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2-DM-DOM は、 2- O -デスメチル-DOM、2-OH-DOM、または2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-メチルアンフェタミン( 2-HMMP )とも呼ばれ、フェネチルアミンおよびアンフェタミンファミリーに属する幻覚剤であり、 DOx幻覚剤DOM (2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミン; STP)と関連している。 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ][ 4 ] [ 5 ]動物では DOM の活性代謝物として同定されている。 [ 1 ] [ 3 ] [ 6 ] [ 7 ]この薬物は、DOM の 2 つの可能性のあるO -脱メチル化アナログおよび代謝物の1 つであり、もう 1 つは5-DM-DOM (5- O -デスメチル-DOM; 5-OH-DOM; 5-HMMP) である。[ 1 ] [ 3 ] [ 6 ]
2-DM-DOMはセロトニン5-HT 2Aおよび5-HT 2C受容体に対する親和性を示します（K i = それぞれ589 nMおよび770 nM）。[ 1 ] [ 10 ] [ 3 ]セロトニン5-HT 2A受容体に対する親和性はDOMの約5分の1でした。[ 10 ] [ 3 ]別の以前の研究では、その親和性（K i）はセロトニン5 -HT 1受容体に対して1,570 nM 、セロトニン5-HT 2受容体に対して710 nMであり、後者はDOMの約7分の1でした。[ 8 ]
2-DM-DOMは、げっ歯類薬物識別試験において、(–)-DOM（ DOMのより活性の高い幻覚性エナンチオマー）およびLSDに完全に一般化された。 [ 10 ] [ 3 ] 3.0 mg/kgの用量で99%の(–)-DOMに適切な反応、6.0 mg/kgの用量で90%のLSDに適切な反応を示した。 [ 3 ]比較のために、(–)-DOMのトレーニング用量は0.6 mg/kgであった。[ 3 ]この薬物の置換は、選択的セロトニン5-HT2A受容体拮抗薬ボリナンセリン（MDL-100907）によって阻害された。[ 10 ] [ 3 ]以前の研究でも同様に、3.0 mg/kgの2-DM-DOMが、 1.0 mg/kgのトレーニング用量でラセミDOMを完全に置換することがわかった。[ 5 ]この薬剤のED 50ツールチップ中央有効用量は1.71 mg/kgで、DOMの4分の1、(–)-DOMの8分の1であった。[ 5 ] [ 8 ]
DOMは、LSDやメスカリンなどの他の幻覚剤と比較して、動物やヒトにおいて効果の発現が異常に遅いことが示されている。[ 1 ] [ 3 ] [ 11 ]ラットでは、DOMは60分後に内受容感覚効果がピークに達するのに対し、LSDとメスカリンはわずか15分後にピークに達する。[ 1 ] [ 3 ]これは、ラットにおける（－）-DOMの脳内濃度が15～30分後に最大となることから、DOMの脳への取り込みの遅延では説明できない。 [ 1 ] [ 3 ]これらの知見に基づき、DOMの効果発現の遅延は、2-DM-DOMや5-DM-DOMなどの活性代謝物の形成によるものかもしれないという理論が立てられた。[ 1 ] [ 3 ] [ 12 ]遊離ヒドロキシル基とそれに伴う極性の増加により、これらの代謝物はDOMよりも血液脳関門を通過する速度が遅いと予想される。 [ 1 ] [ 10 ] [ 5 ]この仮説は検証されたが、明確に受け入れられたわけでも、否定されたわけでもなかった。[ 3 ]両方の代謝物はDOM自体よりも効力が低いとされた。 [ 1 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 2 ]いずれにせよ、これらの代謝物はラットにおいてDOMと同様に内受容効果のピークに達するまでの時間が遅延した。[ 1 ] [ 10 ] [ 3 ]
2-DM-DOM には神経毒性があるのではないかという懸念がある。[ 10 ]これは、DOM がビス脱メチル化されて2,5-DDM-DOMになり、続いて酸化されて反応性のアルキル化パラキノンおよび/または環状イミノキノンになることがわかっているためである。 [ 10 ] [ 13 ]ヒドロキノン DOM 代謝物の特性は、モノアミン神経毒である 6-ヒドロキシドーパミンの特性と類似していると言われている。[ 13 ]
2-DM-DOMの予測log Pは1.9 [ 14 ]、DOMの予測log Pは2.2 [ 15 ]である。
2-DM-DOMは、1970年代半ばにDOM代謝物として科学文献に初めて記載されました。 [ 3 ] [ 6 ] [ 16 ] [ 7 ]その後、1980年代前半から中頃[ 5 ] [ 8 ]および2000年代初頭[ 4 ] [ 3 ]に、リチャード・グレノンらが薬理作用について報告しました。
の2-脱メチル代謝物である2-HMMP（2-DM DOMとも呼ばれる）と、2-HMMPの位置異性体である5-脱メチル代謝物である5-HMMP（5-DM DOMとも呼ばれる）（図4-5）を調べたところ、DOM刺激の一般化は2-HMMP（ED50 = 1.71 mg/kg）に起こったが、5-HMMPを低用量投与すると生理食塩水のような反応しか起こらず、高用量では動物の行動が阻害されたことがわかった[7]。異なるトレーニング薬[すなわち(+)LSD]、セッション前の注射間隔、およびラットの系統(Sprague-DawleyではなくFischer 344)では、(+)LSD刺激は両方の代謝物に一般化され、5-デスメチル代謝物5-HMMPは位置異性体の約2倍の効力を持つ[8]。[...] 図4-5。幻覚剤DOM、[...]その2-デスメチル類似体2-HMMP(2-DM-DOMとしても知られる)およびその位置異性体5-HMMP(5-DM-DOMとしても知られる)の化学構造。
[DOM (111)] の代謝は詳細に検討されている。[...] 図9. アミン111 (DOM) の代謝経路。[...] 111 の3番目の一般的な代謝経路は、メチルフェニルエーテル基の酸化的O-脱メチル化である。考えられる3つのO-脱メチル化代謝物、化合物118-120はすべて、ウサギ肝臓ホモジネートで特性評価されている (Zweig and Castagnoli、1975、1977)。[...]
別の戦略は、DOB の 2 つのメトキシ基の 1 つを露出させて極性フェノール基を提供することでした。フェノール基は BBB 透過性を低下させることが知られています。我々はすでにDOMの2つの脱メチルアナログ、2-脱メチルDOM（2-DM-DOM; 26）と5-脱メチルDOM（5-DM-DOM; 27）（図8）を検討していた。43 両化合物は5-HT2A受容体に親和性を示し、その親和性はそれぞれDOMの約5分の1と2分の1であった。さらに、両化合物はR(-)DOM訓練動物とLSD訓練動物に置換作用を示し、アゴニスト作用を示唆し、刺激効果は選択的フェニルアルキルアミン系5-HT2A受容体拮抗薬M100907（MDL-100,907; ボリナンセリン、28）による動物の前処理によって拮抗された。43 刺激の一般化は時間依存性であることが示され、フェノール化合物は作用発現時間が長かった（薬剤のBBB透過能力の低下？）。これらの薬剤はいずれも、さらなる研究の候補となり得るものでした。しかし、2-DM-DOMと5-DM-DOMが生体内でさらにO-脱メチル化されてヒドロキノンになる可能性があるという懸念がありました。DOMは代謝的にビス脱メチル化されてヒドロキノンになり、ヒドロキノンは酸化されてパラキノン（および／または環状イミノキノン）となり、様々なタンパク質と不可逆的に反応することが数年前に示されていました。44 その結果、神経毒性の潜在的なリスクがあるため、このアプローチは追求されませんでした。
これらは、ラットの行動障害において DOM よりも高い有効性を持つことが示唆されている。35 これらの効果は、通常、薬物の効果が切れるとユーザーが予想する時期に始まる 2 番目の強度のピークとして認識される。この提案は、ZweigとCastagnoli36およびEckler35によってラットで報告されたDOMの代謝によって裏付けられるかもしれないが、ヒトにおけるDOMの代謝に関する研究が乏しく不十分であるため、現在ヒトについては証明されていない。Shulginもまた、DOMがヒトで活性代謝物を生成する可能性について疑念を表明した4。Snyderは、投与されたDOMの5～10％34または5～20％14のみが未変化体として排泄されることを観察し、ヒトではかなりのレベルの代謝が起こる可能性があることを示唆した。