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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | LY-94939、 (±)-γ-(2-メトキシフェノキシ)-N-メチルベンゼンプロパンアミン塩酸塩 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ17Ｈ21ＮＯ2 |
| モル質量 | 271.360 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物 |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ニソキセチンは、 1970年代初頭にリリー社の研究所で合成されたもので、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）のシナプスへの再取り込みを強力かつ選択的に阻害する薬です。もともと抗うつ薬として研究されていましたが、現在ではヒトへの臨床応用はありません。[1]ニソキセチンは現在、標準的な選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬として科学研究で広く使用されています。[2]肥満やエネルギーバランスの研究に使用されており、 [3]局所鎮痛効果も発揮します。[4]
研究者らは、炭素標識ニソキセチンを陽電子放出断層撮影（PET）によるノルエピネフリントランスポーター（NET）の画像化に使用しようとしたが、ほとんど成功しなかった。[5]しかし、トリチウム標識ニソキセチン（3 H-ニソキセチン、3 H-NIS）は、ニソキセチンおよびNETの他の拮抗薬が阻害できるノルエピネフリン取り込み部位をin vitroで標識するための有用な放射性リガンドであると思われる。[6]
歴史
うつ病の治療では、三環系抗うつ薬（TCA）などのノルエピネフリン伝達を高める物質が臨床的うつ病の症状を軽減できるという理論が立てられました。 [7]ニソキセチンの起源は、フルオキセチン（イーライリリー社のプロザック）の発見にあります。1970年代に、ブライアン・B・モロイ（医薬品化学者）とロバート・ラスバン（薬理学者）は、望ましくない心毒性や抗コリン作用を持たずにTCAの治療効果を保持する可能性のある抗うつ剤を探す共同研究を開始しました。[8] [9]抗ヒスタミン薬ジフェンヒドラミンは、ヒスタミン受容体に拮抗することに加えて、モノアミンの取り込みを阻害することがわかり、このモノアミン取り込みの阻害はうつ病の治療に応用できる可能性があります。[8] [9]その結果、モロイは同僚のシュミエガルとハウザーとともに、ジフェンヒドラミンの類似体としてフェノキシフェニルプロピルアミン（PPA）グループのメンバーを合成した。[8] [9]
ラスバン研究室のリチャード・カタウは、一連のPPAの中で新たに作られた薬剤について、マウスのアポモルフィン誘発性低体温症（PIHM）を逆転させる能力をテストした。このテストでは、TCAが活性拮抗薬であった。 [8] [9]カタウは、一連のメンバーの1つであるLY94939（ニソキセチン）が、PIHMの逆転においてTCAと同じくらい強力で効果的であることを発見した。[8] [9]ニソキセチンは、脳シナプトソームにおけるノルエピネフリンの取り込みを阻害する点でデシプラミンと同じくらい強力であるが、セロトニン（5-HT）やドーパミンの取り込みの強力な阻害剤としては作用しないことが判明した。[8] [9]
1976年には、ニソキセチンの安全性とメカニズムを評価するために、ヒトを対象とした前臨床研究も実施されました。[10]神経末端でのノルエピネフリンとチラミンの取り込みを阻害できる用量では、ニソキセチンは重大な副作用を引き起こしませんでした。[10]心電図異常も観察されなかったことから、比較的安全な化合物であることが示されました。[10]
しかしその後、研究者らはPPAシリーズの微妙な化学的差異が5-HTの取り込みを選択的に阻害する方法を検討し、最終的にニソキセチンの4-トリフルオロメチル類似体であるフルオキセチンの合成につながった。[11]ニソキセチンは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）であるフルオキセチンの開発に重点が置かれたため、医薬品として販売されることはなかった。 [11]
研究
肥満
多数の証拠から、カテコラミン作動性シグナル伝達（ノルエピネフリンおよびドーパミンを介した細胞間コミュニケーション）を変化させることにより、エネルギーバランスの調節に関与する典型的な視床下部系を介して食物摂取量および体重が影響を受けることが示唆されている。 [3]非定型抗うつ薬ブプロピオンなどの抗うつ薬も、細胞外ドーパミンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害することにより、それらの取り込みを増加させる能力により、体重減少を引き起こす可能性がある。[3]他の研究では、セロトニンとノルエピネフリンの相互作用に焦点を当てており、抗肥満薬としてのセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）につながっている。 [3]
エネルギーの可用性と貯蔵に関する情報を中継する末梢刺激の主要な前脳センサーは、視床下部弓状核（ARH）であり、エネルギーバランスに反対の影響を与える2種類の細胞が含まれています。[3]これらの2種類の細胞は、過食とエネルギー節約を引き起こす神経ペプチドY（NPY）発現細胞と、食欲不振とエネルギー消費の増加に関連するプロオピオメラノコルチン（POMC）発現細胞です。 [3] NPYとノルエピネフリンはどちらも、脳と末梢の特定のニューロンに局在しています。[3]ニソキセチンなどのノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、NPYとノルエピネフリンを発現する細胞の活動を低下させることで、食欲不振を引き起こす可能性があります。[3]
痩せたマウスと肥満のマウスでは、ノルエピネフリンとドーパミンの選択的および併用再取り込み阻害により、摂食量と体重が減少します。しかし、ノルエピネフリンとドーパミンの選択的再取り込み阻害剤（それぞれニソキセチンとGBR12783というコードネームの物質）は、単独ではマウスの摂食量に影響しません。[3]しかし、併用すると摂食量が大幅に抑制されます。[3]これは、SNRIの作用と同様に、摂食行動を制御する上でドーパミンとノルエピネフリンの相乗的な相互作用を示しています。[3]ニソキセチン単独では摂食量に影響しないという事実は、ノルエピネフリンだけでは摂食に影響を与えるのに不十分であるか、ニソキセチンによるノルエピネフリンの再取り込み阻害が間違った場所で作用していることを示唆しています。[12]ニソキセチンとは異なり、硫黄類似体であるチオニソキセチンはげっ歯類の摂食量を減少させ、肥満や摂食障害の治療に有望である。[11]
鎮痛効果
局所麻酔薬の重要な作用はナトリウムチャネルの遮断である。[4]このように、局所麻酔薬は浸潤性皮膚鎮痛、末梢神経遮断、脊髄/硬膜外麻酔を生み出すことができる。[4]ニソキセチンのナトリウムチャネル遮断作用により、局所麻酔作用もある可能性がある。[4]ニソキセチンは、ニコチン性アセチルコリン受容体の機能に作用することで、ニコチン誘発性の海馬ノルエピネフリンの増加を用量依存的に抑制することができる。[4]また、ラットの上頸部神経節におけるテトロドトキシン促進性敏感内向きナトリウム電流を阻害することもできる。[4]
ニソキセチンは局所（皮膚）鎮痛作用は引き起こすが、全身鎮痛作用は引き起こさない。[4]一般的な麻酔薬であるリドカインと比較すると、ニソキセチンはより強力（4倍）で、皮膚麻酔を引き起こすための薬効がより長い。 [4] NMDA受容体はこの局所麻酔効果に関与していない。[4]しかし、ニソキセチンが神経細胞や皮下組織に毒性を引き起こすかどうかは不明であり、今後調査する必要がある。[4]
3H-ニソキセチン
ノルエピネフリン取り込み部位に対するこれまで利用可能な放射性リガンドには欠点があったため、研究者はノルエピネフリン再取り込み部位を測定するためのより優れたリガンドを見つける必要がありました。[6]これらの欠点は、脳内のノルエピネフリン取り込み部位が 5-HT 取り込み部位よりも研究されていないことも意味しています。[6]ノルエピネフリン取り込み部位に対するこれまでの放射性リガンドである3 H-デシプラミン ( 3 H-DMI) と3 H-マジンドール( 3 H-MA) は、ノルエピネフリン部位に対する特異的かつ選択的な結合特性を持っていませんでした。[6]
一方、3 H-ニソキセチン（3 H-NIS）は、ノルエピネフリンの取り込みに対する強力かつ選択的な阻害剤であり[13]、現在ではノルエピネフリントランスポーターの選択マーカーとして使用されています。[14] 3 H-NISを使用した研究のほとんどはラットモデルで行われており、ヒトで行われた研究は多くありません。[15] 3 H-NISは、定量的オートラジオグラフィー（QAR）技術を通じて、ノルエピネフリン取り込みに関連する解剖学的部位をマッピングするために使用できます。QARでは、3 H-NIS結合パターンがノルエピネフリン活性化パターンと一致しています。[16]病変研究でも、3 H-NISとシナプス前ノルエピネフリン終末の関係が確認されています。[16]
3 H-NIS は、ラット脳におけるノルエピネフリンの取り込みに関連する部位の均一な集団に高い親和性 ( K d = 0.7 nM ) と選択性で結合します。 [6]特異的3 H-NIS 結合はナトリウム濃度の上昇とともに増加し、3 H-NIS の結合はナトリウムの非存在下ではほとんど検出されません。[6] 3 H-NISの結合はナトリウムに依存します。これは、ナトリウムイオンがノルエピネフリンの神経細胞への取り込みに必要だからです。[6]この結合は熱にも敏感で、ラットの大脳皮質膜を加熱すると特異的結合の量が減ります。[6]ニソキセチン ( K i = 0.7 + 0.02 nM ) や、ノルエピネフリン取り込み部位に高い親和性を持つ他の化合物 ( DMI、 MAZ、 マプロチリン ) は、ラットの大脳皮質膜への3 H-NIS 結合の強力な阻害剤として作用します。[6]
ヒトでは、3 H-NIS は青斑核(LC)の取り込み部位を測定するために使用されます。ノルエピネフリン軸索の供給源である LC は、ヒトの加齢に伴ってこの領域の細胞が失われるという報告があるため、研究の焦点となっています。[17] 3 H-NISの結合の減少は、LC 細胞の喪失を反映しています。[17]
PETを用いたNETイメージング
研究者たちは、陽電子放出断層撮影（PET）を用いてノルエピネフリントランスポーター（NET）システムを画像化しようと試みている。この方法論に使用できるリガンドは、高い親和性と選択性、高い脳浸透性、適切な親油性、血漿中での適度な安定性、および高い血漿遊離分率を備えている必要がある。[18]ハカとキルボーンによって合成された 11 C標識ニソキセチンは、潜在的なPETトレーサーとして使用するために調査された候補の1つであった。[5] [6]しかし、生体内では、11 C標識ニソキセチンは非特異的結合を示すため、PETのリガンドとしての有効性は限られている。[6]
薬理学的特性
ニソキセチンはノルエピネフリンの取り込みを強力かつ選択的に阻害する薬剤で、ノルエピネフリンの取り込みを阻害する効果はセロトニンの約 1000 倍です。 [19]ノルエピネフリンの取り込みを阻害する効果はドーパミンの 400 倍です。ニソキセチンの R 異性体は、NET に対して S 異性体よりも 20 倍高い親和性を持っています。ニソキセチンは神経伝達物質受容体に対してほとんどまたは全く親和性がありません。[19]ニソキセチンのNET K iは一般に 0.8 nM とされています。[11]
ニソキセチンをボランティアに投与した前臨床研究では、1回投与後の平均血漿濃度は0.028マイクログラム/ ml、15回目の投与後は0.049マイクログラム/ mlでした。[10]ニソキセチンの結合はヒト胎盤NETで飽和しており、特異的結合値はK dで13.8 + 0.4 nM 、B maxで5.1 + 0.1 pmol/mgタンパク質でした。 [15]ナトリウムと塩化物は、そのリガンドに対する結合部位の親和性を高めることでニソキセチンの結合を強化します。K d値は塩化物濃度が低下するにつれて増加します。[15] B maxは影響を受けません。[15]
マウスの大脳皮質ホモゲネートに対する3 H-NISの活性は、K dが 0.80 + 0.11 nM、B maxが + 12 fmol/mg タンパク質である。[6]結合密度は、一般的にノルエピネフリン濃度を示す脳領域と関連しており、最も高い特異的3 H-NIS 結合は脳幹 (LC) と視床で起こる。[16] [18]特異的3 H-NIS 結合はナトリウム陽イオンに依存しており、ナトリウム濃度が増加すると特異的結合と総結合が増加する (Tejani-Butt ら、1990)。この結合は、ノルエピネフリン取り込み部位と同様の薬理学的特性を持つ単一クラスの部位に対して高い親和性で起こる。[6]
ニソキセチンおよびノルエピネフリン取り込み部位の他の阻害剤は、 3 H-NISの結合を阻害することができる。ラットにニソキセチンを静脈内注射し、3 H-NISの結合を測定すると、ニソキセチンのKiは1μMまでの濃度で0.8±0.1nMであると報告されている。[16]
副作用
ノルエピネフリンは、ドーパミンや他のセロトニン再取り込み阻害剤とともに、気分障害の治療によく処方され、一般的に忍容性も良好です。
ニソキセチンを用いたヒトの前臨床研究は1970年代に実施され、この薬の副作用が調べられた。[10] 1mgから50mgの投与量では、血液学的検査、通常の血液化学検査、または凝固パラメータのベースライン値に変化は見られない。[10]より高用量では副作用が生じるが、どの用量でも心電図上の変化は観察されない。[10]ニソキセチン投与中にヒトにチラミンを注射すると、ニソキセチン投与期間が長くなるにつれてチラミンに対する反応性が低下する。[10]ニソキセチン投与のもう1つの効果は、被験者がプラセボを投与された被験者と同じ血圧反応を生み出すのに必要なノルエピネフリンの量がはるかに少ないことである。[10]言い換えれば、被験者はニソキセチン投与後にノルエピネフリンに対する感受性が増加する。[10]前臨床試験では、試験された用量ではこの薬剤は人間に使用しても安全であると結論付けられました。[10]
化学的性質
三環式（3つの環）構造は多くの異なる薬物に見られ、医薬化学者にとっては、共通の炭素またはヘテロ（非炭素）原子に結合した2つのフェニル環の配座可動性に制限を与える。[11]置換基や環の柔軟性などの小さな分子変化は、薬物の薬理学的および生理化学的特性の変化を引き起こす可能性がある。[11]フェノキシフェニルプロピアミンの作用機序は、環置換の種類と位置の重要な役割によって説明できる。[11]置換されていない分子は弱いSSRIである。[11]ノルエピネフリンの再取り込みを阻害する非常に強力で選択的な化合物であるSNRIは、フェノキシ環への2-置換から生じる。[11]
参照
参考文献
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