マイケル・オールドストーン

マイケル・ボーレガード・アラン・オールドストーン（1932年2月9日 - 2023年7月13日）^[1]は、アメリカのウイルス学者、免疫学者であり、ウイルスの病原性に関する研究で知られ、この分野の創始者の一人とみなされている。^[2]彼と彼のグループは、分子模倣、免疫複合体に関連する疾患、持続性ウイルスが細胞の機能を大幅に変更できるというアイデアなど、いくつかの重要な概念を生み出した。^{[1] [2]}彼の研究は、動物に感染するRNAウイルス、特にリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスに焦点を当てているが、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルスなども対象としており、感染のマウスモデルを使用することが多かった。オールドストーンは、研究者としてのキャリア全体をスクリプス研究所で過ごした（1966年 - 2019年）。学術的な執筆に加えて、一般向けの本「ウイルス、疫病、そして歴史（1998年）」を出版した。

オールドストーンは1932年にニューヨーク市マンハッタンでユダヤ人の両親のもとに生まれた。 ^[1]父親は小売業のビジネスマンで、母親はヴォーグ誌の​​モデルだった。^[3]アラバマ大学で英語と歴史を学んだ（1950～54年）。^[1]卒業後、アメリカ陸軍第82空挺師団に2年半所属し、中尉の階級でドイツに派遣された。^{[2] [4] [5]}

その後、メリーランド大学医学部で医学の研修を受け、感染症専門医のセオドア・ウッドワードに指導を受けた。^{[1] [5]同時に、}ジョンズ・ホプキンス大学のウィリアム・D・マッケルロイのグループで生化学の大学院レベルの研究を行い、チャールズ・ワイスマン、シェルドン・グレイスマン、ジェイコブ・ファインらのグループでは微生物学の研究を行った。 ^{[5] 1961年に医学博士号を取得した後、オールドストーンは}ボルチモアの大学病院で医学と神経学の研修を修了した。^{[2] [3] [6]}

1966年、オールドストーンはカリフォルニア州ラホヤのスクリプスクリニックアンドリサーチ財団（後のスクリプス研究所）に移り、当初は所長のフランク・J・ディクソンの下で働き、ウイルス学者カール・ハーベルの影響も受けた。オールドストーンはすぐにスクリプスで終身在職権を与えられ、1969年に自身の研究室を設立した。彼はキャリアの残りを研究所で過ごし、2019年に退職した。^{[1] [5]}彼は分子および統合神経科学（1989–2008年）と免疫学および微生物科学（2008–17年）の教授を務めた。^[4]彼はラフィ・アーメド^[2]やパトリック・シッソンズ^[7]を含む多くのポスドクを指導した。

ピーター・M・ハウリーは、オールドストーンを追悼記事で、バーナード・N・フィールズ、アブナー・L・ノトキンスとともに「ウイルス病原性分野の創始者の一人」と評している。^[2] ラフィ・アーメドは、彼のグループが「ウイルス病原性および免疫に関する主要な新概念」を生み出したと考えている。^[1]これらには、分子模倣、免疫複合体に関連する疾患、持続性ウイルスが細胞機能を大幅に変化させる可能性があるという考えなどが含まれる。^{[1] [2]}アーメドは、これらの発見には「重要かつ共通の根底にあるテーマがあった... ウイルスは体内で標的細胞を殺すことで疾患を引き起こすというのが従来の通説だったが、オールドストーンの先駆的な研究は、ウイルスに対する免疫反応も疾患の病原性に重要な寄与因子であることを実証した」と結論付けている。 [ ^1]アーメドは、オールドストーンの成功は「明確に定義された」マウスモデルで感染を研究し、さまざまな「最先端の」技術を使用したことによるものだと考えている。^[1]

オールドストーンの研究は主にリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）に焦点を当てていた。これはマウスのアレナウイルスで、マウスの細胞を殺さずに感染する。成体で感染した場合、LCMVは通常免疫系によって急速に排除される（急性感染）が、先天的に感染したマウスでは、明らかな症状を引き起こすことなくウイルスが長期間持続することがある。^{[2] [5]} 2016年のレビューで、オールドストーンはマウスのLCMV感染のモデルシステムを「人間の病気に関連する生物学のいくつかの重要なパズルを解くためのロゼッタストーン」と呼んでいる。 ^[3]彼が1966年に研究を開始したとき、持続感染したマウスはウイルスに耐性を持つためLCMVに対する抗体を作ることができないと考えられており、実際、動物の血液には検出可能なレベルの抗LCMV抗体がなかった。^[5]しかし、LCMVに持続感染したマウスは、通常は抗体によって引き起こされる一種の腎臓疾患を発症する可能性があり、ディクソンはオールドストーンにこの謎を解明するよう提案した。^{[2] [5]}オールドストーンは、持続感染したマウスは抗LCMV抗体を作るが、それは血液中にあるのではなく、腎臓や他の臓器に沈着し、そこでウイルスと結合して免疫複合体を形成することを示した。これらの抗体ウイルス複合体が腎臓疾患の原因であった。彼は後に、レトロウイルスやグロスマウス白血病ウイルスなど、持続感染に関連する他のマウスウイルスでも同様の発見を示した。^[5]病理に関連する免疫複合体は、ヒトに感染するウイルスを含む多くのウイルスの持続感染の特徴でもある。^{[1] [5]}

1980年代初頭、オールドストーンはロバート・フジナミら研究室の研究者とともに、分子模倣と名付けた現象を発見した。これは、ウイルスの抗体が宿主組織と交差反応し、宿主タンパク質に類似したウイルス産物が自己免疫反応を引き起こすというものである。 ^{[1] [2] [5]} 1991年、膵臓β細胞でLCMV産物を発現するトランスジェニックマウスモデルを用いて、オールドストーンらは、抗ウイルス反応によってインスリン産生β細胞も破壊されるため、LCMV感染が糖尿病につながることを実証した。 ^[5]

オールドストーンが1980年代に行った研究のもう一つの柱は、LCMVが感染した宿主細胞にどのような影響を与えるかという点に焦点を当てたものでした。彼の発見には、内分泌細胞が成長ホルモンの生成を停止することや、神経細胞でGAP43がダウンレギュレーションされることなどがあり、どちらの場合も、ウイルスによって誘発された変化が感染したマウスに病気や障害を引き起こしました。^[5 ]その後、彼はLCMVが免疫調節因子インターロイキン10を誘発し、これが免疫応答をダウンレギュレーションすることでウイルスが排除されずに持続感染の確立に有利になることを示しました。^[5]

2000年代から2010年代初頭にかけて、オールドストーンは インフルエンザウイルス（マイナス鎖RNAウイルスの一種）を研究した。インフルエンザウイルスは急性感染症を引き起こし、免疫系が過剰反応して致命的なサイトカインストームを引き起こすことが多い。オールドストーンは同僚のヒュー・ローゼンとともに、インフルエンザウイルスH1N1の感染によってマウスやフェレットに引き起こされるサイトカインストームを研究し、免疫過剰反応が症状の一部に関係していることを示した。^[5]

さらに、彼らはスフィンゴシン-1-リン酸受容体1のアゴニストが抗体生成を妨げることなく不適切なT細胞の活性化を減らし、この動物モデルで認可された抗インフルエンザ薬オセルタミビルよりも優れた保護効果を提供できることを実証しました。彼らの研究は、このモデルで免疫調節剤がオセルタミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤と少なくとも同程度にインフルエンザによる死亡率を減らすことができるという概念実証を与え、また、スフィンゴシン-1-リン酸経路を標的とする薬剤が、サイトカインストームが病理に寄与することが知られているハンタウイルスと重症急性呼吸器症候群コロナウイルス1に対して有効である可能性を示唆しています。^{[5] [8]}

麻疹ウイルスもまたマイナス鎖RNAウイルスであり、研究対象となっていた。^{[5] [6]} 麻疹は通常は急性感染症だが、まれに神経系にウイルスが持続して亜急性硬化性全脳炎を引き起こすことがある。オールドストーンは、抗体反応によって誘発されるウイルス産物の変化（「抗体誘導抗原調節」と呼ばれる）によって、麻疹などのウイルスが免疫反応を回避できるようになり、ウイルスの持続性が高まると仮説を立てた。彼はさらに、抗体が実際にウイルスタンパク質発現の変化を促進できることを実証した。彼の仮説はその後、他の持続性ウイルスを研究する研究者によって確認されている。^[6]

最初の学位で歴史を学んだ後も、オールドストーンはこの主題への興味を持ち続けた。^{[1] [5] 1996年に彼は}ヒラリー・コプロフスキーと共同で、ポール・ド・クライフの1926年の著書『微生物ハンター』に関するエッセイ集『微生物ハンター：当時と現在』を編集した。オールドストーンはこの本が感染症に関するキャリアを追求するきっかけになったと認めている。^{[2] [9] 1998年、オールドストーンは}オックスフォード大学出版局から一般向けの本『ウイルス、疫病、そして歴史』を出版し、最新版は2020年に出版された。^{[1] [2]}初版はサイエンス誌のロビン・A・ワイスによって好意的にレビューされ、主要なウイルスの流行とそれに関わるウイルス学者について「簡潔で説得力のある説明」をしていると評され、「専門家でない人でも読みやすい本」と評された。^[10]ニューヨークタイムズ紙のシェリル・ゲイ・ストルバーグによるより批判的なレビューでは、この本は「良い逸話が散りばめられている」と評価されているが、文章は「密度が高く、技術的すぎて詳細が著しく欠けている」と批判されている。^[11]

著書には、アブナー・L・ノトキンスと共編著の「ウイルス病原性概念」 （1984年）がある。 ^{[12] [13]}

オールドストーンは、米国医学研究所（現米国医学アカデミー、2003年）および米国科学アカデミー（2008年）の会員に選出された。 [ ^2]受賞歴には、バーナード・モスおよびバーナード・ロイズマンとともにウイルスの病原性およびウイルスと宿主の相互作用に関する研究で受賞したJ・アリン・テイラー国際医学賞（1997年）、 ^[2]および「神経系におけるウイルスの持続性と免疫の理解につながる重要な進歩」に対して国際神経ウイルス学会から受賞した神経ウイルス学パイオニア賞（2003年）がある。 ^[6]

彼は教師のエリザベス（ベッツィ）・ホスター・オールドストーンと結婚し、娘1人と息子2人をもうけた。^{[4] [5] [14]}オールドストーンは2023年7月13日にラホヤで亡くなった。^[2]

著書

• エボラの呪い：2013～2016年西アフリカにおける流行（マデリン・ローズ・オールドストーン共著）（アカデミック・プレス、2017年）ISBN  9780128138885
• ウイルス、疫病、そして歴史（オックスフォード大学出版局、1998年、2020年）ISBN 9780195134223 

編集した書籍（抜粋）

• 微生物ハンター：昔と今（ヒラリー・コプロウスキー共著）（メディ・エド・プレス、1996年）ISBN 0936741112 
• ウイルス病原性の概念（アブナー・L・ノトキンスと共著）（シュプリンガー・フェアラーク、1984、1986、1989）ISBN 9780387969749 

レビュー

• マイケル・BA・オールドストーン（2016）。ウイルス病原性への旅。病理学年次レビュー：疾患のメカニズム11：1–19 doi：10.1146/annurev-pathol-012615-044107
• マイケル・BA・オールドストーン（2007年）。ウイルスと宿主の「かくれんぼ」というサスペンスに満ちたゲーム。ネイチャー・イミュノロジー8（4）：325-27 doi：10.1038/ni0407-325

研究論文

• ロバート・S・フジナミ、マイケル・BA・オールドストーン（1985）。ミエリン塩基性タンパク質の脳炎誘発部位とウイルスのアミノ酸相同性：自己免疫のメカニズム。サイエンス230（4729）：1043–45 doi：10.1126/science.2414848
• MB Oldstone、FJ Dixon (1967)。リンパ球性脈絡髄膜炎: 「耐性」感染マウスによる抗体の産生。Science 158 (3805): 1193–95 doi :10.1126/science.158.3805.1193

• オールドストーン博士を称えて：2023年ラホヤ免疫学会議の写真集
• アメリカ免疫学会オーラルヒストリープロジェクトインタビュー（2019年）