T細胞

DN2段階（CD44 ⁺ CD25 ⁺）では、細胞は組換え遺伝子RAG1とRAG2を上方制御し、TCRβ遺伝子座を再編成して、VDJ組換え遺伝子と定常領域遺伝子を組み合わせて機能的なTCRβ鎖を作ろうとします。発達中の胸腺細胞がDN3段階（CD44 ⁻ CD25 ⁺）に進むと、胸腺細胞はTCRβ遺伝子とともにpre-Tαと呼ばれる不変α鎖を発現します。再編成されたβ鎖が不変α鎖とうまく対合すると、β鎖の再編成を停止させる（そして代替アレルをサイレンシングする）シグナルが生成されます。^{[ 7 ]}これらのシグナルは細胞表面のpre-TCRを必要としますが、pre-TCRへのリガンド結合とは無関係です。鎖がうまく対合するとpre-TCRが形成され、細胞はCD25を下方制御し、DN4細胞（CD25 ⁻ CD44 ⁻）と呼ばれます。これらの細胞はその後増殖サイクルを経て、ダブルポジティブ段階でTCRα遺伝子座の再編成を開始する。

正の選択のプロセスは 3 ～ 4 日かかり、胸腺皮質で起こります。^{[ 8 ]}二重陽性胸腺細胞 (CD4 ⁺ /CD8 ^{+ ) は}胸腺皮質の奥深くまで移動し、そこで自己抗原と出会います。これらの自己抗原は、胸腺皮質上皮細胞の表面に存在する MHC 分子上に胸腺皮質上皮細胞によって発現されます。MHC-I または MHC-II とよく相互作用する胸腺細胞のみが重要な「生存シグナル」を受け取りますが、十分に強く相互作用できない胸腺細胞はシグナルを受け取らず、無視されて死にます。このプロセスにより、生き残った胸腺細胞は「MHC 親和性」を持つことが保証され、その生物の特定の MHC アレルに対してより強い結合親和性を示すことになります。^{[ 9 ]}発達中の胸腺細胞の大部分は正の選択を通過せず、このプロセス中に死にます。^{[ 10 ]}

胸腺細胞の運命は、正の選択の過程で決定されます。MHCクラスII分子とよく相互作用する二重陽性細胞（CD4 ⁺ /CD8 ^{+ ）は最終的にCD4 +}「ヘルパー」細胞になりますが、MHCクラスI分子とよく相互作用する胸腺細胞はCD8 ⁺ 「キラー」細胞に成熟します。胸腺細胞は、CD8細胞表面受容体の発現を下方制御することでCD4 ⁺細胞になります。細胞がシグナルを失わなければ、CD8の下方制御を続け、CD4 ^{+細胞になります。CD8 +}細胞とCD4 ⁺細胞はどちらも単一陽性細胞になります。^{[ 11 ]}

このプロセスでは、自己免疫疾患を引き起こす可能性のある胸腺細胞は選別されません。自己免疫疾患を引き起こす可能性のある細胞は、胸腺髄質で行われる次のネガティブセレクションのプロセスによって除去されます。

ネガティブセレクションは、「自己」MHC分子と強く結合できる胸腺細胞を除去します。ポジティブセレクションを生き残った胸腺細胞は、胸腺の皮質と髄質の境界に向かって移動します。髄質では、髄質胸腺上皮細胞（mTEC）のMHC複合体上に提示された自己抗原に再び遭遇します。^{[ 12 ]} mTECは、MHCクラスIペプチド上に組織特異的抗原を適切に発現するために、自己免疫調節因子陽性（AIRE ⁺ ）である必要があります。一部のmTECは胸腺樹状細胞に貪食されます。これにより、mTECは^AIRE−抗原提示細胞（APC）となり、MHCクラスII分子上に自己抗原を提示できるようになります（ポジティブセレクションされたCD4 ^{+細胞はこれらのMHCクラスII分子と相互作用する必要があるため、CD4 +} T細胞のネガティブセレクションにはMHCクラスIIを持つAPCが存在する必要があります）。自己抗原と強く相互作用する胸腺細胞は、細胞死につながるアポトーシスシグナルを受け取ります_。しかし、これらの細胞の一部はTreg細胞になるように選択されます。残りの細胞は、最近胸腺から遊出した細胞としても知られる成熟したナイーブT細胞として胸腺から出ていきます。 ^{[ 13 ]}このプロセスは中枢性寛容の重要な構成要素であり、宿主で自己免疫疾患を引き起こす可能性のある自己反応性T細胞の形成を防ぐ役割を果たします。

β選択は最初のチェックポイントであり、機能的なpre-TCR（不変のα鎖と機能的なβ鎖を持つ）を形成できる胸腺細胞は、胸腺内での発達を継続することが許されます。次に、正の選択によって、胸腺細胞がTCRα遺伝子座を正常に再構成し、適切な親和性でMHC分子を認識できるかどうかがチェックされます。髄質における負の選択は、MHC分子上に発現する自己抗原に強く結合する胸腺細胞を除去します。これらの選択プロセスにより、免疫系による自己寛容が可能になります。胸腺から（皮質髄質境界を介して）出てくる典型的なナイーブT細胞は、自己制限性、自己寛容性、および単一陽性です。

Tヘルパー細胞（TH_{細胞）は、} B細胞を形質細胞や記憶B細胞に成熟させたり、細胞傷害性T細胞やマクロファージを活性化したりするなど、他のリンパ球を補助します。これらの細胞は、表面にCD4糖タンパク質を発現しているため、CD4 ⁺ T細胞とも呼ばれます。ヘルパーT細胞は、抗原提示細胞（APC）の表面に発現するMHCクラスII分子によってペプチド抗原が提示されると活性化されます。活性化されると、急速に分裂し、免疫応答を調節または補助するサイトカインを分泌します。これらの細胞は、異なる役割を持ついくつかのサブタイプのいずれかに分化することができます。サイトカインはT細胞を特定のサブタイプに誘導します。^{[ 16 ]}

細胞傷害性T細胞（T _C細胞、CTL、Tキラー細胞、キラーT細胞）は、ウイルス感染細胞や腫瘍細胞を破壊するだけでなく、移植拒絶反応にも関与しています。これらの細胞は、細胞表面にCD8タンパク質を発現していることで特徴づけられます。細胞傷害性T細胞は、すべての有核細胞の表面に存在するMHCクラスI分子に結合した短いペプチド（8～11アミノ酸長）に結合することで標的を認識します。また、細胞傷害性T細胞は、重要なサイトカインであるIL-2とIFNγを産生します。これらのサイトカインは、特にマクロファージやNK細胞といった他の細胞のエフェクター機能に影響を与えます。

抗原未経験のT細胞は、専門的な抗原提示細胞（例えば樹状細胞）の表面にあるMHC分子のコンテキスト内で対応する抗原に遭遇すると、増殖して記憶T細胞およびエフェクターT細胞に分化します。このプロセスが起こるためには、抗原との遭遇時に適切な共刺激が存在する必要があります。従来、記憶T細胞はエフェクターサブタイプまたはセントラル記憶サブタイプのいずれかに属すると考えられており、それぞれに独自の細胞表面マーカーセットがあります（下記参照）。^{[ 20 ]}その後、組織常在記憶T（Trm）細胞、幹細胞記憶TSCM細胞、仮想記憶T細胞など、多数の新しい記憶T細胞集団が発見されました。すべての記憶T細胞サブタイプに共通する唯一のテーマは、長寿命であり、対応する抗原に再曝露されると、多数のエフェクターT細胞に急速に増殖できることです。このメカニズムにより、以前に遭遇した病原体に対する「記憶」を免疫系に提供します。記憶T細胞はCD4 ⁺またはCD8 ⁺のいずれかであり、通常はCD45ROを発現します。^{[ 21 ]}

メモリーT細胞のサブタイプ：

• セントラルメモリーT細胞（TCM_細胞）は、CD45RO、CCケモカイン受容体7型（CCR7）、およびL-セレクチン（CD62L）を発現する。セントラルメモリーT細胞は、 CD44の発現も中程度から高い。このメモリー細胞集団は、リンパ節および末梢循環に多く見られる。（注：CD44の発現は、通常、マウスのナイーブT細胞とメモリーT細胞を区別するために用いられる。）
• エフェクターメモリーT細胞（T _EM細胞およびT _EMRA細胞）はCD45ROを発現するが、CCR7およびL-セレクチンの発現は欠如している。また、 CD44の発現は中程度から高い。これらのメモリーT細胞はリンパ節ホーミング受容体を欠いているため、末梢循環および組織に存在する。^{[ 22 ]} T _EMRAは、CD45RAを再発現する終末分化エフェクターメモリー細胞の略で、CD45RAは通常ナイーブT細胞に見られるマーカーである。^{[ 23 ]}
• 組織常在記憶T細胞（T _{RM ）は、組織（皮膚、肺など）に留まり、再循環しません。T RM}に関連付けられている細胞表面マーカーの1つは、CD103としても知られるインターンαeβ7です。^{[ 24 ]}
• 仮想記憶T細胞（T _VM）は、強力なクローン増殖イベントに続いて発生するものではないという点で、他の記憶サブセットとは異なります。したがって、この集団全体としては末梢循環中に豊富に存在しますが、個々の仮想記憶T細胞クローンは比較的低い頻度で存在します。ホメオスタシス増殖がこのT細胞集団を生み出すという説があります。CD8仮想記憶T細胞が最初に記述されましたが^{[ 25 ]} 、現在ではCD4仮想記憶細胞も存在することが知られています^{[ 26 ] 。}

制御性T細胞は免疫寛容の維持に不可欠である。その主な役割は、免疫反応の終盤においてT細胞を介した免疫反応を抑制すること、そして胸腺におけるネガティブセレクションを免れた自己反応性T細胞を抑制することである。

CD4 ⁺ T_{調節細胞には、FOXP3} ⁺ T_調節細胞とFOXP3 ⁻ T_調節細胞の2つの主要なクラスが報告されている。

制御性T細胞は、胸腺での正常な発生中に発達し、胸腺Treg細胞として知られる場合と_、末梢で誘導され、末梢由来Treg_細胞と呼ばれる場合がある。これら2つのサブセットは、以前はそれぞれ「自然発生的」および「適応的」（または「誘導的」）と呼ばれていた。^{[ 27 ]}どちらのサブセットも、細胞を識別するために使用できる転写因子FOXP3の発現を必要とする。FOXP3遺伝子の変異は、制御性T細胞の発達を阻害し、致死的な自己免疫疾患IPEXを引き起こす可能性がある。

他のいくつかのタイプのT細胞は抑制活性を持つが、FOXP3を恒常的に発現しない。これらには、免疫応答中に発生し、抑制分子を産生することによって作用すると考えられているTr1細胞とTh3細胞が含まれる。Tr1細胞はIL-10と関連があり、Th3細胞はTGF-βと関連がある。最近、Th17細胞がこのリストに追加された。^{[ 28 ]}

ナチュラルキラーT細胞（NKT細胞 -自然免疫系のナチュラルキラー細胞と混同しないように）は、適応免疫系と自然免疫系をつなぐ役割を果たします。主要組織適合性複合体（MHC）分子によって提示されるタンパク質ペプチド抗原を認識する従来のT細胞とは異なり、NKT細胞はCD1dによって提示される糖脂質抗原を認識します。活性化されると、これらの細胞はヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞の両方に帰属する機能、すなわちサイトカイン産生と細胞溶解性/細胞殺傷分子の放出を実行できます。また、一部の腫瘍細胞やヘルペスウイルスに感染した細胞を認識して排除することもできます。^{[ 31 ]}

粘膜関連不変T（MAIT）細胞は、自然免疫のようなエフェクター様特性を示します。^{[ 32 ] [ 33 ]}ヒトでは、MAIT細胞は血液、肝臓、肺、粘膜に存在し、微生物の活動や感染から防御します。^{[ 32 ]} MHCクラスI様タンパク質MR1は、細菌が産生したビタミンB代謝産物をMAIT細胞に提示する役割を担っています。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} MR1による外来抗原の提示後、MAIT細胞は炎症誘発性サイトカインを分泌し、細菌感染細胞を溶解することができます。 ^{[ 32 ] [ 36 ]} MAIT細胞はMR1非依存性シグナル伝達によっても活性化されます。^{[ 36 ]}このT細胞サブセットは、自然免疫のような機能に加えて、適応免疫応答をサポートし、記憶様表現型を有しています。^{[ 32 ]}さらに、MAIT細胞は多発性硬化症、関節炎、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患に関与していると考えられているが、^{[ 37 ] [ 38 ]}決定的な証拠はまだ発表されていない。^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

ガンマデルタT細胞（γδT細胞）は、細胞表面にαβTCRではなくγδTCRを持つT細胞の小さなサブセットです。T細胞の大部分はαβTCR鎖を発現しています。このT細胞群はヒトやマウスでははるかに少なく（全T細胞の約2%）、主に腸粘膜の腸管上皮内リンパ球集団に存在します。ウサギ、ヒツジ、ニワトリでは、γδT細胞の数は全T細胞の60%にも達することがあります。γδT細胞を活性化する抗原分子はまだほとんど不明です。しかし、γδT細胞はMHC拘束性ではなく、APC上のMHC分子によってペプチドが提示される必要はなく、タンパク質全体を認識できるようです。マウスのγδT細胞の中には、 MHCクラスIB分子を認識するものもあります。Vγ9およびVδ2遺伝子断片を使用するヒトγδT細胞は、末梢血中の主要なγδT細胞集団を構成しています。これらの細胞は、ほぼすべての生細胞によって産生される、リン酸化イソプレノイド前駆体（総称してリン酸化抗原と呼ばれる）に特異的かつ迅速に反応するという点で独特である。動物細胞およびヒト細胞（癌細胞を含む）で最も一般的なリン酸化抗原は、イソペンテニルピロリン酸（IPP）とその異性体であるジメチルアリルピロリン酸（DMPP）である。多くの微生物は、IPPおよびDMAPPに加えて、活性化合物であるヒドロキシ-DMAPP（HMB-PP ）および対応するモノヌクレオチド複合体を産生する。植物細胞は両方のタイプのリン酸化抗原を産生する。ヒトVγ9/Vδ2 T細胞を活性化する薬剤は、合成リン酸化抗原およびアミノビスホスホネートからなり、これらは内因性IPP/DMAPPの発現を増加させる。

T 細胞の疲弊は、持続的な抗原曝露や CD4 T 細胞のヘルプの欠如など、いくつかの要因によって引き起こされる可能性があります。^{[ 66 ]}抗原曝露は疲弊の経過にも影響を及ぼし、曝露時間が長く、ウイルス量が多いほど T 細胞の疲弊の重症度が増します。疲弊を確立するには、少なくとも 2〜4 週間の曝露が必要です。^{[ 67 ]}疲弊を誘発できるもう 1 つの要因は、プログラム細胞死タンパク質 1 (PD1)、CTLA-4、T 細胞膜タンパク質-3 (TIM3)、リンパ球活性化遺伝子 3 タンパク質(LAG3) などの抑制性受容体です。^{[ 68 ] [ 69 ]}サイトカインIL-10やTGF-βなどの可溶性分子も疲弊を引き起こす可能性があります。^{[ 70 ] [ 71 ]} T 細胞の疲弊に関与する最後の既知の要因は制御性細胞です。T reg細胞は IL-10 と TGF-β の供給源となり、T 細胞の疲弊に関与する可能性があります_。^{[ 72 ]}_{さらに、T reg}細胞の枯渇と PD1 の阻害により、T 細胞疲弊は回復する。 ^{[ 73 ]} T 細胞疲弊は、サイトカイン ストームの結果として敗血症中にも発生する可能性がある。最初の敗血症との遭遇の後、抗炎症性サイトカインとプロアポトーシス タンパク質が引き継いで、身体を損傷から保護する。敗血症はまた、高抗原負荷と炎症を伴う。敗血症のこの段階では、T 細胞疲弊が増加する。^{[ 74 ] [ 75 ]}現在、敗血症の治療に阻害性受容体遮断薬を利用することを目的とした研究が行われている。^{[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]}

感染中はT細胞疲弊が起こり、移植後に持続的な抗原曝露が起こると、同種抗原の存在によって同様の状況が生じる。^{[ 79 ]}腎移植後、T細胞応答は時間とともに減少することが示されている。^{[ 80 ]}これらのデータは、T細胞疲弊が主に同種反応性CD8 T細胞の枯渇によって移植片の寛容に重要な役割を果たしていることを示唆している。^{[ 75 ] [ 81 ]}いくつかの研究では、慢性感染が移植片の受容と長期生存にプラスの効果をもたらし、その一部はT細胞疲弊によって媒介されることが示されている。^{[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]}また、レシピエントのT細胞疲弊がNK細胞移送に十分な条件を提供することも示されている。^{[ 85 ]} T細胞疲弊の誘導が移植に有益であることを示すデータがある一方で、感染の増加や腫瘍発生のリスクなど、欠点も伴う。^{[ 86 ]}

がんの過程では、T細胞疲弊が腫瘍防御に役割を果たします。研究によると、がん関連細胞や腫瘍細胞自体が、腫瘍部位でT細胞疲弊を積極的に誘導することができます。^{[ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]} T細胞疲弊は、白血病で示されたように、がんの再発にも関与する可能性があります。^{[ 90 ]}いくつかの研究では、T細胞による抑制性受容体PD-1およびTIM-3の発現に基づいて、白血病の再発を予測できる可能性が示唆されています。^{[ 91 ]}多くの実験や臨床試験が、がん治療における免疫チェックポイント阻害剤に焦点を当てており、これらのうちいくつかは、現在臨床で使用されている有効な治療法として承認されています。^{[ 92 ]}これらの医療処置によって標的とされる抑制性受容体は、T細胞疲弊において重要であり、それらを阻害することでこれらの変化を逆転させることができます。^{[ 93 ]}