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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]フェノール | |
| その他の名前
p-シネフリン; オキセドリン; 4,β-ジヒドロキシ- N -メチルフェネチルアミン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.002.092 |
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ9Ｈ13ＮＯ2 | |
| モル質量 | 167.21 グラム/モル |
| 外観 | 無色の固体 |
| 融点 | 162～164 °C (324～327 °F; 435～437 K) (R-(−)-エナンチオマー); 184～185 °C (ラセミ体) |
| 可溶性 | |
| 薬理学 | |
| C01CA08 ( WHO ) S01GA06 ( WHO )、QS01FB90 ( WHO ) | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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シネフリン、より具体的にはp-シネフリンはアルカロイドであり、一部の植物や動物に天然に存在するほか、ネオシネフリンとして知られるm置換類似体として認可医薬品にも含まれています。 [1] p-シネフリン（または旧称Sympatolおよびoxedrine [ BAN ]）およびm-シネフリンは、エピネフリンやノルエピネフリンに比べて作用時間が長いアドレナリン作用で知られています。この物質は、オレンジジュースやその他のオレンジ（柑橘類）製品（甘いものも苦いものも）などの一般的な食品に非常に低濃度で含まれています。漢方薬（TCM ）で用いられる製剤は枳実（ Zhi Shi ）としても知られ、 Citrus aurantium（Fructus Aurantii Immaturus ）の未熟なオレンジを丸ごと乾燥させたものです。米国では、同じ物質の抽出物または精製されたシネフリンも、時にはカフェインと組み合わせて、経口摂取用の減量促進栄養補助食品として販売されています。伝統的な製剤はTCM処方の成分として何千年も使用されてきましたが、シネフリン自体は承認された市販薬ではありません。医薬品として、m-シネフリン（フェニレフリン）は今でも交感神経刺激薬（高血圧および血管収縮作用のため）として使用され、主にショックなどの緊急事態の治療のために注射で使用され、まれに喘息や花粉症に関連する気管支の問題の治療のために経口で使用されます。[a]
シネフリンを単一の化学物質として研究する場合（シネフリンは、化学的にも薬理学的にも異なる d-シネフリンと l-シネフリンという 2 つの立体異性体のいずれかの形で存在することができます）、シネフリンを他の薬剤や植物抽出物と混合して「サプリメント」として摂取する場合、また、ビターオレンジの皮や果実などの天然植物化学物質の混合物に 1 つの化学成分としてのみ存在する場合の研究には違いがあります。シネフリンを化学成分の 1 つとしてのみ含む混合物（合成由来か天然由来かに関係なく）は、シネフリン単独とまったく同じ生物学的効果を生み出すとは想定しないでください。[2]
シネフリンは、物理的には無色の結晶性固体で、水溶性です。その分子構造はフェネチルアミン骨格に基づいており、他の多くの薬剤や主要な神経伝達物質であるエピネフリンおよびノルエピネフリンと関連しています。
自然現象
シネフリンは、すでに合成有機化合物として知られていましたが、 1960年代初頭にスチュワートとその同僚によって、様々な柑橘類の木の葉から天然物として初めて単離され、様々な柑橘類のジュースに存在することが確認されました。 [3] [4]高等植物におけるシネフリンの分布に関する調査は、1970年にウィートンとスチュワートによって発表されました。[5]その後、シネフリンは、ミカン科の植物 であるエボディア[6]とザントキシラム属[7]で検出されました。
シネフリンの微量レベル（0.003％）は、ポゴステモン・カビリン（パチョリ、シソ科）の乾燥葉にも検出されています。 [8]また、コリファンタ属やドリコテレ属の特定のサボテン種にも含まれています。[9]
しかし、この化合物は主に「ビター」オレンジの品種を含む多くの柑橘類の種に含まれています。
で柑橘類
中国で採取されたアジア産のCitrus aurantium（一般に「ビター」オレンジとして知られる）の未熟果実の抽出物には、シネフリンが約0.1～0.3％、または約1～3 mg/g含まれていると報告されている。 [10]イタリアで栽培されたC. aurantiumの乾燥果実の分析では、シネフリンの濃度が約1 mg/gで、皮には果肉の3倍以上含まれていることが示された。[11]
イタリアの市場で購入されたタロッコ、ナベリン、ネーブル種のスイートオレンジには、約13～34μg/g（13～34mg/kgに相当）のシネフリン（果汁と分離した果肉の濃度はほぼ同じ）が含まれていることが判明しました。これらの結果から、「平均的な」タロッコオレンジ1個を食べると、約6mgのシネフリンを摂取することになるという計算がされました。[12]
主に米国と英国産だが、フランス、イタリア、スペイン、レバノン産のサンプルも含む32種類のオレンジ「ジャム」を分析したところ、ビターオレンジから作られたジャムではシネフリンの含有量が0.05 mg/g～0.0009 mg/g [b]、スイートオレンジから作られたジャムではシネフリンの含有量が0.05 mg/g～0.006 mg/g [c]であることがわかった。[13]
シネフリンは、日本で採れた温州ミカン[14]から作られたマーマレードに、約0.12 mg/g（または20gあたり約2.4 mg）の濃度で含まれていることが確認されています。 [15]米国で作られるオレンジマーマレードのほとんどは「スイート」オレンジ（C. sinensis）を使用して生産されていますが、英国では「ビター」またはセビリアオレンジ（C. aurantium）が、より伝統的で苦いマーマレードの製造に使用されています。[16]
市販の日本産ウンシュウミカンジュースのサンプルには、約0.36 mg/gのシネフリン（約360 mg/L）が含まれていることがわかりました[15]。一方、カリフォルニア産の温州ミカンの品種から得られたジュース製品では、シネフリンの含有量は55～160 mg/Lでした。[17]
ブラジルの市場で購入した「甘い」オレンジのジュースには、約10～22 mg/Lのシネフリンが含まれていることが判明しました。ブラジルの市場で入手できる市販のオレンジソフトドリンクには、平均で約1 mg/Lのシネフリンが含まれていました。[18]市販のイタリア産オレンジジュースには、約13～32 mg/Lのシネフリンが含まれていました[12]
アヴラと同僚らは、米国市場で入手した市販の柑橘類ジュースや新鮮な果物から手で絞ったジュースなど50種類以上の柑橘類ジュースを調査した結果、シネフリンの含有量が約4～60 mg/Lであることを発見した。[d]グレープフルーツ、ライム、レモンのジュースではシネフリンは検出されなかった。[13]
Uckoo らは、新鮮な皮をむいた果物から抽出したジュースを用いて、さまざまな柑橘類のシネフリン濃度を分析し、次のような結果を報告した。マーズオレンジ ( C. sinensis Tan.): 約 85 mg/L、ノヴァタンジェリン ( C. reticulata Tan.): 約 78 mg/L、クレメンタイン ( C. clementina Tan.): 約 115 mg/L、マイヤーレモン ( C. limon Tan.) 約 3 mg/kg、ウグリタンジェロ ( C. reticulata × C. paradisi ) 約 47 mg/kg。リオレッドグレープフルーツ ( C. paradisi Macf.)、赤肉ブンタンジェロ ( C. grandis Tan.)、ウェキワタンジェロ ( C. reticulata × C. paradisi )ではシネフリンは検出されなかった。[14] [19]
柑橘類の果物およびそれらから抽出された製品のシネフリン含有量に関する多数の比較可能な分析は、研究文献で見つけることができます。
人間や他の動物では
低レベルのシネフリンは、正常なヒトの尿[20] [21]だけでなく、他の哺乳類の組織でも発見されています。[22] [23]尿中に検出されたシネフリンが食事由来である可能性を減らすために、イブラヒムと同僚が検査した被験者は、尿サンプルを提供する前の48時間、柑橘類製品の摂取を控えました。[20]
2006年にダンドレアと同僚らがヒト血小板中のシネフリンを調べた研究では、オーラ関連片頭痛患者の血小板中のシネフリン濃度が上昇していることが示された（対照群では0.33 ng/10 8血小板であったのに対し、0.72 ng/10 8血小板）。[24]以前、同じ研究グループはヒト血漿中のシネフリンの正常値は0.90～13.69 ng/mLであると報告していた。 [25]
立体異性体
シネフリンは2種類のエナンチオマー（詳細は化学の項を参照）のいずれかとして存在し（詳細は下記を参照）、それらは同一の生物学的効果をもたらさないため（下記を参照）、一部の研究者は天然源から抽出されたシネフリンの立体異性体組成を調べた。シネフリンは主にl-異性体として研究されてきた柑橘類の種に存在することは明らかであると思われるが、 [15] [26] C. unshiuから作られたジュースやマーマレードでは低レベルのd-シネフリンが検出され、 [ 15] C. aurantiumの生の果物では低レベル（0.002%）が報告されている。[26]生の果物の加工の結果としてl-シネフリンのラセミ化によってd-シネフリンがいくらか生成される可能性を示唆するものもあるが、この問題は完全には解明されていない。[27] [28]しかし、柑橘類の状況にかかわらず、ラニエリとマクローリンは、有意な量のラセミ化を引き起こす可能性が低い条件下で、ドリコテレ属のサボテンからラセミ体（すなわち、等量のd-およびl-立体異性体の混合物）シネフリンを単離したと報告した。 [29]
生合成
柑橘類 におけるシネフリンの生合成は、チロシン→チラミン→ N -メチルチラミン→ シネフリンという経路をたどると考えられており、最初のステップでチロシン脱炭酸酵素、 2番目でチラミンN -メチルトランスフェラーゼ、3番目でN -メチルチラミン-β-ヒドロキシラーゼという酵素が関与しています。[30] [31]この経路は、動物で起こると考えられているオクトパミン：チラミン → オクトパミン → シネフリンの経路とは異なり、チラミンからオクトパミンへの変換はドーパミン-β-ヒドロキシラーゼによって媒介され、オクトパミンからシネフリンへの変換はフェニルエタノールアミンN -メチルトランスフェラーゼによって媒介されます。[25] [30]
栄養補助食品に含まれる
減量やエネルギー補給を目的として販売されている栄養補助食品の中には、シネフリンを成分の1つとして含んでいるものがある。通常、シネフリンは、ビターオレンジ（ Citrus aurantium）の天然成分として植物のマトリックスに結合して存在するが、合成由来のものや、精製された植物化学物質（植物源から抽出され、化学的に均一になるまで精製されたもの）である可能性もある。[16] [35] [36]サンタナと同僚が米国で購入した5種類のサプリメントで発見した濃度範囲は、約5～14 mg/gであった。[35]
医薬品としての使用
合成薬物としてのシネフリンは、1920 年代後半にSympatolという名前でヨーロッパで初めて登場しました。その薬理学的および毒性学的特性を記述した最も初期の論文の 1 つは、ウィーンの会社 Syngala からシネフリンを入手した Lasch によって執筆されました。[37] 1930年までに、Sympatolはベーリンガーの製品と呼ばれるようになり、[38]その製造と使用を記載した最初の米国特許の1つは、1933年にFrederick Stearns & Co.に譲渡されました。[39]この特許の日付にもかかわらず、Frederick Stearns & Co.から入手したシネフリンの臨床および薬理学的研究は、1930年までに米国で実施されていました。[40] [41] 1931年の執筆で、Hartungは、1930年に米国医師会薬学化学委員会が、経口または非経口投与による「枯草熱、喘息、咳、喘息のけいれん、百日咳の発作」の治療薬として、シネフリンを「新規非公式治療薬」リストに含めることを承認したと報告しました。[42] [43]しかし、シネフリンは1934年に評議会のリストから削除され、10年後にスターンズ社が新薬として再宣伝したことが明らかになったため、米国医師会雑誌の編集者から厳しいコメントが寄せられた。[44]ドリルの『薬理学の医学』第3版（1965年）では、シネフリンは「シネフリン酒石酸塩」という商品名で「風邪の治療に使用される抗ヒスタミン薬として宣伝された」と留保付きで述べられており、投与量は100mgで、筋肉内または皮下に投与されることが示されていた。[45] 1966年に出版された「有機医薬化学教科書」では、シネフリン（ラセミ体酒石酸塩）は「エピネフリンより効果が低い」交感神経刺激薬であり、慢性低血圧、ショックによる虚脱、その他低血圧につながる症状の治療に使用されてきたと説明されている。[46]その後の（1972年）教科書では、シネフリンはヨーロッパで販売され、外科手術や細菌性ショック、脊髄麻酔関連ショックなどのショックを伴う状況で投与される薬剤であると説明されている。ここでの推奨投与量は、静脈内、筋肉内、または皮下投与で25～50 mgとされている。[47]
ドリルの『薬理学の医学』第 3 版以降にはシネフリンの記載はなく、2012 年の『医師用卓上参考書』にも、現在のFDA 「オレンジブック」にもシネフリンの記載はありません。
現在の参考文献の1つでは、シネフリンは血管収縮剤として、低血圧患者に経口または注射で20～100mgの用量で投与されていると記載されています。[48]
2013年2月にアクセスしたヘルスケアメディア会社のウェブサイトでは、オキセドリンは低血圧の症状に適応があり、 1日3回100～150mgの経口投与と、0.5%溶液として局所的に塗布する「結膜充血除去薬」として使用されていると記載されています。[49]しかし、裏付けとなる参考文献は提供されていません。
名前
シネフリンの生物学的効果については、接頭辞のないこの名前が、m-シネフリン、メタ-シネフリン、ネオシネフリンという名前と類似していることから、混乱が生じています。これらはすべて、より一般的にはフェニレフリンとして知られる関連薬物および天然アミンを指します。シネフリンとフェニレフリンには化学的および薬理学的な類似点がありますが、それでも異なる物質です。シネフリンは、 Sympatol、Sympathol、Synthenate、およびoxedrineなど、多数の異なる名前で薬物として販売されており、フェニレフリンはm-Sympatolとも呼ばれているという事実によって混乱はさらに深まります。この記事で扱うシネフリンは、位置異性体であるm -シネフリンおよびo -シネフリンと区別するために、p-シネフリンと呼ばれることがあります。シネフリンの別名の包括的なリストは、ChemSpider エントリ (右の Chembox を参照) で見つけることができます。p -シネフリンとm -シネフリンの区別については混乱があります。[50]しかし、この声明を裏付けるために引用されている参考文献を調べると、C. aurantiumに m -シネフリンが存在するという証拠はすべて、Penzak と同僚によるレポートに由来していることがわかります。[51] その要約では、 m -シネフリンがC. aurantiumで見つかったと述べられていますが、論文の本文をよく読むと、著者は (以前の研究者によってどのシネフリンの位置異性体が植物で見つかったかについては明らかに確信がなかったものの)、自分たちの分析技術ではm -シネフリンとp -シネフリンを区別できないことを知っていたため、m -シネフリンが存在すると主張しなかったことがわかります。このように、抄録は論文本文に記載されている実験結果と矛盾しているが、この誤りはその後の出版物にも波及している。「p-シネフリン」という名称でさえ、立体化学を指定していないため、明確ではない。シネフリンの完全に明確な名称は、( R )-(−)-4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]フェノール(l-エナンチオマーの場合)、( S )-(+)-4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]フェノール(d-エナンチオマーの場合)、および( R、S)の2つだけである。)-4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]フェノール（ラセミ体、またはd,l-シネフリン）（化学のセクションを参照）。
化学
プロパティ
分子構造的には、シネフリンはフェネチルアミン骨格を持ち、フェノール性 ヒドロキシ基、アルコール性ヒドロキシ基、およびNメチル化アミノ基を持つ。あるいは、シネフリンはNメチルおよびpヒドロキシ置換基を持つフェニルエタノールアミンとして説明されることもある。アミノ基は分子に塩基性を与えるが、フェノール性 -OH 基は弱酸性である。プロトン化シネフリンの見かけの pKa は（議論については原著論文を参照）9.55（フェノール性 H）および 9.79（アンモニウム H）である。[52]
ラセミ体のシネフリンの一般的な塩は、塩酸塩（ C 9 H 13 NO 2 ・HCl、融点150〜152°）[53]、シュウ酸塩（C 9 H 13 NO 2）2・C 2 H 2 O 4、融点221〜222℃ [3]、酒石酸塩（Sympatol）（C 9 H 13 NO 2）2・C 4 H 6 O 6、融点188〜190℃ [46] [54]である。
シネフリン分子のベンジルC上のヒドロキシ基の存在によりキラル中心が形成されるため、この化合物は2つのエナンチオマー、d-およびl-シネフリン、またはラセミ混合物のd,l-シネフリンの形で存在する。右旋性のd-異性体は( S )-配置に対応し、左旋性のl-異性体は( R )-配置に対応する。[55]
ラセミ体のシネフリンは、3-ブロモカンファー-8-スルホン酸アンモニウムを使用して分解されている。[11] [55]エナンチオマーは遊離塩基として特徴付けられず、塩酸塩に変換され、以下の特性を示した。[55]
( S )-(+)-C 9 H 13 NO 2 .HCl: 融点 178 °C; [α] = +42.0°, c 0.1 (H 2 O); ( R )-(−)-C 9 H 13 NO 2 .HCl: 融点 176 °C; [α] = −39.0°, c 0.2 (H 2 O)
(−)-シネフリンは、柑橘類から単離された遊離塩基として、融点162～164℃（分解あり）である。[3] [4] [リンク切れ ]
シネフリンのX線構造は決定されている。[55]
合成
シネフリンの初期の、一見非効率的な合成法については、1940年にプリーストリーとモネスが論文で論じた。[56]これらの化学者は、 p-ヒドロキシフェナシルクロリドのO-ベンゾイル化から始まり、得られたO-保護クロリドとN-メチルベンジルアミンとの反応でアミノケトンを得る経路を最適化した。この中間体は次にHCl/アルコールでp-ヒドロキシアミノケトンに加水分解され、生成物は触媒的に還元されて（ラセミ体の）シネフリンが得られた。
ベルクマンとズルツバッハーによるその後の合成では、p-ヒドロキシベンズアルデヒドのO-ベンジル化から始まり、続いて保護されたアルデヒドとエチルブロモアセテート/Znとのレフォルマスキー反応により、期待されるβ-ヒドロキシエステルが得られた。この中間体はヒドラジンで対応するアシルヒドラジドに変換され、次にアシルヒドラジドはHNO 2と反応して、最終的にp-ベンジルオキシフェニルオキサゾリドンが得られた。これはジメチル硫酸を使用してN-メチル化され、次にHClで加熱して加水分解およびO-脱ベンジル化され、ラセミ体のシネフリンが得られた。[57]
構造的関係
文献（一般向けおよび専門家向け）では、シネフリンとエフェドリン、またはフェニレフリンとの構造上の類似性について多くの言及がなされており、構造上の類似性が認められれば薬理学的特性も類似するはずだという含意がしばしばあります。しかし、化学的観点から見ると、シネフリンはフェネチルアミン骨格に基づく構造を持つ他の非常に多くの薬物とも関連があり、一部の特性は共通しているものの、他の特性は共通していないため、無条件の比較や一般化は不適切です。
したがって、シネフリンのN-メチル基を水素原子に置き換えるとオクトパミンが得られ、シネフリンの β-ヒドロキシ基を H 原子に置き換えると N -メチルチラミンが得られ、シネフリンのフェノール 4-OH 基を -H に置き換えるとハロスタチンが得られます。
シネフリンのフェノール性 4-OH 基がベンゼン環上のメタ位、つまり 3 位にシフトすると、フェニレフリン (またはm -シネフリン、または「ネオシネフリン」) と呼ばれる化合物が生成されます。同じ基が環上のオルト位、つまり 2 位にシフトすると、 o -シネフリンが生成されます。
ベンゼン環の 3 位に別のフェノール性 -OH 基を付加すると、神経伝達物質エピネフリンが生成されます。 シネフリンの側鎖の α 位にメチル基を付加すると、オキシロフリン(メチルシネフリン) が生成されます。この物質には 4 つの立体異性体 (2 組の鏡像異性体) が考えられます。
シネフリンN-メチル置換基をメチレン単位1つ分延長してN-エチルにすると、降圧実験薬「スターリング#573」/「アエチル-シンパトール」が得られる。 [58] [59]
上記の構造関係はすべて、シネフリン分子の1 つの位置の変化に関係しており、他にも多数の類似の変化 (その多くは調査済み) が考えられます。ただし、エフェドリンの構造は、シネフリンとは2 つの異なる位置で異なります。シネフリンには 4-OH 基があるのに対し、エフェドリンにはフェニル環に置換基がなく、シネフリンには H 原子しかない側鎖の N の α の位置にエフェドリンにはメチル基があります。さらに、「シネフリン」は 2 つのエナンチオマーのいずれかとして存在するのに対し、「エフェドリン」は 4 つの異なるエナンチオマーのいずれかとして存在します。さらに、これらのエナンチオマーのラセミ混合物も存在します。
シネフリン異性体とエフェドリンなどとの主な違いは、ベンゼン環のヒドロキシ置換である。シネフリンは直接的な交感神経刺激薬であるのに対し、エフェドリンは直接的および間接的な交感神経刺激薬である。これらの異なる効果の主な理由の1つは、ヒドロキシ置換フェニルエチルアミンの極性が明らかに増加していることであり、チラミンとアンフェタミン類似体の例で示されているように、血液脳関門を通過する能力が低下します。[60]
薬理学
概要
動物および単離された動物組織に対する古典的な薬理学的研究では、非経口投与されたシネフリンの主な作用には、血圧の上昇、瞳孔の拡張、および末梢血管の収縮が含まれることが示されました。
シネフリンは、その生物学的効果のほとんどをアドレナリン受容体のアゴニスト（すなわち刺激剤）として作用することで生み出し、 α 2サブタイプよりも α 1サブタイプを明らかに優先するという十分な証拠（どのような証拠？）があります。しかし、これらの受容体に対するシネフリンの効力は比較的低いです（すなわち、受容体を活性化するには比較的高濃度の薬剤が必要です）。β クラスのアドレナリン受容体（サブタイプに関係なく）に対するシネフリンの効力は、α 受容体よりもはるかに低いです。シネフリンは5-HT 受容体でも弱い活性を示し、 TAAR1 （微量アミン関連受容体 1）と相互作用するという証拠もあります。
事実上すべての他の単純なフェニルエタノールアミン（β-ヒドロキシフェネチルアミン）と同様に、シネフリンの（R ）-（−）-、すなわちl-エナンチオマーは、研究されたほとんどの製剤（ただしすべてではない）において、（ S ）-（+）-、すなわちd-エナンチオマーよりも強力です。ただし、ほとんどの研究は、2つのエナンチオマーのラセミ混合物を使用して実施されています。
試験種、受容体源、投与経路、薬物濃度、立体化学組成などの変数に関する詳細は重要であるものの、研究出版物の他のレビューや抄録では不完全であることが多いため、この概要で述べられている大まかな説明を可能な限り完全に裏付けるために、以下のより技術的なレビューで多くが提供されています。
薬理学研究
シネフリンの薬理学的研究は1920年代後半にまで遡り、当時は実験動物に注射されたシネフリンが血圧を上昇させ、末梢血管を収縮させ、瞳孔を拡張させ、子宮を刺激し、腸を弛緩させることが観察されていました。[37] [61] [62]この初期の研究の代表例は、テインターとザイデンフェルドによる論文です。彼らは、2つのシネフリンエナンチオマーであるd-シネフリンとl-シネフリン、およびラセミ体であるd,l-シネフリンの異なる効果をさまざまな動物実験で体系的に比較した最初の研究者でした。[41] 麻酔した猫の実験で、テインターとザイデンフェルドは、静脈内投与のシネフリンによって血圧が上昇するという以前の報告を確認し、異性体の平均血圧投与量は次のとおりであることを示しました。l-シネフリン: 0.5 mg/kg; d,l-シネフリン：1.0 mg/kg、d-シネフリン：2～20 mg/kg。これらの効果は2～3分持続し、投与後約30秒でピークに達した。したがって、l-シネフリンはより強力なエナンチオマーであり、同じアッセイで標準的な昇圧剤l-エピネフリンの約1/60倍の効力があった。LandsとGrantによるその後の研究では、麻酔したイヌに静脈内投与されたラセミ体シネフリン約0.6 mg/kgの用量で、5～10分間34 mmHgの血圧上昇が見られ、この昇圧作用はエピネフリンの約1/300倍であると推定された。[63]
テインターとサイデンフェルドは、猫と犬を用いて、d-シネフリンもl-シネフリンも、たとえ「最大」用量であっても、正常な気管支の緊張に変化をもたらさないことを観察した。さらに、ヒスタミンの注射によって生じた顕著な気管支収縮は、l-シネフリンでもd,l-シネフリンでも逆転しなかった。[41]
単離したヒツジ頸動脈を用いた実験では、d-、l-、d,l-シネフリンのすべてが何らかの血管収縮作用を示した。l-シネフリンは最も強力で、濃度1:10000で強い収縮を生じた。[e] d-シネフリンはl-異性体の約半分の強さであったが、d,l-シネフリン（d-異性体が完全に不活性であったとしても、l-シネフリンの半分の強さであると予想される）は、濃度が1:2500 [f]に達するまで顕著で不規則な収縮を生じなかった。これは、2つのエナンチオマー間の阻害相互作用を示唆している。[41]
ウサギの耳の標本でも質的に同様の結果が得られました。25 mgのL-シネフリンは有意な（50%）血管収縮を引き起こしましたが、同じ濃度のD-シネフリンは本質的に反応を引き起こしませんでした。対照的に、d,L-シネフリンは25 mgまで収縮を引き起こしませんでしたが、25～50 mgでは血管の弛緩を引き起こし、これもまたD異性体がL異性体の作用を阻害する可能性があることを示唆しました。[41]
ウサギ十二指腸切片を用いた実験では、l-シネフリンは1:17000の濃度で収縮をわずかに減少させたが、d-およびd,l-形態の効果ははるかに弱いことが示された。[41]
ラセミ体のシネフリンを筋肉内または点眼で投与すると、ウサギの目にマスタードオイルを点眼することで引き起こされる炎症が著しく軽減されることがわかった。 [41]
ラセミ体のシネフリンをウサギに皮下注射すると、血糖値が大幅に上昇することが報告されている。[43]
パップとシェケレスは麻酔をかけた猫を使った実験で、シネフリン（立体化学は不明）が心房細動と心室細動の閾値を上昇させ、抗不整脈作用を示すことを発見した。[64]
シネフリンが中枢作用を持つかもしれないという証拠は、抗うつ作用のマウスモデル[h]におけるシネフリンの効果を研究した Song らの研究から得られています。 [65]これらの研究者は、ラセミ体のシネフリンの 0.3～10 mg/kg の経口投与が、アッセイで生成された不動期間[i]を短縮するのに効果的であるが、別のテストでは自発的な運動活動に変化を引き起こさないことを観察しました。この特徴的な不動性は、プラゾシンを事前に投与することで打ち消すことができます。[j] その後のシネフリンの個々のエナンチオマーを使用した実験では、経口投与量 3 mg/kg で d-異性体は尾懸垂テストで不動期間を大幅に短縮しましたが、l-異性体は同じ用量で効果がなかったことが明らかになりました。レセルピンで前処理したマウスでは、[k] 0.3 mg/kgのd-シネフリンの経口投与で低体温が大幅に改善したのに対し、l-シネフリンでは効果が出るまでに1 mg/kgの投与が必要でした。ラット脳から採取した大脳皮質切片を用いた実験では、d-シネフリンは[3H]-ノルエピネフリンの取り込みをIC 50 = 5.8 μMで阻害し、 l-シネフリンはより弱かった(IC 50 = 13.5 μM)ことが示されました。d-シネフリンはまた、ラット脳皮質切片へのニソキセチン[l]の結合をKi = 4.5 μMで競合的に阻害し、l-シネフリンはより弱かった(Ki = 8.2 μM)。しかし、ラット脳皮質切片からの[ 3H ]-ノルエピネフリンの放出に関する実験では、シネフリンのl-異性体（EC50 = 8.2μM）はd-異性体（EC50 = 12.3μM）よりも強力な放出促進剤であった。このl-シネフリンによる放出促進はニソキセチンによって阻害された。[66]
バーゲンとアイバーセンは、ラットの単離心臓における[ 14C ]ノルエピネフリンの取り込みに対するフェネチルアミン系薬剤の広範囲にわたる効果を調べた結果、ラセミ体のシネフリン[m]は取り込みの比較的弱い阻害剤（IC50 = 0.12μM）であることを観察した。[67]
ウィクバーグによる別の受容体指向の研究では、シネフリン（立体化学は不明）は、モルモット大動脈α1受容体（pD 2 = 4.81）に対して、回腸α2受容体（pD 2 = 4.48）よりも強力なアゴニストであり、相対親和性比はα 2 /α 1 = 0.10であることが明らかになりました。α 1受容体に対するシネフリンの選択性は明らかですが、この受容体サブクラスに対する効力は、フェニレフリン（α 1でのpD 2 = 6.32 ）と比較すると、依然として比較的低いです。[68]
Brown らは、ラット大動脈の α 1受容体とウサギ伏在静脈の α 2受容体に対するシネフリンの個々のエナンチオマーの効果を調べた。大動脈標本では、l-シネフリンは pD 2 = 5.38 (ノルエピネフリンに対する効力 = 1/1000) を示したが、d-シネフリンは pD 2 = 3.50 (ノルエピネフリンに対する効力 = 1/50000) を示した。比較すると、l-フェニレフリンは pD 2 = 7.50 (ノルエピネフリンに対する効力 ≃ 1/6) を示した。 10 −6 Mまでの濃度のl-シネフリンではノルエピネフリンの拮抗作用は生じなかった。ウサギ伏在静脈アッセイでは、l-シネフリンのpD 2は4.36（ノルエピネフリンに対する効力 ≃ 1/1700）、d-シネフリンのそれは< 3.00であった。比較すると、l-フェニレフリンのpD 2は5.45（ノルエピネフリンに対する効力 ≃ 1/140）であった。10 −5 Mまでの濃度のl-シネフリンではノルエピネフリンの拮抗作用は生じなかった。[69]
シネフリン（立体化学は不明）のモルモット大動脈切片および電場刺激を受けたモルモット回腸に対する効果を調べた研究では、大動脈アッセイでシネフリンのアゴニスト効力は −logK a = 3.75であることが示された。比較すると、エピネフリンの効力は −logK a = 5.70 であった。シネフリンの濃度が約 2 × 10 −4 Mまで回腸に有意な効果は見られなかったことから、 α1受容体に対する選択性はあるものの、効力は比較的低いことが示された。[70]
ラット大脳皮質からの標本を用いた中枢アドレナリン受容体との結合実験では、[3H]-プラゾシン（標準α1リガンド）に対する競合で、l-シネフリンはpIC 50 = 3.35、d-シネフリンはpIC 50 = 2.42を示した。 [ 3H ]-ヨヒンビン（標準α2リガンド）に対しては、 l-シネフリンはpIC 50 = 5.01、d-シネフリンはpIC 50 = 4.17を示した。[69]
日比野らの実験では、シネフリン（立体化学は不明）が濃度範囲10 −5 –3 × 10 −6 Mでラットの単離大動脈片を用量依存的に収縮させることも示されました。この収縮はプラゾシン（標準的なα 1拮抗薬）とケタンセリンによって競合的に拮抗され、[n]プラゾシンの方が強力な拮抗薬であることが分かりました（pA 2 = 9.38、ケタンセリンのpA 2 = 8.23）。シネフリンの収縮はBRL-15,572によっても拮抗されましたが、[o] SB-216,641（ここでは選択的5-HT 1B拮抗薬として使用）やプロプラノロール（一般的なβ 拮抗薬）では拮抗されませんでした。[71]
モルモットの心房と気管に関する研究で、ジョーダンと同僚は、シネフリンはβ1受容体とβ2受容体に対してほとんど作用を示さず、ノルエピネフリンの約40000倍の効力しかないことも発見した。[ 72 ]
Carpéné らは、ヒトを含む数種の動物種の培養白色脂肪細胞を用いた実験で、ラセミ体のシネフリンが脂肪分解効果を発揮することを示したが、その効果は高濃度 (0.1～1 mM) の場合に限られていた。これらの種におけるシネフリンの pD 2で表される効力は、ラット: 4.38、ハムスター: 5.32、モルモット: 4.31、ヒト: 4.94 であった。比較すると、ヒト白色脂肪細胞におけるイソプレナリンの pD 2は8.29、ノルエピネフリンの pD 2は 6.80 であった。1 mM/L のシネフリンのラット白色脂肪細胞に対する脂肪分解効果は、以下の阻害濃度 (IC 50 )を持つさまざまな β 拮抗薬によって拮抗された。ブプラノロール: [p] 0.11 μM CGP-20,712A (β 1アンタゴニスト): 6.09 μM; ICI-118,551 (β 2アンタゴニスト): 3.58 μM; SR-5923A (β 3アンタゴニスト): 17 μM。[73]
ラセミ体のシネフリンとクローン化されたヒトアドレナリン受容体との結合が調べられており、Maと共同研究者らは、シネフリンがα1A、α2A、α2Cに低親和性で結合することを発見した（ α1Aの場合はpKi = 4.11、α2Aの場合は4.44 、 α2Cの場合は4.61 ）。シネフリンはα1A受容体に対して部分作動薬として作用したが、 α2Aおよびα2Cサブタイプに対しては拮抗薬として作用した。 [74]
ラセミ体のシネフリンはTAAR1の作動薬であることが示されているが[75]、ヒトTAAR1に対する効力は比較的低い（EC50 = 23700 nM; Emax = 81.2％）。[76]
薬物動態
シネフリンの薬物動態はヘングストマンとオーレップによって研究され、血漿中濃度のピークは1～2時間で、消失半減期（T1 /2）は約2時間であると報告された。[77]
代謝
ラット脳ミトコンドリア由来のモノアミン酸化酵素によるシネフリンの代謝に関する研究では、シネフリンはMAO-AとMAO-Bの両方による脱アミノ化の基質であり、K m = 250 μM、V max = 32.6 nM/mgタンパク質/30分であることが示されました。MAO-Aによる優先的な脱アミノ化の証拠がいくつかありました。[78]
人間への影響
シネフリンが合成薬として導入されたのは1930年頃で、それ以来、その心血管系特性に焦点を当てた、その大半のヒトへの効果に関する研究が数多く行われてきた。[40] [79] [80] [81] [82] [83]ストックトンと同僚による論文は代表的なもので、投与経路の違いによる違いに特に注意しながら、ラセミ体のシネフリンのヒトへの効果を述べている。この研究者らは、この薬の筋肉内注射（平均有効量 = 200 mg）により、収縮期血圧と脈拍数が上昇したが、拡張期血圧には影響がなかったことを示した。血圧の上昇は注射後5分で最大（約25 mmHg）に達し、その後1時間かけて徐々に正常に戻った。200 mgを超える用量の薬では、動悸、頭痛、発汗、不安感などの副作用が生じた。静脈内投与した場合、25～50 mgの投与量で2分間で平均最大血圧が29 mmHg上昇し、30分以内にベースラインに戻るのに十分でした。これらの実験中、呼吸は一般的に影響を受けませんでした。シネフリンの皮下投与量≤200 mgでは、血圧や脈拍数に影響はありませんでした。経口投与量500～1500 mgでは血圧や呼吸には影響しませんでしたが、脈拍数は約12％増加し、最高用量では吐き気と嘔吐を引き起こしました。[40]
75～500 mgのシネフリンを筋肉内投与しても急性喘息発作は緩和されず、以前の主張とは矛盾していた。[84]しかし、副鼻腔炎患者の鼻粘膜に1～3%の薬剤溶液を局所的に塗布すると、局所刺激なしに有益な収縮が得られた。[40]
シネフリンを4mg/分の速度で持続静脈内注入すると、平均動脈圧と収縮期血圧が有意に上昇したが、拡張期血圧と心拍数は変化しなかった。[83]この調査の詳細は、Fugh-BermanとMyersによるレビューにまとめられている。[85]
数多くの研究があり、その多くは、シネフリンを多くの異なる化学成分の1つとして含む栄養補助食品やハーブ薬の影響を扱ったストスと同僚によるレビュー[86]で参照できます。これらは本記事の範囲外です（「安全性/有効性/論争」サブセクションも参照）。
毒物学
ラセミ体シネフリンの様々な動物に対する急性毒性は、皮下投与後の「最大耐量」として報告されており、マウス：300 mg/kg、ラット：400 mg/kg、モルモット：400 mg/kgである。皮下投与された「致死量」は、マウス：400 mg/kg、ラット：500 mg/kg、モルモット：500 mg/kgであることが判明した。[37]この化合物の別の研究[q]では、マウスに静脈内投与され、LD 50 = 270 mg/kgとなった。[63]
シネフリンの「亜慢性毒性」は、マウスに28日間にわたり30および300 mg/kgの経口投与を行った結果、低いと判断されました。一般的に、この治療では生化学的または血液学的パラメータ、臓器の相対重量に大きな変化は見られませんでしたが、グルタチオン（GSH）濃度とグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）の活性に若干の変化が見られました。[87]
安全性/有効性/論争
シネフリン含有製剤の安全性および/または有効性についてはかなりの論争があり、シネフリン単独、時にはm-シネフリンと混同されることが多い。[16] [50] [86] [88] [ 89 ] [90] [91] [ 92] [93 ] [94] [95] [96]さらに、この文献では、シネフリンをいくつかの生物学的に活性な成分の1つとしてのみ含む混合物を扱っており、場合によってはシネフリンの存在が明示的に確認されていない。
無脊椎動物
昆虫では、シネフリンは多くの無脊椎動物のオクトパミン受容体標本において非常に強力な作動薬であることがわかっており、イナゴ（Schistocerca americana gregaria）の神経筋標本ではオクトパミンよりも強力です。[97]シネフリン（ラセミ体）は、ホタル（Photinus種）の発光器官における発光誘導においてもオクトパミン（ラセミ体）よりも強力です。[98]シネフリンは、アデニル酸シクラーゼ活性の刺激とロブスター（Homarus americanus ）の血球における凝固時間の短縮において同様に高い効力を示します。[99]ラセミ体のシネフリンは、吸血昆虫Rhodnius prolixusの腹部表皮においてcAMP を増加させることがわかっています。[100]ラチンスキーは、シネフリンがミツバチ（Apis mellifera ）のアラタ体におけるJH（幼若ホルモン）の放出を刺激する点でオクトパミンと同等の効力があると報告したが、[101]ウッドリングとホフマンは、コオロギ（ Gryllus bimaculatus ）からの試験管内標本において、シネフリンはJH IIIの合成に影響を与えないことを発見した。[102]
脚注
- ^ ただし、シネフリンは現在の FDA 「オレンジブック」や 2012 年版の医師用デスクリファレンスには記載されていません。
- ^ 1食分あたり約1.0～0.02 mg（1食分あたり約20g）。
- ^ 1回あたり約1.0～0.1 mg。
- ^ 1カップまたは250mLの摂取量と仮定すると、1食あたり約1～15mgに相当します。
- ^ ~ 5 x 10 −4 M.
- ^ ~ 2 x 10 −3 M.
- ^ ~ 3 × 10 −4 M.
- ^ 尾の吊り下げと強制水泳。
- ^ 表面上は抗うつ作用と相関している。
- ^ α1受容体に選択的なアドレナリン拮抗薬。
- ^ レセルピン誘発性低体温を薬剤で回復させることは、抗うつ作用の可能性を調べる古典的なテストです。
- ^ ノルエピネフリントランスポーターの選択的阻害剤。
- ^ ここでは「オキセドリン」と呼びます。
- ^選択的 5-HT 2A拮抗薬としてよく使用される薬剤。
- ^ ここでは選択的 5-HT 1D拮抗薬として使用されます。
- ^ 非選択的β拮抗薬として使用される
- ^ 「Sympathol」と呼ばれる。
参照
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