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チアミン（チアミン、ビタミンB1とも呼ばれる）は、ヒトや動物にとって必須の微量栄養素 であるビタミン です。 [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]食品中に含まれており、栄養補助食品や医薬品として商業的に合成されています。[ 1 ]チアミンのリン酸化体は、グルコースやアミノ酸の分解など、いくつかの代謝反応に必要です。[ 1 ] [ 3 ] [ 5 ]
チアミンの食品源には、全粒穀物、豆類、一部の肉類や魚類などがあります。[ 1 ]穀物の加工によってビタミン含有量の多くが失われるため、多くの国ではシリアルや小麦粉にチアミンが添加されています。[ 1 ] [ 5 ]チアミン欠乏症や、脚気やウェルニッケ脳症などのチアミン欠乏症に起因する疾患を治療および予防するためのサプリメントや医薬品が利用可能です。[ 1 ] [ 3 ] [ 5 ]また、メープルシロップ尿症やリー症候群の治療にも使用されます。[ 6 ]サプリメントや医薬品は通常経口摂取されますが、静脈内または筋肉内注射で投与される場合もあります。[ 6 ]
チアミンサプリメントは一般的に忍容性が高い。注射による反復投与の場合、アナフィラキシーを含むアレルギー反応が起こる可能性がある。 [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]チアミンは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。[ 8 ]ジェネリック医薬品として入手可能であり、一部の国では処方箋不要の栄養補助食品としても入手可能である。[ 1 ] [ 6 ] 2023年には、米国で30万件以上の処方箋があり、305番目に多く処方された医薬品であった。[ 9 ]
チアミンはビタミンB群の一つで、ビタミンB1としても知られています。[ 1 ] [ 10 ] [ 11 ]これは通常塩化物として供給される陽イオンです。[ 3 ]純粋なチアミンは、独特の不快な臭いと苦味のある、白色またはわずかにオフホワイトの結晶性粉末として現れます。[ 12 ] [ 13 ]水、メタノール、グリセロールには溶けますが、極性の低い有機溶媒にはほとんど溶けません。[ 14 ] [ 15 ]体内では、チアミンは誘導体を形成することができ、その中で最もよく特徴付けられているのはチアミンピロリン酸（TPP）で、これは糖とアミノ酸の異化における補酵素として働き、ビタミンの重要な生物学的役割の一つです。[ 3 ] [ 10 ]
化学構造は、アミノピリミジン環とチアゾリウム環がメチレン架橋で連結されたものである。[ 3 ]チアゾール環にはメチル基とヒドロキシエチル基の側鎖が置換されている。[ 3 ]チアミンは酸性pHでは安定であるが、アルカリ性溶液や熱にさらされると不安定になる。[ 14 ] [ 15 ]メイラード反応に強く反応する。[ 14 ]酸化により蛍光性誘導体チオクロムが生成され、これは生体試料中に存在するビタミンの量を測定するために使用できる。[ 16 ]
チアミン欠乏症によって引き起こされるよく知られた疾患には、脚気、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、視神経症、リー症候群、アフリカ季節性運動失調症（またはナイジェリア季節性運動失調症）、中心性橋髄鞘崩壊症などがあります。[ 5 ] [ 17 ]症状には、倦怠感、体重減少、易刺激性、錯乱などがあります。[ 5 ] [ 14 ] [ 18 ] [ 19 ]
欧米諸国では、慢性アルコール中毒は欠乏症の危険因子である。[ 1 ] [ 5 ]また、高齢者、HIV/AIDS患者、糖尿病患者、肥満手術を受けた人も危険である。[ 1 ] [ 5 ]利尿薬の長期使用は、さまざまな程度のチアミン欠乏症と関連付けられている。[ 20 ] [ 21 ]
5種類の天然チアミンリン酸誘導体が知られています。チアミン一リン酸（ThMP）、チアミンピロリン酸（TPP）、チアミン三リン酸（ThTP）、アデノシンチアミン二リン酸（AThDP）、アデノシンチアミン三リン酸（AThTP）です。[ 3 ]これらは多くの細胞プロセスに関与しています。[ 22 ]最もよく特徴づけられているのはTPPで、糖とアミノ酸の異化における補酵素です。その役割はよく知られていますが、チアミンとその誘導体の非補酵素作用は、そのメカニズムを使用しないタンパク質への結合によって実現される可能性があります。[ 23 ]一リン酸については、チアミンから二リン酸および三リン酸への細胞内変換の中間体としての役割を除いて、生理的な役割は知られていません。[ 24 ]
チアミンピロリン酸（TPP）、別名チアミン二リン酸（ThDP）は、極性反転が起こるものを含む代謝反応において補酵素として関与する。[ 3 ] [ 25 ]その合成は、チアミン二リン酸キナーゼという酵素によって、チアミン + ATP → TPP + AMP（EC 2.7.6.2）の反応に従って触媒される。[ 3 ]しかし、最近の研究結果では、細胞内でのTPP合成の基質としてはATPではなくウリジン5'-三リン酸（UTP）が優先され、TPK1はUTPに対して約10倍高い親和性を示すことが明らかになった。[ 26 ] TPPは、 2炭素単位の転移を触媒するいくつかの酵素、特に2-オキソ酸（α-ケト酸）の脱水素（脱炭酸とそれに続く補酵素Aとの結合）を触媒する酵素の補酵素である。[ 3 ] TPPの補酵素としての作用機序は、イリドを形成する能力に依存している。[ 27 ]例としては、以下が挙げられる。
トランスケトラーゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）、および2-オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ（OGDH）は、炭水化物代謝において重要である。[ 3 ] PDHは解糖系とクエン酸回路を結びつける。OGDHは、クエン酸回路において2-オキソグルタル酸（α-ケトグルタル酸）をスクシニルCoAとCO2に変換する反応を触媒する。[ 3 ] OGDHが触媒する反応は、クエン酸回路における律速段階である。細胞質酵素トランスケトラーゼは、ペントースリン酸経路の中心であり、ペントース糖であるデオキシリボースとリボースの生合成の主要経路である。[ 3 ]ミトコンドリアPDHとOGDHは、細胞の主要なエネルギー伝達分子であるアデノシン三リン酸（ATP）の生成をもたらす生化学的経路の一部である。[ 3 ]神経系では、PDHはミエリンと神経伝達物質アセチルコリンの合成にも関与している。[ 15 ]
ThTPは哺乳類や他の動物の神経細胞における塩化物チャネルの活性化に関与しているが、その役割は十分に解明されていない。 [ 24 ] ThTPは細菌、真菌、植物にも存在することが確認されており、他の細胞機能も持っていることが示唆されている。[ 28 ]大腸菌では、アミノ酸飢餓への応答に関与している。[ 29 ]
AThDPは脊椎動物の肝臓に少量存在するが、その役割は不明である。[ 29 ]
AThTPはE. coliに存在し、炭素飢餓の結果として蓄積する。この細菌では、AThTPは最大で総チアミンの20%を占める。酵母、高等植物の根、動物組織にも少量存在する。 [ 29 ]
妊娠中は、チアミンは胎盤を介して胎児に送られます。妊婦は、特に妊娠後期には、他の成人よりもビタミンの必要量が多くなります。[ 1 ] [ 3 ]妊娠悪阻の妊婦は、嘔吐による損失のため、チアミン欠乏症のリスクが高くなります。[ 30 ]授乳中の女性では、母親がチアミン欠乏症になったとしても、チアミンは母乳中に供給されます。[ 11 ] [ 31 ]
チアミンはミトコンドリア膜の発達だけでなく、シナプス膜の機能にも重要である。[ 32 ]また、チアミン欠乏は乳児の脳の発達を阻害し、乳幼児突然死症候群の原因となる可能性も示唆されている。[ 24 ]
米国国立医学アカデミーは、 1998 年にチアミンの推定平均必要量 (EAR) と推奨栄養所要量(RDA) を更新しました。14 歳以上の女性と男性のチアミンの EAR はそれぞれ 0.9 mg/日と 1.1 mg/日です。RDA は それぞれ 1.1 mg/日と 1.2 mg/日です。RDA は、平均以上の必要量を持つ個人に適切な摂取量を提供するために EAR よりも高くなっています。妊娠中および授乳中の女性の RDA は 1.4 mg/日です。一般的な毎日の妊婦用ビタミン製品には、約 1.5 mg のチアミンが含まれています。[ 34 ] 12 ヶ月までの乳児の場合、適切な摂取量 (AI) は 0.2～0.3 mg/日で、1～13 歳児の場合、RDA は年齢とともに 0.5～0.9 mg/日に増加します。[ 11 ]
欧州食品安全機関（EFSA）は、この一連の情報を食事参照値と呼び、RDAの代わりに人口参照摂取量（PRI）、EARの代わりに平均必要量を使用しています。女性（妊娠中または授乳中の女性を含む）、男性、および子供の場合、PRIは 食事中のエネルギー1メガジュール（MJ）あたり0.1mgのチアミンです。1MJ = 239kcalに換算すると、2390キロカロリーを摂取する成人は1.0mgのチアミンを摂取する必要があります 。これは米国のRDAよりわずかに低い値です。[ 35 ]
国立医学アカデミーもEFSAもチアミンの摂取上限量を定めていない。高用量による有害作用に関するヒトのデータがないからである。[ 11 ] [ 33 ]
チアミンは一般的に経口投与した場合、忍容性が高く毒性がない。[ 6 ]チアミンを静脈内投与した場合、アレルギー反応、吐き気、倦怠感、協調運動障害などの副作用がまれに報告されている。[ 33 ] [ 10 ]
米国の食品および栄養補助食品の表示目的では、1食分に含まれる量は1日あたりの摂取量のパーセントで表されます。2016年5月27日以降、1日あたりの摂取量は1.2mgで 、推奨摂取量（RDA）と一致しています。[ 1 ] [ 36 ] [ 37 ]
チアミンは、レンズ豆、エンドウ豆、全粒穀物、豚肉、ナッツ類など、さまざまな加工食品や未加工食品に含まれています。[ 1 ] [ 38 ]
加工によってビタミン含有量が低下するため、小麦、米、トウモロコシなどの穀物食品の強化を義務付けたり推奨したりする国もあります。 [ 5 ] [ 39 ] 2022年2月現在、主に北アフリカとサハラ以南のアフリカの59か国が、小麦、米、トウモロコシへのチアミンまたは硝酸チアミンの食品強化を義務付けています。規定量は2.0～10.0 mg/kgです。[ 40 ]さらに18か国が自主的な強化プログラムを実施しています。例えば、インド政府は「マイダ」（白小麦粉）と「アッタ」（全粒小麦粉）に3.5 mg/kgを推奨しています。[ 41 ]
チアミン生合成は、古細菌、細菌、一部の原生動物、植物、真菌で起こる。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]チアゾール部分とピリミジン部分は別々に生合成され、その後チアミンリン酸シンターゼの作用によって結合してThMPを形成する。
ピリミジン環系は、 S-アデノシルメチオニンを補因子として用いるラジカルSAMスーパーファミリーの鉄硫黄タンパク質酵素であるホスホメチルピリミジンシンターゼ（ThiC）によって触媒される反応で形成される。[ 45 ] [ 46 ]
出発物質は5-アミノイミダゾールリボチドであり、ラジカル中間体を経て転位反応を起こし、生成物中に青、緑、赤の断片が取り込まれる。[ 47 ] [ 48 ]
チアゾール環は、チアゾールシンターゼ（EC 2.8.1.10）によって触媒される反応で形成される。[ 45 ]最終的な前駆体は、1-デオキシ-D-キシロース5-リン酸、2-イミノ酢酸、およびThiSと呼ばれる硫黄キャリアタンパク質である。さらに、酵素の活性部位で環のすべての構成要素を結合させるために、ThiGというタンパク質も必要である。[ 49 ]
ThMPを形成する最終段階は、チアゾール中間体の脱炭酸であり、これはホスホメチルピリミジンのピロリン酸誘導体と反応する。この誘導体自体は、ホスホメチルピリミジンキナーゼというキナーゼの産物である。[ 45 ]
生合成経路は生物によって異なる。大腸菌やその他の腸内細菌科では、チアミンリン酸キナーゼによってThMPがリン酸化されて補因子TPPとなる（ThMP + ATP → TPP + ADP）。[ 45 ]ほとんどの細菌や真核生物では、チアミンリン酸キナーゼによってチアミンが加水分解されてTPPとなり、その後ピロリン酸化される（チアミン + ATP → TPP + AMP）。[ 50 ]
生合成経路はリボスイッチによって制御されている。[ 10 ]細胞内に十分なチアミンが存在する場合、チアミンは経路に必要な酵素のmRNAに結合し、その翻訳を阻害する。チアミンが存在しない場合は阻害は起こらず、生合成に必要な酵素が産生される。特定のリボスイッチであるTPPリボスイッチは、真核生物と原核生物の両方で発見されている唯一の既知のリボスイッチである。 [ 51 ]
1936年の最初の全合成では、3-エトキシプロパン酸エチルをギ酸エチルで処理して中間体ジカルボニル化合物を得、これをアセトアミジンと反応させて置換ピリミジンを生成した。そのヒドロキシル基をアミノ基に変換するには、まずオキシ塩化リンを用いて塩化物誘導体に求核芳香族置換を行い、続いてアンモニアで処理した。次に、臭化水素酸を用いてエトキシ基を臭素誘導体に変換した。最終段階では、4-メチル-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾールを用いたアルキル化反応でチアミン（二臭化物塩として）を生成した。 [ 52 ] : 7 [ 53 ]
メルク社は1936年の実験室規模の合成法を応用し、1937年にラーウェイでチアミンを製造することができた。 [ 53 ]しかし、1937年に初めて発表された中間体グリュージアミン（5-(アミノメチル)-2-メチル-4-ピリミジンアミン）を使用する別の経路がホフマン・ラ・ロシュ社によって研究され、その後、競合する製造プロセスが続いた。ジアミンへの効率的な経路は引き続き関心を集めている。[ 53 ] [ 55 ]欧州経済領域では、チアミンはREACH規則に基づいて登録されており、年間100トンから1,000トンが製造または輸入されている。[ 56 ]
ベンフォチアミン、フルスルチアミン、スルブチアミンなどの多くのビタミンB1アナログは、チアミンの合成誘導体です。そのほとんどは、チアミンと比較して吸収を改善することを目的とした形態として、1950年代と1960年代に日本で開発されました。[ 57 ]一部の国では、糖尿病性神経障害やその他の健康状態の治療のための医薬品または非処方栄養補助食品として使用が承認されています。[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]
小腸上部では、食物中に存在するチアミンリン酸エステルはアルカリホスファターゼ酵素によって加水分解される。[ 61 ]低濃度（<2 μmol l−1）では、吸収プロセスはキャリアーを介したものである。[ 62 ]高濃度では、受動拡散によっても吸収が起こる。[ 62 ] [ 10 ]能動輸送は、アルコール摂取または葉酸欠乏によって阻害される可能性がある。[ 14 ]
血清中のチアミンの大部分はアルブミンに結合して循環しており、[ 62 ] 100%以上がチアミンは、赤血球（赤血球）の90%を占め、 [ 62 ]代謝要求の高い細胞、特に脳、肝臓、膵臓、心臓、骨格筋、平滑筋（心筋細胞を含む）に運ばれます。[ 5 ]チアミン結合タンパク質と呼ばれる特異的な結合タンパク質がラット血清中に同定されており、チアミンの組織分布に重要なホルモン調節キャリアタンパク質であると考えられています。[ 18 ]血液細胞や他の組織の細胞によるチアミンの取り込みは、能動輸送と受動拡散によって起こります。[ 14 ] [ 62 ] SLC19A2およびSLC19A3遺伝子によってコードされる輸送タンパク質ファミリーの2つのメンバーは、チアミン輸送が可能です。[ 63 ] [ 62 ] [ 24 ]一部の組織では、チアミンの取り込みと分泌は、Na +依存性輸送体と細胞間プロトン勾配によって媒介されているようです。 [ 18 ]
ヒトのチアミン貯蔵量は約25～50mgで 、[ 1 ] [ 64 ]肝臓、 [ 1 ] [ 65 ]骨格筋、心臓、脳、腎臓に最も多く存在します。 [ 64 ] [ 65 ] ThMPと遊離（非リン酸化）チアミンは、血漿、乳汁、脳脊髄液、そしておそらくすべての細胞外液に存在します。高度にリン酸化されたチアミンとは異なり、ThMPと遊離チアミンは細胞膜を通過することができます。カルシウムとマグネシウムは体内のチアミンの分布に影響を与えることが示されており、マグネシウム欠乏はチアミン欠乏を悪化させることが示されています。[ 24 ]ヒト組織のチアミン含有量は他の種よりも少ないです。[ 18 ] [ 66 ]人体組織に蓄積されたチアミンの半減期は約 9〜18 日であるが、[ 64 ]高用量摂取後の循環血液中のチアミンの半減期は約 1〜12 時間である。[ 5 ]さらに、ピリミジン由来のチアミンピロリン酸は脂質合成と脂肪生成をサポートし、エネルギー貯蔵と細胞分化におけるその役割を強調している。[ 3 ] [ 26 ]
チアミンとその代謝物（2-メチル-4-アミノ-5-ピリミジンカルボン酸、4-メチルチアゾール-5-酢酸など）は主に尿中に排泄される。[ 10 ]
食品中のチアミンの生物学的利用能は、さまざまな方法で阻害される可能性があります。食品に保存料として添加される亜硫酸塩[ 67 ]は、チアミンのメチレン架橋を攻撃し、ピリミジン環をチアゾール環から切り離します。この反応の速度は酸性条件下で増加します。[ 18 ]チアミンは、一部の魚、貝類、その他の食品に存在する熱不安定性チアミナーゼによって分解されます。 [ 14 ]アフリカカイコ、Anaphe venataの蛹は、ナイジェリアの伝統的な食品です。これを摂取すると、チアミン欠乏症になります。[ 68 ]古い文献では、タイでは発酵させた生の魚の摂取がチアミン欠乏症を引き起こしたが、魚を食べないようにするか、最初に加熱すると欠乏症が回復したと報告されています。[ 69 ]反芻動物では、腸内細菌がチアミンとチアミナーゼを合成します。細菌性チアミナーゼは細胞表面酵素であり、活性化される前に細胞膜から解離する必要があります。この解離は、反芻動物では酸性条件下で起こり得ます。乳牛では、穀物の過剰給餌により亜急性ルーメンアシドーシスとルーメン細菌チアミナーゼ放出の増加が起こり、チアミン欠乏症を引き起こします。[ 70 ]
タイで行われた2つの小規模研究の報告によると、ビンロウの実をビンロウの葉で包んで噛むことと茶葉を噛むことは、タンニンが関与する可能性のあるメカニズムによって、食物中のチアミンの生物学的利用能を低下させた。[ 69 ] [ 71 ]
減量のための肥満手術はビタミンの吸収を妨げることが知られている。[ 72 ]メタ分析によると、肥満手術を受けた人の27％がビタミンB1欠乏症を経験する。[ 73 ]
チアミンは最初に単離された水溶性ビタミンである。[ 74 ]ヒトとニワトリにおける初期の観察では、主に精白米の食事が脚気を引き起こすことが示されたが、それはこれまで知られていなかった必須栄養素の欠如によるものではないとされた。[ 75 ] [ 76 ]
1884年、大日本帝国海軍の軍医総監であった金広貴樹は、脚気のそれまでの細菌説を否定し、代わりに食事の不足が原因であると提唱した。[ 75 ]海軍艦艇の食事を変更したところ、白米だけの食事を大麦、肉、牛乳、パン、野菜も含む食事に置き換えると、9ヶ月間の航海中に脚気がほぼなくなることを発見した。しかし、貴樹は成功した食事に多くの食品を追加しており、当時ビタミンが知られていなかったため、その効果をタンパク質摂取量の増加によるものと誤って考えていた。海軍は、このような費用のかかる食事改善プログラムの必要性を確信しておらず、 1904年から1905年の日露戦争中でさえ、多くの兵士が脚気で死亡し続けた。高木氏の実験が報われたのは、米ぬか（精米して白米にする際に除去される）と大麦ぬかに脚気抑制因子が発見された1905年になってからのことだった。彼は日本の貴族制度で男爵に叙せられ、その後「大麦男爵」と親しみを込めて呼ばれるようになった。[ 75 ]
穀物との具体的な関連性は、1897年にオランダ領東インドの軍医であったクリスティアン・エイクマンによって発見された。彼は、精米した炊いた米を与えられた鶏が麻痺を起こし、米の精米をやめることで麻痺が治ることを発見した。[ 76 ]彼は、脚気の原因は米に含まれる高濃度のデンプンが有毒であることだと考えた。彼は、その毒性は米の精米に含まれる化合物によって打ち消されると信じていた。[ 77 ]同僚のヘリット・グリインズは、1901年に精米した米の過剰摂取と脚気の関連性を正しく解釈した。彼は、米には精米によって除去される必須栄養素が穀粒の外層に含まれていると結論付けた。[ 78 ]エイクマンは、彼の観察がビタミンの発見につながったため、最終的に1929年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。
1910年、東京帝国大学の日本の農学化学者、鈴木梅太郎は、米ぬかから水溶性のチアミン化合物を単離し、アベリン酸と名付けた。（後にオリザニンと改名した。）彼はこの化合物を抗脚気因子であるだけでなく、人間の栄養に不可欠であると説明したが、この化合物が新発見であるという主張が日本語からドイツ語への翻訳で省略されたため、この発見は日本国外では広く知られることはなかった。[ 74 ] 1911年、ポーランドの生化学者カシミール・フンクは、米ぬかから抗神経炎物質（現代のチアミン）を単離し、アミノ基を含むことから「ビタミン」と呼んだ。[ 79 ] [ 80 ]しかし、フンクはその化学構造を完全に特徴づけることはなかった。オランダの化学者バレント・コーエンラート・ペトルス・ヤンセンと彼の最も親しい協力者ウィレム・フレデリック・ドナートは、1926年に活性物質を単離・結晶化し、[ 81 ] 1934年にロバート・ランネルズ・ウィリアムズによってその構造が決定された。チアミンは、ウィリアムズの研究チームによって「thio」（硫黄を含むという意味）と「vitamin」を組み合わせた造語として命名された。「vitamin」という用語は、ファンクを介して間接的にチアミン自体のアミン基に由来する（ただし、この頃にはビタミンは必ずしもアミンではないことが知られており、例えばビタミンCなどがある）。チアミンは1936年にウィリアムズの研究グループによって合成された。[ 82 ]
オックスフォードのルドルフ・ピーターズ卿は、チアミン欠乏が脚気の病理生理学的症状を引き起こす仕組みを理解するためにハトを使用しました。精白米のみを与えられたハトは、頭部が後退する状態である後弓反張を発症しました。治療しなければ、動物は数日後に死亡しました。後弓反張が観察された後にチアミンを投与すると、30分以内に完全に治癒しました。チアミンによる治療の前後でハトの脳に形態学的変化が見られなかったため、ピーターズは生化学的に誘発された損傷の概念を導入しました。[ 83 ] 1937年、ローマンとシュスターは、ジリン酸化チアミン誘導体であるTPPがピルビン酸の酸化的脱炭酸に必要な補因子であることを示しました。[ 84 ]
チアミン過剰摂取による有害事象は報告されていません。ごく少数の膿疱性痒疹の症例が報告されています。
低濃度（<2 μmol l−1）では、キャリアを介した能動輸送が行われます。2つの主要なチアミン輸送体ThTR1とThTr2は吸収に不可欠であり、このプロセスは細胞内カルシウム/カルモジュリンを介した経路と、実際の細胞外循環チアミン濃度によって調節されると考えられています。血清中のチアミンの大部分はアルブミンに結合したタンパク質であり、90%以上が赤血球内に含まれています。細胞への取り込みは、チアミン輸送体ThTr1とThTr2を介した能動輸送と受動拡散によって起こります。