われた実験で、摂取されたトリパノソーマがどのようにして最終的にハエの唾液腺に到達するかを確立した。
ヒトトリパノソーマの発見
イギリス植民地外科医ロバート・マイケル・フォードは、人間に寄生虫を発見した最初の人物である。彼は、1901年にガンビアのバサーストにある病院に入院していたイギリスの蒸気船の船長からこの寄生虫を発見した。 [9] 1902年の彼の報告書によると、彼はこれをフィラリアの一種だと信じていた。[14]同じ人物から、フォードの同僚ジョセフ・エヴェレット・ダットンは、これをトリパノソーマ属に属する原生動物であると特定した。[3]ダットンは、その特徴を知って、1902年に新しい種名を提案した。
現時点では種を明確に決定することは不可能ですが、さらなる研究で他の病気を引き起こすトリパノソーマとは異なることが判明した場合、私はそれをトリパノソーマ・ガンビエンセと呼ぶことを提案します。[42]
別のヒトトリパノソーマ（現在ではT. brucei rhodesienseと呼ばれている）は、イギリスの寄生虫学者ジョン・ウィリアム・ワトソン・スティーブンスとハロルド・ベンジャミン・ファンサムによって発見された。[9] 1910年、スティーブンスはラットでの実験的感染において、北ローデシア（後のザンビア）の個体から得られたトリパノソーマがT. gambienseとは異なることを指摘した。寄生虫の発生源であるローデシアを旅行中のイギリス人が1909年に血液寄生虫とともに発見され、ロナルド・ロスの治療の下、リバプールのロイヤルサザン病院に搬送され入院した。[3] ファンサムは寄生虫の形態を記述し、それが別のトリパノソーマであることを発見した。[43] [44]
種
T. brucei は、以下の種を含む種複合体です。
- トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアンスは、ヒトに緩徐に発症する慢性トリパノソーマ症を引き起こす。この菌は中央アフリカと西アフリカで最も多く、ヒトが主な保菌者であると考えられている。[45] 1973年、デビッド・ハースト・モリニューが野生動物と家畜におけるこの菌株の感染を初めて発見した。[46] [47] 2002年以降、牛を含む動物も感染していることを示す報告がいくつかある。[47]この菌はヒトのアフリカトリパノソーマ症の98%の原因であり、[48]致死率はほぼ100%である。[49]
- トリパノソーマ・ブルーセイ・ローデシエンセは、ヒトに急性トリパノソーマ症を引き起こす。人獣共通感染性の高い寄生虫で、アフリカ南部と東部に広く分布しており、狩猟動物や家畜が主な病原体保有動物と考えられている。[45] [48]
- トリパノソーマ属のTrypanosoma bruceiは、他の数種のトリパノソーマ種とともに動物トリパノソーマ症を引き起こす。T . b. bruceiは、トリパノソーマ溶解因子-1（TLF-1）による溶解に対して感受性があるため、人間には感染しない。 [50] [51]しかし、人間に感染する亜種と密接に関連しており、基本的な特徴を共有している。[52] T. b. bruceiが人間に感染することはまれである。 [53]
亜種は顕微鏡下ではすべて同一であるため、構造から区別することはできません。地理的位置が主な違いです。[48]分子マーカーは個体識別のために開発されています。血清耐性関連（SRA ）遺伝子は、 T. b. rhodesienseを他の亜種と区別するために使用されます。[54] TgsGP遺伝子は、タイプ1 T. b. gambienseにのみ見られ、T. b. gambiense株間の特定の違いでもあります。[55]
この亜種は、単系統を構成するために一般的に必要であると考えられている特徴の多くを欠いている。[56]そのため、Lukeš et al. （2022）は、生態型による新しい多系統を提案している。[56]
語源
属名は2つのギリシャ語に由来している。τρυπανον ( trypanonまたはtrupanon )は「穿孔器」または「オーガー」を意味し、コルク抜きのような動きを指す。[57] σῶμα ( sôma )は「体」を意味する。[58] [59]種小名は1894年に寄生虫を発見したデイビッド・ブルースにちなんで名付けられた。 [7] [8]亜種であるヒト系統は、最初に特定されたアフリカの地域にちなんで命名されている。T . brucei gambienseは1901年にガンビアのイギリス人から記載され、T. brucei rhodesienseは1909年に北ローデシアの別のイギリス人から発見された。[3]
構造
T. bruceiは典型的な単細胞真核細胞で、長さは 8～50 μm です。細長い体で、流線型で先細りの形をしています。細胞膜 (ペリクルと呼ばれる) は、核、ミトコンドリア、小胞体、ゴルジ体、リボソームなどの細胞小器官を囲んでいます。さらに、数千個のミトコンドリアの複合体であるキネトプラストと呼ばれる珍しい細胞小器官があります。 [60]キネトプラストは基底小体の近くにあるため、顕微鏡では基底小体と区別がつきません。基底小体からは、前端に向かって走る単一の鞭毛が生じています。体表面に沿って、鞭毛は細胞膜に付着して波状の膜を形成しています。前端では、鞭毛の先端のみが自由になっています。[61]血流型の細胞表面は、変異表面糖タンパク質（VSG）の密な層を特徴としており、ツェツェバエの中腸内で寄生虫がプロサイクリンの段階に分化すると、同様に密なプロサイクリンの層に置き換わります。 [62]
トリパノソーマ類はいくつかの異なる細胞組織クラスを示し、そのうち2つはT. bruceiがライフサイクルの異なる段階で採用している：[61]
- エピマスティゴートはツェツェバエに見られる。キネトプラストと基底小体は核の前方に位置し、長い鞭毛が細胞体に沿って付着している。鞭毛は体の中心から始まる。
- トリポマスティゴートは、哺乳類の宿主に見られます。キネトプラストと基底小体は核の後部にあります。鞭毛は体の後端から発生します。
これらの名前は、鞭を意味するギリシャ語の 「mastig-」に由来しており、トリパノソーマの鞭のような鞭毛を指しています。トリパノソーマの鞭毛には2つの主な構造があります。典型的な鞭毛軸糸で構成されており、これは傍鞭毛桿体と平行に存在し、[63]キネトプラスチド、ユーグレナ類、渦鞭毛藻類に特有のタンパク質の格子構造です。[64] [65]
鞭毛軸糸の微小管は通常の9+2配列で、前端に+、基底小体に-が向いている。細胞骨格構造は基底小体から運動体まで伸びている。鞭毛は4つの特殊な微小管によって主細胞体の細胞骨格に結合しており、これらの微小管は鞭毛チューブリンと平行かつ同じ方向に走っている。[66] [67]
鞭毛の機能は2つある。1つは、ヒトの血流とツェツェバエの腸内で付着した鞭毛と細胞体に沿った振動による移動であり[68] [69]、もう1つは、上鞭毛期にハエの唾液腺上皮に付着することである。[57] [70]鞭毛は、軸糸が振動を生み出し、波打つ膜に沿って鞭毛波が作られるように体を推進する。その結果、体はコルク抜きパターンで動く。[57]他の生物の鞭毛では、動きは基部から先端に向かって始まるが、T. bruceiや他のトリパノソーマ類では、拍動は先端から始まり、基部に向かって進み、体は鞭毛の先端の方向に向かって動く。[70]
ライフサイクル
T. bruceiは、ツェツェバエ（ Glossina属）とヒト、ウシ、ウマ、野生動物などの哺乳類宿主との間で生活環を完了する。ストレスの多い環境では、T. bruceiはスプライスされたリーダーRNAを含むエクソソームを生成し、輸送に必要なエンドソーム選別複合体（ESCRT）システムを使用してそれらを細胞外小胞として分泌する。[71]他のトリパノソーマに吸収されると、これらのEVはその領域から、そして悪い環境から遠ざかる反発的な動きを引き起こす。[71]
哺乳類宿主では
感染は媒介昆虫であるツェツェバエが哺乳類の宿主を刺すことで起こる。このハエはメタサイクリックトリポマスティゴートを皮膚組織に注入する。このトリポマスティゴートはリンパ系に入り、血流に入る。最初のトリポマスティゴートは短くてずんぐりとした体型（SS）である。[72]このトリポマスティゴートは、体表面に変異表面糖タンパク質と呼ばれる抗原変異を産生することで、宿主の免疫系から保護されている。 [1]血流に入ると、長くて細い体型（LS）に成長する。その後、二分裂によって増殖する。娘細胞の一部は、再び短くてずんぐりとした体型になる。[73] [74] [2]このうちいくつかは中間体として残り、長い体型と短い体型の移行段階を示す。[48]長くて細い体は血管内皮を貫通し、中枢神経系（CNS）[68]や妊婦の胎盤を含む血管外組織に侵入することができる。 [75]
時には野生動物がツェツェバエに感染し、病原体保有者として働くこともある。これらの動物は病気を発症させないが、生きた寄生虫が通常の宿主に伝染する可能性がある。[72]ツェツェバエに取り込まれて別の宿主に媒介される準備の他に、哺乳類におけるLSからSSへの移行は宿主の寿命を延ばす役割を果たす。つまり、寄生虫血症を制御することは、特定の感染宿主の総伝染期間を延ばすのに役立つ。[74] [2]
ツェツェバエでは
メスのみが関与する他の原生動物感染症を媒介するハマダラカやサシチョウバエとは異なり、ツェツェバエは雌雄ともに吸血性で、トリパノソーマを等しく媒介する。 [76]短くてずんぐりとしたトリポマスティゴート（SS）は、吸血中にツェツェバエに取り込まれる。[74] [2]ツェツェバエの中腸で生存することが、SS段階の特別な適応の理由の1つである。[74] [2]トリポマスティゴートはハエの中腸に入り、そこでプロサイクリンと呼ばれる他のタンパク質コートにVSGを置き換えてプロサイクリン性トリポマスティゴートになる。[1]ハエは吸血中の免疫因子による消化管損傷に直面するため、感染を抑制するためにセルピンを産生する。 GmmSRPN3、GmmSRPN5、GmmSRPN9、特にGmmSRPN10などのセルピンは、寄生虫によってハイジャックされ、自身の中腸感染を助けるために使用され、ハエの宿主を住みにくい状態にする血液トリパノソーマ溶解因子を不活性化する。[77] : 346
プロサイクリックトリポマスティゴートは、囲腸基質を横切り、わずかに伸長し、非増殖性の長いメソサイクリックトリポマスティゴートとして中腸の前部に移動する。前胃に到達すると細くなり、細胞質再配置を受けて増殖性エピマスティゴートとなる。[76]エピマスティゴートは非対称に分裂して、長いエピマスティゴートと短いエピマスティゴートを生成する。長いエピマスティゴートは他の場所に移動できず、単にアポトーシスによって死滅する。[78] [79]短いエピマスティゴートは、前腸と口吻を経由して前胃から唾液腺に移動し、唾液腺上皮に付着する。[57]短い形態のすべてが唾液腺への完全な移動に成功することはなく、そのほとんどは途中で死滅し、最大5つしか生き残れない。[76] [80]
唾液腺では、生存者は繁殖段階を経る。最初のサイクルは、母細胞が2つの類似したエピマスティゴートの娘細胞を生成する等有糸分裂である。これらは上皮に付着したままである。この段階は、唾液腺内に十分な数の寄生虫を確保するための、第一段階の感染における主な繁殖段階である。[76] 2番目のサイクルは通常、感染後期に発生し、母エピマスティゴートから2つの異なる娘細胞を生成する不等有糸分裂を伴う。1つの娘細胞は非感染性のままのエピマスティゴートであり、もう1つはトリポマスティゴートである。[81]トリポマスティゴートは上皮から離れ、短くてずんぐりとしたトリポマスティゴートに変化する。表面のプロサイクリンはVSGに置き換えられ、感染性のメタサイクリックトリポマスティゴートになる。[48]ハエの体内で完全に発育するには約20日かかる。[72] [73]これらは噛まれたときに唾液とともに哺乳類の宿主に注入されるため、唾液分泌物として知られています。[76]
Glossina palpalis gambiensisに感染するT. b. bruceiの場合、寄生虫はハエの頭部のプロテオーム内容を変化させ、不必要に摂食頻度を増やすなどの行動変化を引き起こし、感染機会を増加させる。これは、より多くのカロリーが必要であると認識されるグルコース代謝の変化に関連している。（代謝変化は、感染したハエのグルコース-6-リン酸-1-デヒドロゲナーゼが完全に欠如していることによる。）モノアミン神経伝達物質の合成も変化し、ドーパミンとセロトニンの合成に関与する芳香族 L-アミノ酸脱炭酸酵素と、α-メチルドーパ過敏性タンパク質の生成が誘導された。これは、哺乳類の他の真核生物寄生虫に感染した他の双翅目ベクターの頭部プロテオームの変化に似ている。 [82]
再生
二分裂
T. bruceiの生殖は、ほとんどの真核生物と比較して珍しい。核膜はそのまま残り、染色体は有糸分裂中に凝縮しない。基底小体は、ほとんどの真核細胞の中心体とは異なり、紡錘体の組織化には関与せず、代わりにキネトプラストの分裂に関与する。生殖の過程は以下の通りである: [61]
- 基底小体は複製され、両方ともキネトプラストと結合したままになります。それぞれの基底小体は別々の鞭毛を形成します。
- キネトプラスト DNA は合成され、その後キネトプラストは分裂し、2 つの基底小体が分離します。
- 核 DNA は合成され、新しい鞭毛がより若い、より後方の基底小体から伸びます。
- 核は有糸分裂を起こす。
- 細胞質分裂は前方から後方へと進行します。
- 分裂は分離によって完了します。
減数分裂
1980年代に、 T. bruceiの発生段階のDNA分析により、ツェツェバエのトリポマスティゴートが減数分裂、すなわち有性生殖段階を経ることが示され始めました。[83]しかし、それは完全なライフサイクルに必ずしも必要なわけではありません。[84]減数分裂特異的タンパク質の存在は2011年に報告されました。[85]半数体配偶子（減数分裂後に生成される娘細胞）は2014年に発見されました。半数体トリポマスティゴートのような配偶子は、鞭毛を介して互いに相互作用し、細胞融合を起こすことができます（このプロセスはシンガミーと呼ばれます）。[86] [87]したがって、二分裂に加えて、T. bruceiは有性生殖によって増殖できます。トリパノソーマはExcavataスーパーグループに属し、真核生物の中で最も早く分岐した系統の1つです。[88] T. bruceiにおける有性生殖の発見は、減数分裂と有性生殖が真核生物の祖先的かつ普遍的な特徴であるという仮説を支持する。[89]
感染と病原性
T. bruceiの媒介昆虫は、ツェツェバエの様々な種（ Glossina属）である。西アフリカ睡眠病を引き起こすT. b. gambienseの主な媒介昆虫は、G. palpalis、G. tachinoides、およびG. fuscipesである。一方、東アフリカ睡眠病を引き起こすT. b. rhodesienseの主な媒介昆虫は、 G. morsitans 、G. pallidipes、およびG. swynnertoniである。動物トリパノソーマ症は、12種のGlossina属によって媒介される。[90]
哺乳類宿主のT. brucei感染の後期には、寄生虫は血流から移動してリンパ液や脳脊髄液にも感染する可能性がある。寄生虫が睡眠病を引き起こすのは、この組織侵入によるものである。[72]
ツェツェバエを介した主な感染経路に加え、T. bruceiは輸血や性行為などの体液交換によって哺乳類間で感染することもあるが、これは稀だと考えられている。[91] [92]新生児は感染した母親から感染する可能性がある（垂直感染または先天性感染）。[93]
化学療法
アフリカ睡眠病の第一選択治療薬として一般的に推奨されているのは、 1921年に開発されたスラミン、 1941年に開発されたペンタミジン、1949年に開発されたメラルソプロール、 1990年に開発されたエフロルニチンの4つである。 [94] [95]これらの薬は効果が十分ではなく、人体には有毒である。[96]さらに、すべての薬に対して寄生虫が薬剤耐性を獲得している。[97]これらの薬はT. bruceiの特定の株と寄生虫のライフサイクルステージに対してのみ有効であるため、適用範囲が限られている。スラミンはT. b. rhodesienseの第一段階の感染にのみ使用され、ペンタミジンはT. b. gambienseの第一段階の感染に、エフロルニチンはT. b. gambienseの第二段階の感染に使用されている。メラルソポールは、感染段階を問わず2種類の寄生虫に有効な唯一の薬剤であるが[98]、毒性が強く、治療を受けた人の5％が脳損傷（反応性脳症）で死亡する。[99]シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）に推奨される別の薬剤であるニフルチモックスは、それ自体は弱い薬剤であるが、メラルソポールと併用することで、T. b. gambienseの第二段階の感染に対する第一選択薬として使用される。[100] [101]
歴史的には、ヒ素と水銀の化合物は20世紀初頭に導入され、特に動物の感染症に効果を発揮しました。[102] [103]ドイツの医師パウル・エールリッヒと彼の日本人の同僚である志賀潔は、 1904年にトリパンレッドという染料から最初の特定のトリパノソーマ駆除薬を開発し、トリパンロートと名付けました。[104]これらの化学製剤は、高用量で毒性のある場合にのみ効果があり、臨床使用には適していませんでした。[105]
動物のトリパノソーマ症は、ジミナゼンアセチュレート、ホミジウム（ホミジウム臭化物およびホミジウム塩化物）、イソメタミジウム塩化物、メラルソミン、キナピラミン、およびスラミンの6種類の薬剤で治療されます。これらはすべて動物に対して非常に有毒であり、[106]薬剤耐性が蔓延しています。[107]ホミジウムは、最初の処方抗トリパノソーマ薬です。これは、1938年に牛の寄生虫T.コンゴレンセに対するトリパノソーマ駆除活性があることが発見されたフェナントリジンの改変化合物として開発されました。[108]その製品のうち、ジミジウム臭化物とその誘導体は、1948年にアフリカの動物症例で初めて使用され、[109] [110] [111]ホミジウム（または分子生物学ではエチジウム臭化物[112] ）として知られるようになりました。[113] [114]
医薬品開発
ヒトの疾患に対する主な課題は、血液脳関門を容易に通過する薬剤を見つけることであった。臨床使用されている最新の薬剤はフェキシニダゾールであるが、ベンゾキサボロール系薬剤アコジボロール（SCYX-7158）でも有望な結果が得られている。この薬剤は現在、単回経口投与治療薬として評価中であり、これは現在使用されている薬剤と比較して大きな利点である。トリパノソーマ・ブルーセイで広範に研究されているもう1つの研究分野は、そのヌクレオチド代謝を標的とすることである。[115]ヌクレオチド代謝研究は、動物実験で有望なアデノシン類似体の開発と、P2アデノシントランスポーターのダウンレギュレーションがメラノフェニルヒ素薬およびジアミジン薬ファミリー（それぞれメラルソプロールとペンタミジンを含む）に対する部分的な薬剤耐性を獲得する一般的な方法であるという発見の両方につながった。[115]これは特に獣医薬ジミナゼンアセチュレートで問題となる。薬剤耐性の発現を避けるためには、薬剤の取り込みと分解が考慮すべき2つの大きな問題である。ヌクレオシド類似体の場合、それらはP2ではなくP1ヌクレオシドトランスポーターによって取り込まれる必要があり、また寄生虫内での分解に対して耐性を持つ必要がある。[116] [117]
植物化学物質。いくつかの植物化学物質は、T. b. brucei株に対する研究で有望であることが示されています。[118] Aderbauer et al.、2008 および Umar et al.、2010 は、Khaya senegalensis が試験管内で効果的であることを発見し、Ibrahim et al.、2013 および 2008 は、生体内（ラット）で効果的であることを発見しました。[118] Ibrahim et al.、2013 は、低用量でこの亜種による寄生虫血症を軽減し、高用量で治癒効果があり、損傷を防ぐことを発見しました。[118]
分布
T. brucei は、アフリカ大陸のツェツェバエ媒介生物が蔓延している地域で発見されている。つまり、アフリカ大陸の熱帯雨林（Af [ broken anchor ]）、熱帯モンスーン（Am [ broken anchor ]）、熱帯サバンナ（Aw [ broken anchor ]）地域である。[61]そのため、アフリカの赤道地域は「睡眠病」ベルトと呼ばれている。しかし、トリパノソーマの具体的な種類は地理によって異なる。T. b. rhodesienseは主に東アフリカ（ボツワナ、コンゴ民主共和国、エチオピア、ケニア、マラウイ、タンザニア、ウガンダ、ジンバブエ）で発見され、T. b. gambienseは中央アフリカと西アフリカで発見されている。
インパクト
T. bruceiはサハラ以南のアフリカにおける家畜の病気の主な原因である。[2] [119]そのため獣医学上大きな懸念事項であり、アフリカの農業とサハラ以南のアフリカの経済生活に対する最大の制約の一つとなっている。 [2] [119]
進化
トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアンスは、約1万年前に単一の祖先から進化しました。[120]無性進化しており、そのゲノムはメセルソン効果を示しています。[120]
遺伝学
T. b. gambienseには2つの亜集団があり 、遺伝子型と表現型が異なる2つの異なるグループに属しています。グループ2はグループ1のT. b. gambienseよりもT. b. bruceiに類似しています。[121]
すべてのT. b. gambienseは 血清成分であるトリパノソーマ溶解因子（TLF）による殺菌に耐性があり、TLFにはTLF-1とTLF-2の2種類がある。グループ1のT. b. gambiense原虫はTLF粒子の取り込みを避けるが、グループ2の原虫はTLFの影響を中和または補うことができる。[122]
対照的に、T. b. rhodesienseの耐性は血清耐性関連遺伝子（SRA遺伝子）の発現に依存している。[123]この遺伝子はT. b. gambienseには見られない。[124]
ゲノム
T. bruceiのゲノムは以下で構成されています: [125]
- 1～6メガベースペアの大型染色体が11対あります。
- 200～500キロ塩基対の3～5本の中間染色体。
- 約 50 ～ 100 キロベース ペアのミニ染色体が約 100 個あります。これらは、半数体ゲノムごとに複数のコピーで存在する場合があります。
ほとんどの遺伝子は大きな染色体上に保持されており、ミニ染色体はVSG遺伝子のみを運ぶ。ゲノムは配列決定されており、GeneDBで利用可能である。[126]
ミトコンドリアゲノムはキネトプラストに凝縮されており、これはキネトプラスト類原生動物に特有の珍しい特徴である。キネトプラストと鞭毛基底小体は細胞骨格構造を介して強く結びついている[127]
1993年に、新しい塩基β-d-グルコピラノシルオキシメチルウラシル（塩基J ）がT. bruceiの核DNAで同定されました。 [128]
VSGコート
T. bruceiおよび他の種のトリパノソーマの表面は、変異表面糖タンパク質 (VSG) と呼ばれる密な外被で覆われています。[129] VSG は 60 kDa のタンパク質で、密集して (約 5 x 10 6分子)、12～15 nm の表面被膜を形成します。VSG 二量体は、トリパノソーマの全細胞表面タンパク質の約 90% を占めています。また、全細胞タンパク質の約 10% を占めています。このため、これらのタンパク質は免疫原性が高く、特定の VSG 被膜に対して免疫反応が起これば、この変異体を発現しているトリパノソーマは急速に死滅します。しかし、細胞分裂のたびに、子孫が発現を切り替えて、発現している VSG を変更する可能性があります。[129] [130]
このVSGコートにより、感染したT. brucei集団は宿主の免疫系を永続的に回避することができ、慢性感染が可能になります。VSGは免疫原性が高く、特定のVSGコートに対して免疫応答が生じると、この変異体を発現しているトリパノソーマが急速に死滅します。抗体を介したトリパノソーマの死滅は、補体介在溶解アッセイによって試験管内で観察することもできます。しかし、細胞分裂のたびに、子孫の1つまたは両方が発現を切り替えて、発現しているVSGを変更する可能性があります。VSGの切り替え頻度は、分裂ごとに約0.1％と測定されています。[131] T. brucei集団は宿主内で最大10 11のサイズになる可能性がある ため[132]、この急速な切り替え率により、寄生虫集団は通常、非常に多様になります。[133] [134]特定のVSGに対する宿主免疫はすぐには発達しないため、一部の寄生虫は抗原的に異なるVSG変異体に切り替わり、増殖して感染を継続する可能性があります。このサイクルの臨床的影響は、寄生虫血症（血液中のトリパノソーマ）の連続的な「波」です。[129]
VSG遺伝子の発現は、まだ完全には解明されていない多くのメカニズムによって起こる。[135]発現したVSGは、異なる発現部位を活性化する（したがってその部位でVSGを発現するように変更する）か、活性部位のVSG遺伝子を別の変異体に変更することによって切り替えることができる。ゲノムには、ミニ染色体上と染色体内部の繰り返しセクション（「アレイ」）の両方に、数百、場合によっては数千のVSG遺伝子が含まれている。これらは転写的にはサイレントであり、通常はセクションが省略されていたり、終止コドンが未熟であったりするが、新しいVSG遺伝子の進化に重要である。T . bruceiゲノムの最大10％がVSG遺伝子または擬似遺伝子で構成されていると推定されている。これらの遺伝子はいずれも、発現のために組み換えによって活性部位に移動できると考えられている。[130] VSGサイレンシングは、主にヒストン変異体H3.VおよびH4.Vの影響によるものである。これらのヒストンは、 T. bruceiゲノムの三次元構造に変化を引き起こし、その結果、発現が欠如する。VSG 遺伝子は通常、染色体のサブテロメア領域に位置しているため、使用されていないときにサイレンシングされやすい。[136] [137] VSG スイッチングの制御が純粋に確率的なものなのか、環境刺激がスイッチング頻度に影響を与えるのかは証明されていない。スイッチングは、個々の VSG 遺伝子の活性化の変動と、非生殖的、宿主間伝播段階である「短い切り株」段階（人口密度が高い状況によって引き起こされる）への分化という 2 つの要因に関連している。[77] 2021 年現在、[アップデート]この移行のタイミングと次の表面タンパク質遺伝子の選択方法も説明されていない。[2] T. bruceiおよび他の寄生虫の抗原変異に関するこれらの問題は、感染症の分野で最も興味深いものの 1 つである。[2]
ヒト血清による殺傷とヒト血清による殺傷に対する耐性
Trypanosoma brucei brucei（および関連種のT. equiperdumとT. evansi）は、ヒトを含む一部の霊長類の血清中に存在する自然免疫系の「トリパノソーマ溶解」因子に感受性があるため、ヒトに感染しません。これらのトリパノソーマ溶解因子は、トリパノソーマ溶解因子（TLF-1とTLF-2）と呼ばれる2つの血清複合体として特定されており、どちらもハプトグロビン関連タンパク質（HPR）とアポリポタンパク質LI （ApoL1）を含みます。TLF-1は高密度リポタンパク質ファミリーの粒子のメンバーであり、TLF-2は関連する高分子量血清タンパク質結合複合体です。[138] [139] TLF-1のタンパク質成分は、ハプトグロビン関連タンパク質（HPR）、アポリポタンパク質L-1（apoL-1）、およびアポリポタンパク質A-1（apoA-1）です。これら3つのタンパク質は、リン脂質とコレステロールを含む球状粒子内に共局在している。TLF-2のタンパク質成分には、IgMとアポリポタンパク質AIが含まれる。[140]
トリパノソーマ溶解因子は、ヒト、ゴリラ、マンドリル、ヒヒ、ススマンガベイなど、いくつかの種にのみ見られます。これは、ハプトグロビン関連タンパク質とアポリポタンパク質L-1が霊長類に特有であるためと思われます。これは、これらの遺伝子が2500万年前から3500万年前に霊長類ゲノムに由来することを示唆しています。[141]
ヒトに感染する亜種T. b. gambienseとT. b. rhodesiense は、以下に説明するように、トリパノソーマ溶解因子に抵抗するメカニズムを発達させています。
アポL1
ApoL1は、直列重複によって生じた6つの遺伝子ファミリー、ApoL1-6のメンバーです。これらのタンパク質は通常、宿主のアポトーシスまたはオートファジー死に関与し、Bcl-2相同ドメイン3を持っています。[142] ApoL1は、トリパノソーマ溶解に関与する毒性成分として特定されています。[143] ApoLは、病原体に対する耐性に関連している可能性のある最近の選択的進化の対象となっています。[144]
ApoL1をコードする遺伝子は、 22番染色体の長腕（22q12.3）に存在します。この遺伝子の変異体であるG1およびG2は、T. b. rhodesienseに対する防御を提供します。[145]これらの利点には欠点がないわけではなく、特異的なApoL1 糸球体症が特定されています。[145] [146]この糸球体症は、アフリカの人口における高血圧の有病率の高さを説明するのに役立つ可能性があります。 [147]
この遺伝子は、12アミノ酸の典型的なシグナルペプチドを含む383残基のタンパク質をコードしています。[148]血漿タンパク質は、見かけの分子量が42キロダルトンの単鎖ポリペプチドです。ApoL1は、細菌のコリシンと機能的に類似した膜孔形成ドメインを持っています。[149]このドメインは膜アドレスドメインに隣接しており、これら両方のドメインは寄生虫を殺すために必要です。
腎臓内では、ApoL1は糸球体の足細胞、近位尿細管上皮、細動脈内皮に存在する。 [150] ApoL1はホスファチジン酸やカルジオリピンに対して高い親和性を持ち、インターフェロンγや腫瘍壊死因子αによって誘導される。[151]
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Hprは、ヘモグロビン（Hb）に対して高い親和性を持つ、急性期血清タンパク質であるハプトグロビン（Hp）と91％同一である。血管内溶血を起こしている赤血球からHbが放出されると、HpはHbと複合体を形成し、 CD163スカベンジャー受容体によって循環から除去される。Hp-Hbとは対照的に、Hpr-Hb複合体はCD163に結合せず、Hpr血清濃度は溶血の影響を受けないと思われる。[152]
殺害メカニズム
HPRとヘモグロビンの結合により、TLF-1はトリパノソーマハプトグロビン-ヘモグロビン受容体（TbHpHbR）を介して結合し、取り込まれる。[153] TLF-2はTbHpHbRとは独立してトリパノソーマに入る。[153]ハプトグロビンレベルが低いとTLF-1の取り込みが増加する。TLF-1はハプトグロビンを追い越し、血清中の遊離ヘモグロビンに結合する。しかし、ハプトグロビンが完全に存在しないと、血清による殺傷率が低下する。[154]
トリパノソーマハプトグロビン-ヘモグロビン受容体は、小さな膜遠位頭部を持つ細長い3つのαヘリックス束である。[155]このタンパク質は、寄生虫を取り囲む変異表面糖タンパク質層の上に伸びています。
殺傷メカニズムの第一段階は、寄生虫の鞭毛ポケットにある高親和性受容体（ハプトグロビン-ヘモグロビン受容体）へのTLFの結合である。[153] [156]結合したTLFは被覆小胞を介してエンドサイトーシスされ、その後寄生虫のリソソームに輸送される。ApoL1はTLFの主な致死因子であり、エンドソーム/リソソーム膜に挿入された後にトリパノソーマを殺傷する。[143]寄生虫に摂取された後、TLF-1粒子はリソソームに輸送され、そこでApoL1はpH媒介構造変化によって活性化される。リソソームと融合した後、pHは~7から約~5に低下する。これにより、 ApoL1膜アドレス指定ドメインの構造変化が誘発され、次に塩橋にリンクされたヒンジが開く。これにより、HDL粒子からApoL1が放出され、リソソーム膜に挿入されます。その後、 ApoL1タンパク質は膜に陰イオン性の孔を形成し、膜の脱分極、塩化物の継続的な流入、それに続くリソソームの浸透圧膨張につながります。この流入は、今度はリソソームの破裂とそれに続く寄生虫の死につながります。[157]
耐性メカニズム:ガンビアトリパノソーマ
トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアンスは、睡眠病のヒト症例の97%の原因となっている。ApoL1に対する耐性は、主にT. b. ガンビアンス特異的糖タンパク質の疎水性βシートによって媒介される。[158] 耐性に関与する他の要因としては、システインプロテアーゼ活性の変化と、コドン210でのロイシンからセリンへの置換（L210S）によるTbHpHbRの不活性化が挙げられる。[ 158 ]これは、 2番目のコドン位置でのチミジンからシトシンへの変異によるものである。 [159]
これらの変異は、この寄生虫が見つかった場所でマラリアが共存していたために進化した可能性がある。 [158]マラリアでは、メロゾイトが血液中に放出されて溶血が起こるため、ハプトグロビン濃度が低い。赤血球が破裂すると、遊離ヘムが血液中に放出され、ハプトグロビンと結合する。その後、ヘムは結合したハプトグロビンとともに網内系によって血液から除去される。[160]
耐性メカニズム:T. b. ローデシアネセ
Trypanosoma brucei rhodesiense は、異なる耐性機構である血清耐性関連タンパク質 (SRA) に依存しています。SRA遺伝子は、寄生虫の主要かつ可変的な表面抗原である変異表面糖タンパク質の短縮版です。[161]しかし、VSG 遺伝子との類似性はほとんどありません (配列相同性が低い) (<25%)。SRA はT. b. rhodesienseの発現部位関連遺伝子であり、活性テロメア発現部位の VSG の上流に位置しています。[162]このタンパク質は主に、鞭毛ポケットと核の間の小さな細胞質小胞に局在しています。T. b. rhodesienseでは、 TLF は SRA を含むエンドソームに向けられていますが、リソソーム内に存在するかどうかについては議論が続いています。[143] [163] SRAはトリパノソーマリソソーム内でApoL1 SRA相互作用ドメインでコイルドコイル相互作用を使用してApoL1に結合します。 [143]この相互作用はApoL1タンパク質の放出とそれに続くリソソームの溶解と寄生虫の死を防ぎます。
ヒヒはT. b. rhodesienseに耐性があることが知られている。ヒヒのApoL1遺伝子は、ヒヒのApoL1がSRAに結合するのを防ぐのに必要かつ十分なC末端近くの2つの重要なリジンを含む多くの点でヒトの遺伝子と異なっている。[164] SRAによる中和からApoL1を保護する実験的変異は、T. b. rhodesienseにトリパノソーマ溶解活性を与えることができることが示されている。[123]これらの変異はヒヒに見られる変異に似ているが、腎臓病に関連するT. b. rhodesienseからヒトを保護する自然変異にも似ている。[145]
参照
- 寄生虫一覧（ヒト）
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- トリプトフォールはT. bruceiによって生産され、ヒトに睡眠を誘発する化合物である[165]
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 Trypanosoma bruceiに関連するメディアがあります。
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