Loading article…
ビタミンB12欠乏症（コバラミン欠乏症とも呼ばれる）は、血液や組織中のビタミンB12のレベルが正常値より低い状態である医学的状態である。[ 2 ]
軽度の欠乏症では、症状がほとんどないか、まったくない場合があります。[ 1 ]中程度の欠乏症では、疲労感、失神感、口内炎、呼吸促迫、胃のむかつき、顔面蒼白、脱毛、思考力の低下、関節痛、およびしびれやチクチク感、耳鳴りなどの異常感覚を含む神経症状の発現がみられることがあります。[ 1 ] [ 6 ]重度の欠乏症では、心機能低下、骨髄抑制などの症状に加え、感覚喪失、バランス感覚や反射の異常、記憶力や意識障害、嗅覚や味覚の問題、抑うつ、易怒性、錯乱、精神病など、より多様な重度の神経症状がみられることがあります。 [ 1 ] [ 3 ]治療せずに放置すると、これらの変化の一部は永続的になる可能性があります。[ 1 ]欠乏症の発症には数年かかる場合があります。[ 3 ]完全母乳育児のビーガンの母親の乳児では、検出されずに治療されない欠乏症は、成長不良、発達不良、運動障害につながる可能性があります。[ 1 ] [ 6 ]
健康な成人では、ビタミンB12欠乏症は一般的ではありません。これは主に、体内のビタミン貯蔵量が多く、代謝回転が遅く、食事からの必要量が比較的少ないためです。[ 2 ]高齢者では腸管吸収障害のため、また、動物性食品の摂取量が少ない子供、閉経前の女性、妊婦では、リスク要因がより多く発生する可能性があります。[ 2 ]
原因は通常、ビタミンB12の吸収不良を引き起こす状態、特に悪性貧血における自己免疫性胃炎に関連しています。[ 2 ]吸収不良を引き起こすその他の状態には、胃の外科的切除、膵臓の慢性炎症、腸内寄生虫、プロトンポンプ阻害剤、H2受容体遮断薬、メトホルミンなどの特定の薬剤の長期使用、および一部の遺伝性疾患が含まれます。[ 1 ] [ 2 ] [ 7 ]また、ベジタリアンやビーガンの食事、栄養失調者など、不十分な食事摂取によっても欠乏症が引き起こされる可能性があります。[ 1 ] [ 2 ]メチルマロン酸レベルの上昇も欠乏症を示す可能性があります。[ 3 ]
治療はビタミンB12の補充で、経口または注射で行われます。[ 3 ] [ 6 ]可逆的な原因が見つからない場合、または見つかったとしても除去できない場合は、通常、生涯にわたるビタミンB12の投与が推奨されます。[ 6 ]ビタミンB12欠乏症はサプリメントで予防でき、妊娠中のベジタリアンやビーガンには推奨され、他の人には有害ではありません。[ 3 ]
米国と英国では、ビタミンB12欠乏症は60歳未満の約6％、60歳以上の約20％にみられると推定されている。[ 5 ]ラテンアメリカでは約40％が影響を受けていると推定されており、アフリカやアジアの一部地域では80％にも達する可能性がある。[ 1 ]軽度の欠乏症ははるかに一般的で、欧米の人口の最大40％にみられる可能性がある。[ 3 ]
ビタミンB12欠乏症はゆっくりと現れ、時間とともに悪化し、他の疾患と混同されることが多い。[ 9 ]体が体調不良に慣れてしまうため、気づかれないこともよくある。
ビタミンB12欠乏症は貧血、神経機能障害、消化器機能障害を引き起こす可能性があります。[ 6 ] [ 3 ] [ 10 ]軽度の欠乏症では目立った症状は現れないかもしれませんが、中程度の欠乏症では、 疲労感、めまい、頭痛、寒さへの耐性低下、顔面蒼白、舌の痛み、胃のむかつき、食欲不振、髪や肌の色の変化、指や足の指のしびれやチクチク感（ピリピリ感）、耳鳴り、視覚、認知、心理的な問題など、さまざまな症状を引き起こす可能性があります。[ 6 ] [ 2 ] [ 3 ]
重度のビタミンB12欠乏症は神経細胞を損傷する可能性があります。[ 6 ]この場合、ビタミンB12欠乏症は感覚喪失、足の感覚喪失、歩行困難、バランス不良、視界のぼやけ、反射の変化、筋力低下、嗅覚と味覚の低下、意識レベルの低下、気分の変化、記憶喪失、うつ病、易怒性、不器用さ、見当識障害、認知症、そして重症の場合は精神病を引き起こす可能性があります。[ 2 ] [ 3 ] [ 11 ]組織の欠乏は神経細胞、骨髄、皮膚に悪影響を及ぼす可能性があります。 [ 12 ]
低血圧、微熱、目の周りのクマなどの臨床症状が現れることがあります。[ 13 ]
重度の欠乏症のさらなる合併症として、亜急性脊髄連合変性症として知られる神経学的複合体があります。[ 14 ] [ 15 ]また、脊髄索症[ 16 ]または脊髄索症[ 15 ]とも呼ばれます。この複合体は、 次の症状から構成されます。
末梢感覚運動症状や亜急性脊髄連合変性症の存在は、葉酸欠乏症ではなくビタミンB12欠乏症の存在を強く示唆する。メチルマロン酸は、ビタミンB12によって適切に処理されないと、ミエリン鞘に留まり、脆弱性を引き起こす。認知症やうつ病もこの欠乏症と関連付けられており、おそらくホモシステインをメチオニンに変換できないためにメチオニンの産生が不足していることが原因と考えられる。メチオニンは、いくつかの神経伝達物質の産生に必要な補因子である。これらの症状はそれぞれ単独で、または他の症状と併発して発生する可能性がある。
ビタミンB12は脳の発達に不可欠です。欠乏すると神経発達障害を引き起こす可能性がありますが、早期治療で部分的に回復する可能性があります。[ 17 ]認知症の症例のうち、ビタミンB12療法で回復するのはごく一部です。 [ 18 ]耳鳴りはビタミンB12欠乏症と関連している可能性があります。[ 19 ]
ビタミンB12欠乏症は、特定の摂食障害や制限食に伴うことがある。[ 20 ]
悪性貧血は、胃壁の壁細胞を攻撃する抗体を産生する自己免疫反応によって引き起こされる疾患であり、ビタミンB12の吸収に必要な内因子の生成を妨げます。[ 1 ] [ 3 ] 65歳以上の人口の約2～3%にしか発生しません。[ 2 ]先進国ではビタミンB12欠乏性貧血の主な原因であり、[ 3 ] 3つの症状が特徴です。[ 2 ]
乳児の場合、母親の栄養失調や悪性貧血が原因で神経症状が現れることがあります。[ 3 ]これらの症状には、発育不良、無気力、食欲不振、発達退行などがあります。ほとんどの症状は栄養補助食品の摂取で改善しますが、発達や認知の問題が残る場合もあります。[ 3 ]
ビタミンB12は、妊娠中の胎児の代謝需要の増加を支えるために不可欠な重要な微量栄養素です。[ 22 ]妊婦におけるB12欠乏症はますます一般的になっており[ 23 ]、肥満の増加[ 23 ] 、体格指数（BMI）の上昇[ 24 ]、インスリン抵抗性[ 22 ]、妊娠糖尿病、後の人生における2型糖尿病（T2D）[25]など、母体の健康に重大な影響を及ぼすことが示されています。英国の妊娠中の非糖尿病の白人集団を対象とした研究では、BMIが1%増加するごとに、循環B12が0.6%減少することがわかりました。[ 22 ]さらに、雌羊を用いた動物実験では、受胎前後のビタミンB12 、葉酸、メチオニン制限食によって、DNAメチル化パターンの変化によって説明できる、脂肪量、血圧、インスリン抵抗性が高い子孫が生まれることが示された。[ 26 ]
Both vitamin B12 and folate are involved in the one-carbon metabolism cycle. In this cycle, vitamin B12 is a necessary cofactor for methionine synthase, an enzyme involved in the methylation of homocysteine to methionine.[27] DNA methylation is involved in the functioning of genes and is an essential epigenetic control mechanism in mammals. This methylation is dependent on methyl donors such as vitamin B12 from the diet.[28] Vitamin B12 deficiency has the potential to influence methylation patterns in DNA, besides other epigenetic modulators such as micro (RNAs), leading to the altered expression of genes.[29][30] Consequently, an altered gene expression can possibly mediate impaired foetal growth and the programming of non-communicable diseases.[31][29]
Vitamin B12 and folate status during pregnancy is associated with the increasing risk of low birth weight,[23][32] preterm birth,[32] insulin resistance and obesity[22][24] in the offspring. In addition it has been associated with adverse foetal and neonatal outcomes including neural tube defects (NTDs)[33][34][35] The mother's B12 status can be important in determining the later health of the child, as shown in the Pune maternal Nutrition Study, conducted in India. In this study, children born to mothers with high folate concentrations and low vitamin B12 concentrations were found to have higher adiposity and insulin resistance at age 6. In the same study, over 60% of pregnant women were deficient in vitamin B12, which was considered to increase the risk of gestational and later diabetes in the mothers.[24] Increased longitudinal cohort studies or randomised controlled trials are required to understand the mechanisms between vitamin B12 and metabolic outcomes, and to potentially offer interventions to improve maternal and offspring health.[36]
複数の研究が、ビタミンB12と肥満、インスリン抵抗性、心血管疾患の発症などの代謝性疾患の転帰との関連性を調査してきた。[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] 10年間ビタミンB12を補給した長期研究では、過体重または肥満の個人の体重増加レベルが低下した（p < 0.05）。[ 40 ]
肥満とビタミンB12状態の低下の関係を説明するメカニズムはいくつかあります。ビタミンB12は主要な食事性メチル基供与体であり、代謝の1炭素サイクルに関与しています。最近のゲノムワイド関連解析（GWA）では、DNAメチル化の増加が成人のBMIの増加と関連していることが示されており[ 41 ] 、したがって、ビタミンB12欠乏症はDNAメチル化を阻害し、非感染性疾患のリスクを高める可能性があります。ビタミンB12はまた、1炭素サイクルでメチルマロニルCoAをスクシニルCoAに変換する補酵素でもあります。この反応が起こらない場合、メチルマロニルCoAレベルが上昇し、脂肪酸酸化の律速酵素（CPT1 -カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ）を阻害し、脂肪生成とインスリン抵抗性につながります。 [ 42 ]さらに、肥満者のビタミンB12濃度の低下は、短期間の制限食の繰り返しと、成長と体表面積の増加に伴うビタミンB12必要量の増加に起因すると考えられています。[ 37 ] [ 43 ]また、肥満者のビタミンB12濃度が低いのは、微量栄養素密度の低い食事を摂取するなど、不適切な食習慣の結果であるという仮説も立てられています。[ 44 ]最後に、ビタミンB12は赤血球の産生に関与しており、ビタミンB12欠乏症は貧血を引き起こし、疲労感や運動意欲の低下につながります。[ 40 ]
心血管疾患とビタミンB12の関係についての調査は限られており、ビタミンB12による一次介入が心血管疾患を低下させるかどうかについては依然として議論がある。 [ 45 ]ビタミンB12欠乏はメチオニンサイクルにおけるホモシステインの再メチル化を阻害し、ホモシステイン値の上昇を引き起こす可能性がある。[ 46 ]ホモシステイン濃度の上昇と心血管疾患のリスク増加を結びつける証拠は多くあり、[ 47 ]ホモシステイン低下療法は心血管反応性および凝固因子の改善につながっている。[ 48 ]メタボリックシンドロームの成人では、ビタミンB12レベルが低い人は健康な人に比べてホモシステインレベルが高かった。[ 49 ]したがって、ビタミンB12欠乏は肥満者の心血管疾患発症リスクを高める可能性がある。 [ 37 ]あるいは、ビタミンB12のレベルが低いと、炎症誘発性タンパク質のレベルが上昇し、虚血性脳卒中を引き起こす可能性がある。[ 50 ] [ 51 ]
ビタミンB12はエネルギー代謝において重要であり、ホモシステインとの関連性や体重増加を調節する可能性もあるため、肥満者におけるビタミンB12欠乏症のスクリーニングは重要である。 [ 44 ]遺伝子マーカーを用いてビタミンB12と肥満の因果関係を検証するには、さらなる研究が必要である。 [ 52 ]また、肥満者においてビタミンB12欠乏症は認められなかったとする研究もいくつかある。[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]最後に、19件以上の研究を対象とした最近の文献レビューでは、BMIと血中ビタミンB12濃度との間に逆相関関係があるという証拠は見つからなかった。[ 52 ]
これまでの臨床研究や集団ベースの研究では、2型糖尿病の成人の間でビタミンB12欠乏症が蔓延していることが示されています。[ 57 ] [ 58 ] Kayaらは多嚢胞性卵巣症候群の女性を対象に研究を行い、インスリン抵抗性のある肥満女性はインスリン抵抗性のない女性に比べてビタミンB12濃度が低いことを発見しました。[ 59 ]同様に、ヨーロッパの青年を対象に行われた研究では、高脂肪と高インスリン感受性がビタミンB12濃度と関連していることが示されました。脂肪量指数が高く、インスリン感受性が高い（高い恒常性モデル評価[HOMA]指数）人は、血漿ビタミンB12濃度が低いことがわかりました。 [ 60 ]さらに、インドで行われた最近の研究では、ビタミンB12の平均レベルはグルコース耐性レベルの上昇とともに低下することが報告されています。たとえば、2型糖尿病患者のビタミンB12値が最も低く、次いで糖尿病予備群、正常グルコース耐性群の順でした。[ 61 ]しかし、メタボリックシンドロームの有無にかかわらず中年女性のビタミンB12レベルは、インスリン抵抗性（IR）のある人とない人の間でビタミンB12レベルに差がないことを示しました。[ 62 ] 糖尿病患者におけるビタミンB12の吸収不良は、メトホルミン療法（2型糖尿病の治療に使用されるインスリン感受性改善薬）を受けていることが原因であると考えられています。 [ 63 ]さらに、 2型糖尿病の肥満者は胃食道逆流症を発症しやすく、[ 64 ]プロトンポンプ阻害薬を服用するため、ビタミンB12欠乏症のリスクがさらに高まります。[ 52 ]
A literature review conducted in 2011 over seven studies, found that there was limited evidence to show that low vitamin B12 status increased the risk of cardiovascular disease and diabetes.[2][3][65] However, the review did not identify any associations between vitamin B12 and cardiovascular disease in the remaining four studies.[65] Currently, no data supports vitamin B12 supplementation on reducing the risk of cardiovascular disease. In a dose-response meta-analysis of five prospective cohort studies, it was reported that the risk of coronary heart disease (CHD) did not change substantially with increasing dietary vitamin B12 intake.[66] Of these five studies, three of the studies stated a non-significant positive association and two of the studies demonstrated an inverse association between vitamin B12 supplementation and coronary heart disease (only one of the studies was significant).[66]
Vitamin B12 deficiency is one of the main causes of anemia.[2][3] In countries where B12 deficiency is common, it is generally assumed that there is a greater risk of developing anemia.[2][3] However, the overall contribution of vitamin B12 deficiency to the global incidence of anemia may not be significant, except in elderly individuals, vegetarians, cases of malabsorption and some genetic disorders.[67] Anemia is defined as a condition in which there are not enough red blood cells, as the tissues and organs of the body do not get enough oxygen. Megaloblastic anemia caused by vitamin B12 deficiency is characterized by red blood cells that are larger than normal and are unable to deliver oxygen to the body's organs.[6][3] The clinical case indicates an altered synthesis of DNA, in which vitamin B12 is essential for the production and maturation of red blood cells in the bone marrow.[2] Adult patients often report to medical attention symptoms related to anemia, such as feeling tired and weak, breathlessness, exercise intolerance, feeling faint, headaches, paleness, dry lips and a disturbance of taste.[2][6]
Pernicious anemia is the most common cause of vitamin B12 deficiency anemia in adults, which results from malabsorption of vitamin B12 due to a lack or loss of intrinsic factor.[3] There are relatively few studies which have assessed the impact of haematological measures in response to B12 supplementation. One study in 184 premature infants, reported that individuals given monthly vitamin B12 injections (100 μg) or taking supplements of vitamin B12 and folic acid (100 μg/day), had higher haemoglobin concentrations after 10–12 weeks, compared to those only taking folic acid or those taking no vitamin B12 injections.[68]
高齢者では、ビタミンB12欠乏症は黄斑変性症の発症や虚弱のリスクと関連付けられています。[ 69 ]黄斑変性症は、高齢者の重度で不可逆的な視力喪失の主な原因です。[ 70 ] [ 71 ]家族歴、遺伝、高コレステロール血症、高血圧、日光曝露、生活習慣（喫煙と食事）など、いくつかの危険因子が黄斑変性症と関連付けられています。[ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]血管疾患のリスクが高い女性（n=5,204）では、7年間毎日ビタミンB12、B6 、葉酸を補給することで、加齢黄斑変性症のリスクを34%減少させることができることが示されています。[ 75 ]しかし、別の研究では、施設に入所していない米国人口を代表する3,828人のサンプルにおいて、加齢黄斑変性とビタミンB12の状態との関連性は見出されなかった。[ 76 ]
虚弱は、持久力、筋力、生理機能の低下を特徴とする高齢者の状態であり、個人の死亡リスクを高め、自立した生活を送ることを困難にします。[ 77 ]虚弱は、骨折、高所からの転落、認知機能の低下、入院頻度の増加に対する脆弱性の増加と関連しています。[ 78 ]高齢者人口における虚弱の世界的な有病率は13.9%であるため、[ 79 ]虚弱に関連するあらゆる危険因子を排除することが緊急に必要です。ビタミンBの状態が悪いと、虚弱のリスクが増加することが示されています。2つの横断研究では、血清ビタミンB12濃度とメチルマロン酸（MMA）濃度で観察されるように、ビタミンB12欠乏症が入院期間の長さと関連していることが報告されています。[ 80 ]さらに、高齢女性を対象とした別の研究では、ビタミンB12の状態（トランスコバラミンII）に関連する特定の遺伝子変異がエネルギー代謝の低下に寄与し、結果として虚弱につながる可能性があることがわかった。[ 81 ]ビタミンB12と虚弱状態の関係を評価する研究は限られているため、その関係を明らかにするには、より多くの縦断的研究が必要である。
重度のビタミンB12欠乏症は、脊髄の後索と側索の脱髄を伴う亜急性連合脊髄変性症と関連しています。 [ 82 ]症状には、記憶と認知障害、感覚喪失、運動障害、人格変化、見当識障害、易刺激性、認知症、後索機能の喪失、固有受容感覚の障害が含まれます。[ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]ビタミンB12欠乏症の進行した段階では、精神病、妄想、重度のうつ病の症例が観察されており、治療せずに放置すると永久的な障害につながる可能性があります。[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]研究では、高用量のビタミンB12補充による治療後、ビタミンB12欠乏症の神経学的症状が急速に回復することが示されており、神経学的症状を回復させるには迅速な治療が重要であることを示唆しています。[ 86 ]
高齢者は現在、認知症のスクリーニングプロセス中にビタミンB12の状態について評価されています。ビタミンB12濃度と認知状態との関連性を調査した研究では、決定的な結果が得られていません。[ 69 ] [ 87 ] [ 88 ] MMA濃度の上昇は、認知機能低下とアルツハイマー病の減少に関連していることが示されています。[ 89 ]さらに、ビタミンB12と葉酸の摂取量が少ないと、高ホモシステイン血症との関連性が示されており、これは前向き研究において脳血管疾患、認知機能低下、および認知症のリスク増加と関連しています。 [ 90 ]
ビタミンB12の補給と認知機能への影響を調査した介入研究は限られています。2つの研究を分析したコクランレビューでは、高齢者の認知スコアに対するビタミンB12補給の影響は見られませんでした。 [ 91 ]高齢者を対象とした最近の縦断研究では、ビタミンB12とホロトランスコバラミン（holoTC）のレベルが低く、血漿中の総ホモシステイン（tHcy）とメチルマロン酸（MMA）のレベルが高い人は、5年間で脳容積が減少するリスクが高いことがわかりました。[ 92 ]ビタミンB12欠乏症ではない人の認知機能に対するビタミンB12補給の修正可能な効果を判断するには、さらなる介入研究が必要です。[ 69 ]
血清ビタミンB12濃度が低いことが骨の健康に及ぼす影響への関心が高まっている。 [ 93 ] [ 94 ]研究では、血漿tHcyの上昇と骨折リスクの増加との関連性が見つかっているが、これがtHcyの増加レベルに関係しているのか、それともビタミンB12レベル（ホモシステイン代謝に関与）に関係しているのかは不明である。[ 95 ]米国で実施された第3回NHANESの結果では、血清MMAの四分位が高くなるごとに、個人の骨密度（BMD）が有意に低く、骨粗鬆症率が高くなることがわかった（男性737人、女性813人）。[ 96 ]悪性貧血の患者では骨のミネラル化が不十分であることがわかっていること、[ 2 ] [ 3 ]および培養中の骨細胞内のビタミンB12含有量が骨形成細胞（骨芽細胞）の機能に影響を与えることが示されていることを考慮すると、[ 97 ]ビタミンB12欠乏症は骨の健康状態の悪化と因果関係がある可能性がある。
ビタミンB12補給と骨の健康との関連性を調査したランダム化介入試験では、結果はまちまちでした。高ホモシステイン血症を伴う骨粗鬆症リスク患者を対象としたある研究では、Bビタミン補給が骨密度にプラスの効果をもたらすことが分かりました。[ 98 ]しかし、健康な高齢者のグループでは骨密度の改善は見られませんでした。 [ 99 ]さらに、ビタミンB12欠乏が骨ミネラル化に及ぼす影響とメカニズムを確認するには、対照試験が必要です。 [ 100 ]
ビタミンB12欠乏症は、吸収障害、不十分な食事摂取、または必要量の増加によって引き起こされる可能性があります。 [ 1 ]吸収障害はビタミンB12欠乏症のほとんどのケースを説明しますが、他の要因によっても引き起こされる可能性があります。[ 3 ]
ビタミンB12は人体では生成できないため、食事から摂取する必要があります。[ 3 ]人体は通常、動物性食品の摂取から十分なビタミンB12を得ています。[ 3 ]卵、肉、牛乳、魚、鶏肉（および一部の食用藻類）などの動物性食品の摂取量が不十分だと、欠乏状態になる可能性があります。[ 113 ]ビーガン、そして程度は低いもののベジタリアンは、栄養補助食品またはビタミン強化食品を摂取しないと、B12欠乏症のリスクがあります。子供はビタミン貯蔵量が少なく、食事摂取カロリーあたりのビタミン必要量が比較的多いため、食事摂取量が不十分なためにB12欠乏症のリスクが高くなります。[ 114 ]
成人では、体内に蓄えられるビタミンB12の総量は2～5ミリグラムです。約50%は肝臓に蓄えられますが、腸管への分泌により毎日約0.1%が失われます。腸管内のビタミンがすべて再吸収されるわけではありません。胆汁はB12排泄の主な媒体ですが、そのほとんどは腸肝循環によってリサイクルされます。このメカニズムの効率が非常に高いため、肝臓は正常な状態と機能で3～5年分のビタミンB12を蓄えることができます。 [ 115 ]ただし、食事からの摂取量が少ない場合、 B12レベルが変化する速度は、いくつかの変数のバランスに依存します。[ 116 ]
食品からの活性型ビタミンB12の吸収に関するヒトの生理学的メカニズムは複雑です。B12を含む食品を摂取すると、ビタミンは通常タンパク質と結合しており、膵臓から分泌されるプロテアーゼによって小腸内で遊離されます。遊離されたB12の大部分は、小腸の最後の部分である回腸で、内因子と呼ばれるタンパク質と結合した後に吸収されます。
ビタミンB12欠乏症は、ヒトにおいて臨床的に重要な2つの物質の代謝に特有の変化を引き起こす。
メチオニンはS-アデノシルメチオニンに活性化され、プリンとチミジンの合成、ミエリンの生成、タンパク質/神経伝達物質/脂肪酸/リン脂質の生成、およびDNAメチル化を助けます。5-メチルテトラヒドロ葉酸はメチル基を提供し、それがホモシステインとの反応に放出され、メチオニンが生成されます。この反応には補因子としてコバラミンが必要です。5-メチルテトラヒドロ葉酸の生成は不可逆反応です。B12が欠乏すると、ホモシステインからメチオニンへの順方向反応は起こらず、ホモシステイン濃度が増加し、テトラヒドロ葉酸の補充が停止します。[ 117 ] B12と葉酸はホモシステインの代謝に関与しているため、高ホモシステイン尿症は欠乏の非特異的マーカーです。メチルマロン酸はビタミンB12欠乏症の検査に用いられるが、特異性が低い。
初期の変化としては、神経組織の海綿状状態、線維の浮腫、組織の欠損などがみられる。髄鞘は軸線維とともに崩壊する。後期には、神経組織の線維性硬化が起こる。これらの変化は脊髄の背側部と側脊髄の錐体路に起こり、亜急性連合性脊髄変性症と呼ばれる。[ 118 ]脊髄の後根にも病理学的変化がみられ、末梢神経にも程度は低いものの同様の変化がみられる。
脳自体における変化はそれほど深刻ではない。神経線維の小さな供給源が変性し、通常は皮質下に位置するアストロサイトが蓄積することで変化が生じ、また、グリア細胞のトーラスを伴う円形の出血もみられる。
脳のMRI検査では、脳室周囲の白質異常が認められる場合がある。脊髄のMRI検査では、脊髄頸部後部に線状の高信号域が認められ、後索が選択的に障害される場合がある。
ビタミンB12欠乏症の診断は、血中濃度が1mlあたり200または250ピコグラム（1リットルあたり148または185ピコモル）未満である場合に行われます。ビタミンB12関連代謝物である血中メチルマロン酸（MMA）の測定は、一般的に使用されるバイオマーカーです。[ 3 ]診断には通常複数の検査が必要となるため、欠乏症が最初に疑われることが多いです。[ 3 ] [ 119 ]ビタミンB12欠乏症を確定するためのゴールドスタンダードアッセイはありません。[ 120 ]
血液検査では、ビタミンB12の低値、メチルマロン酸またはホモシステインの高値が示され、通常の全血球計算では、平均赤血球容積の増加を伴う貧血が示されることがある。[ 119 ]胃壁細胞および内因子に対する抗体の存在は、悪性貧血を示唆する可能性がある。[ 2 ] [ 3 ]
貧血を伴わずに、またはビタミンB12レベルが正常範囲内であっても欠乏症が発生する可能性があり、メチルマロン酸またはホモシステインの測定につながります。 [ 3 ] [ 5 ] [ 121 ] [ 122 ]場合によっては、末梢血塗抹標本が使用されることがあり、これにより大赤血球および過分葉多形核白血球が示される可能性があります。[ 119 ]神経精神症状は血液学的徴候に先行することがあり、多くの場合、 B12欠乏症の最初の症状です。 [ 123 ]貧血は、 DNA合成に必要なテトラヒドロ葉酸（THF）を活性化する葉酸によって予防または隠蔽することができます。[ 124 ]
しかし、メチルマロン酸値の上昇は、メチルマロン酸血症などの代謝障害にも関連している可能性があります。メチルマロン酸値の上昇に加えてマロン酸値の上昇も認められる場合は、混合型マロン酸・メチルマロン酸尿症（CMAMMA）を示唆している可能性があります。[ 125 ]
神経系の損傷があり、血液検査で確定診断が得られない場合は、脳脊髄液中のビタミンB12濃度を測定するために腰椎穿刺を行うことがあります。 [ 126 ]骨髄穿刺または生検では、巨赤芽球が認められます。[ 127 ]
シリングテストは、ビタミンB12欠乏症を検査するための放射性同位体法であり、現在では時代遅れとなっている。[ 119 ] [ 128 ]
血清中のビタミンB12濃度のみでは、欠乏症を確実に検出するための感度と特異度が低く、一部の人では偽低値となり、欠乏症の人では偽正常値または高値となる可能性があります。 [ 129 ]ビタミンB12欠乏症は判定できますが、常に判定できるとは限りません。[ 9 ]これは、体内で利用できる「活性型」のビタミンB12と、利用できない「不活性型」のビタミンB12の両方を測定することを意味します。[ 130 ]欠乏症は正常値でも発症する可能性があるため、診断を行う際には臨床症状を考慮する必要があります。[ 3 ] 成人の正常な血中濃度は、少なくとも300 pg/mL以上であると考えられています。 [ 3 ]一部の研究者は、現在のビタミンB12濃度の基準値は低すぎると指摘しています。[ 131 ]
治療は、病状の原因と重症度を考慮して行うべきである。[ 3 ]治療は、ビタミンB12の補充によって行われ、経口または注射で行われる。[ 3 ] [ 6 ]最初は高用量を毎日投与し、その後、症状が改善するにつれて投与頻度を減らして低用量にする。[ 6 ]可逆的な原因が見つからない場合、または原因が見つかったとしても除去できない場合は、通常、生涯にわたるビタミンB12の投与が推奨される。[ 3 ]より重篤なビタミンB12欠乏症では、最初は注射が必要となる。[ 6 ] 2019年の研究では、重症例では経口B12はB12注射よりも劣ると示唆されており、「大規模な前向き二重盲検試験では、経口補充が非経口治療と同様にビタミンB12欠乏症に関連する症状を軽減するのに効果的であるという証拠はない」としている。[ 132 ]
未治療のビタミンB12欠乏症患者に葉酸を投与すると、貧血を隠蔽するだけで根本的な問題は解決されないリスクがあり、放置すると神経系や脳に影響を与える深刻な副作用が持続する可能性がある。[ 133 ]
治療中または治療後にビタミンB12値を測定して治療効果を測定することは無意味である。[ 134 ]
ビタミンB12欠乏症は一般的で、世界中で発生しています。米国と英国では、一般人口の約6％が欠乏症であり、高齢者では約20％が欠乏症です。発展途上国ではその割合はさらに高く、ラテンアメリカでは40％、アフリカの一部地域では70％、インドの一部地域では70～80％が欠乏症です。 [ 1 ]
世界保健機関（WHO）によると、ビタミンB12欠乏症は、何百万人もの人々に影響を与える世界的な公衆衛生上の問題とみなされる可能性がある。[ 135 ]しかし、利用可能な人口ベースのデータが限られているため、世界におけるビタミンB12欠乏症の発生率と有病率は不明である（下の表を参照）。
米国、ドイツ、英国などの先進国では、ビタミンB12の平均濃度は比較的安定している。[ 136 ]米国国民健康栄養調査（NHANES）のデータでは、1999年から2002年までの米国人口における血清ビタミンB12濃度の有病率が報告されている。 [ 137 ] [ 138 ]血清ビタミンB12濃度が148 pmol/L未満であったのは、小児および青年では1%未満であった。20～39歳の成人では、濃度がこのカットオフ値を下回っていたのは3%以下であった。高齢者（70歳以上）では、約6%の人がビタミンB12濃度がカットオフ値を下回っていた。
さらに、成人の約 14〜16% と高齢者の 20% 以上が、ビタミン B 12 の軽度欠乏の兆候を示しました (血清ビタミン B 12 : 148〜221 pmol/L)。[ 137 ] [ 138 ]英国では、2000〜2001 年に 19〜64 歳までの成人を対象に国民食生活栄養調査 (NDNS) が実施され[ 139 ]、1994〜95 年に高齢者 (65 歳以上) を対象に実施されました。[ 140 ]男性の 6% ( n = 632) と女性の 10% ( n = 667) は、血清ビタミン B 12濃度が 150 pmol/L 未満と定義される低値でした。生殖年齢の女性（19～49歳）のサブグループでは、11%が血清ビタミンB12濃度が150 pmol/L未満でした（ n = 476）。高齢者ではビタミンB12欠乏症の有病率が大幅に増加し、高齢者の31%がビタミンB12濃度が130 pmol / L未満でした。2008年から2011年の間に実施された最新のNDNS調査では、549人の成人で血清ビタミンB12が測定されました。[ 141 ]男性（19～64歳）の平均血清ビタミンB12濃度は308 pmol/Lで、そのうち0.9%の男性が血清ビタミンB12濃度が150 pmol/L未満でした。 19歳から64歳の女性では、血清ビタミンB12濃度の平均値は男性よりわずかに低く（298 pmol/L）、3.3%がビタミンB12濃度が150 pmol/L未満でした。 [ 141 ]ドイツでは、1998年に出産可能年齢の女性1,266人を対象に全国調査が行われました。これらの女性のうち約14.7%が血清ビタミンB12濃度が148 pmol/L未満でした。[ 142 ]
非西洋諸国における全国レベルでのビタミンB12の状態を報告した研究は少ない。[ 143 ]これらの報告された研究のうち、ビタミンB12欠乏症は、ベネズエラの学齢期の子供（11.4%）[ 144 ] 、メキシコの1～6歳の子供（7.7%）[ 145 ] 、ベトナムの生殖年齢の女性（11.7%）[ 146 ] 、ベネズエラの妊婦（61.34%）[ 144 ] 、ニュージーランドの高齢者（65歳以上） （12%） [ 147 ]の間で蔓延していた。現在、アフリカや南アジアのどの国においても、全国的に代表性のある調査はない。しかし、これらの国でビタミンB12欠乏症を調査したごく少数の調査は、地域レベルまたは地区レベルのデータに基づいている。これらの調査では、ニューデリーの母乳育児児の36%と母乳育児をしていない子供の9%（n = 2482） [ 148 ] 、インドのマハラシュトラ州プネーの成人の47%（n = 204）[ 149 ]において、ビタミンB12欠乏症（< 150 pmol/L）の有病率が高いことが報告されている。さらに、ケニアのエンブ地区の調査（n = 512）では、ケニアの学齢期の子供の40%がビタミンB12欠乏症であることが明らかになった。[ 150 ]
1849年から1887年の間に、トーマス・アディソンは悪性貧血の症例を記述し、ウィリアム・オスラーとウィリアム・ガードナーは神経障害の症例を初めて記述し、ハイエムはこの状態の末梢血中の大きな赤血球を記述し、それを「巨大血球」（現在はマクロサイトと呼ばれる）と呼び、ポール・エールリッヒは骨髄中の巨赤芽球を特定し、ルートヴィヒ・リヒトハイムは脊髄症の症例を記述した。[ 152 ] 1920年代には、ジョージ・ウィップルは大量の肝臓を摂取すると犬の失血性貧血が最も早く治ることを発見し、肝臓を食べることで悪性貧血を治療できるのではないかと仮説を立てた。[ 153 ]エドウィン・コーンは、天然の肝臓製品よりも50～100倍強力な肝臓抽出物を悪性貧血の治療に用いた。ウィリアム・キャッスルは、胃液には「内因性因子」が含まれており、それが肉の摂取と組み合わさることで、この状態でのビタミンの吸収につながることを実証した。[ 152 ] 1934年、ジョージ・ウィップルは、後に大量のビタミンB12を含むことが判明した肝臓濃縮物を用いた悪性貧血の有効な治療法の発見により、ウィリアム・P・マーフィーとジョージ・ミノットと共に1934年のノーベル生理学・医学賞を共同受賞した。[ 152 ] [ 154 ]
牛や羊などの反芻動物は、腸内細菌によって合成されたビタミンB12を吸収します。このビタミンB12の合成には、十分な量のコバルトと銅を摂取する必要があります。 [ 155 ]
20世紀初頭、ニュージーランド北島の火山高原で農業開発が進められていた頃、牛は「ブッシュ病」と呼ばれる病気にかかっていた。1934年に、火山性土壌には腸内細菌によるビタミンB12の合成に不可欠なコバルト塩が不足していることが発見された。[ 156 ] [ 155 ] 1930年代に南オーストラリアの海岸砂丘で羊に発生した「海岸病」は、微量元素であるコバルトと銅の栄養不足が原因であることが分かった。コバルト欠乏症は、粘土と混合した高密度の酸化コバルトペレットである「コバルト弾」の開発によって克服され、経口投与すると動物のルーメン内に保持された。[ 155 ] [ 157 ]
{{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=（ヘルプ）