フェニルエタノールアミン

フェニルエタノールアミン
名前
	IUPAC名 2-アミノ-1-フェニルエタノール
識別子
CAS番号	7568-93-6 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:16343 ;
チェムBL	チェルノブイリ ;
ケムスパイダー	975 ;
ECHA 情報カード	100.028.609
ケッグ	C02735 ;
パブケム CID	1000;
ユニ	2P4Y56479O ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ１０８６４０９４;
	InChI InChI=1S/C8H11NO/c9-6-8(10)7-4-2-1-3-5-7/h1-5,8,10H,6,9H2 キー: ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N ; InChI=1/C8H11NO/c9-6-8(10)7-4-2-1-3-5-7/h1-5,8,10H,6,9H2 キー: ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYAE;
	笑顔 OC(c1ccccc1)CN;
プロパティ
化学式	C8H11NO
モル質量	137.18グラム/モル
外観	淡黄色の固体
融点	56～57 °C (133～135 °F; 329～330 K)
沸点	17 mmHgで157～160 °C（315～320 °F、430～433 K）
水への溶解度	可溶性
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

フェニルエタノールアミン（略してPEOHとも呼ばれる）またはβ-ヒドロキシフェネチルアミンは、他の微量フェネチルアミンやカテコールアミン神経伝達物質であるドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンと構造が類似した微量アミンである。有機化合物としては、フェニルエタノールアミンはβ-ヒドロキシ化フェネチルアミンであり、置換フェネチルアミンクラスの多くの合成薬物と構造的に関連している。これらの化合物と同様に、フェニルエタノールアミンは強力な心血管作用を有し^{[1] 、}アポフェドリンという名前で局所血管収縮薬として使用されている^[2]。

フェニルエタノールアミンは見た目は白い固体です。

フェニルエタノールアミンは、おそらくバイオサイエンスの分野では「フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ」という酵素名の一部として最もよく知られており、ノルエピネフリンからエピネフリンへの変換、およびその他の関連する変換を担う酵素を指します。 ^[3]

発生

フェニルエタノールアミンは、ヒトを含むいくつかの動物種に天然に存在することがわかっています。^[4]^[5]

化学

合成

フェニルエタノールアミンの初期の合成は、2-ニトロ-1-フェニルエタノールの還元によるものでした。^[6]その他の初期の合成は、HartungとMunchの論文にまとめられています。^[7]

より最近の合成法では、 LiAlH4を_用いたベンゾイルシアニドの還元により、より高い収率が得られる。^[8]

プロパティ

化学的には、フェニルエタノールアミンは芳香族化合物、アミン、アルコールです。アミノ基により、この化合物は弱塩基となり、酸と反応して塩を形成することができます。

フェニルエタノールアミンの一般的な塩は、塩酸塩（C ₈ H ₁₁ NO・HCl、融点212℃）^[6]と硫酸塩（C ₈ H ₁₁ NO）₂・H ₂ SO ₄、融点239～240℃である^[2]^{[9] 。}

_{フェニルエタノールアミン塩酸塩}のpKaは、25℃、10mMの濃度で8.90と記録されている。^[10]

フェニルエタノールアミン分子のベンジル炭素上のヒドロキシ基の存在によりキラル中心が形成されるため、この化合物は2つのエナンチオマー、d-およびl-フェニルエタノールアミン、またはラセミ混合物のd,l-フェニルエタノールアミンの形で存在する。右旋性異性体^[11]はS配置に対応し、左旋性異性体^[12]はR配置^[13]に対応する。右に示されているデータはラセミ体のものである。

(+)-マンデル酸から(+)-マンデルアミドを経て( S )-(+)-フェニルエタノールアミンを合成する方法について報告されている。^[14]この論文で報告されている物理定数は以下の通り：mp 55～57℃、[α] = + 47.9°（c 2.4、エタノール中）。

薬理学

フェニルエタノールアミンの初期の古典的な薬理学的研究は、テインターによって行われ、ウサギ、ネコ、イヌに投与した後の効果を観察しました。この薬は静脈内投与すると血圧が急上昇しましたが、他の方法で投与した場合は効果がほとんどまたは全くありませんでした。ウサギに皮下投与した 200 mg という高用量では血圧に変化はなく、胃に挿入した場合でも効果はありませんでした。

ヒトの場合、総経口投与量 1 g でも効果は見られませんでした。

1～5 mg/kg の用量を静脈内投与しても、猫やウサギの呼吸に明確な変化は見られず、追加の実験では、フェニルエタノールアミンは動物に対して気管支拡張作用を示さないことが示されました。この薬を人間に皮下投与した場合も同様に効果がありませんでした。

猫とウサギの腸平滑筋を対象とした生体内および試験管内実験では、この薬剤が弛緩と抑制を引き起こすことが示されました。

フェニルエタノールアミンの散瞳作用を詳細に調べた結果、テインターは、この薬剤が眼の放射状散瞳筋を直接刺激することによって作用すると結論付けた。^[9]

シャノンと同僚は、テインターの研究の一部を確認し、さらに拡張した。フェニルエタノールアミンをイヌに静脈内投与したところ、10～30 mg/kg の投与で瞳孔径が拡大し、体温が下がることが観察された。10 または 17.5 mg/kg の投与では心拍数が減少するが、30 mg/kg の投与では心拍数が増加する。その他の効果としては、唾液の大量分泌と立毛が認められた。フェニルエタノールアミンは、定型的な頭部運動、急速な眼球運動、反復的な舌の突出などの行動効果も引き起こした。これらおよびその他の観察結果は、α および β アドレナリン受容体への作用と一致することが示唆された。^[15]

カルペネと同僚らの研究によると、フェニルエタノールアミン^{[16] は}モルモットやヒトの培養脂肪細胞（「脂肪細胞」）の脂肪分解を有意に刺激しなかった。ラットやハムスターの脂肪細胞では中程度の刺激（参照基準であるイソプレナリンの約半分の固有活性）が観察された。この脂肪分解はブプラノロール（非選択的β遮断薬と考えられる）、CGP 20712A（選択的β ₁拮抗薬と考えられる）、ICI 118,551（選択的β _{2拮抗薬と考えられる）によって完全に阻害されたが、}SR 59230A （選択的β ₃拮抗薬と考えられる）では阻害されなかった。 ^[17]

Liappakisら^{[18]は、トランスフェクト}された HEK293細胞由来のβ2アドレナリン受容体調製物を用いて_、野生型受容体では、ラセミ体フェニルエタノールアミン^[19]が³ [H]-CGP- 12177との競合実験において、エピネフリンの約1/400倍の親和性、ノルエピネフリンの約1/7倍の親和性を持つことを発見した。^[20]

フェニルエタノールアミンの 2 つのエナンチオマーは、イーライリリー社の研究グループによって、ヒト微量アミン関連受容体 ( TAAR1 ) との相互作用について研究されました。rGα _s AV12-664 細胞で発現したヒト TAAR1 の実験から、ウェインスコットと同僚は、R-(−)-フェニルエタノールアミン (「R-(−)-β-ヒドロキシ-β-フェニルエチルアミン」と呼ばれる) の ED ₅₀が約 1800 nM、E _maxが約 110% であるのに対し、S-(+)-フェニルエタノールアミン (「S-(+)-β-ヒドロキシ-β-フェニルエチルアミン」と呼ばれる) の ED ₅₀は約 1720 nM、E _{maxが約 105}_%であることを観察しました。比較すると、β-フェネチルアミン自体のED _50は^[21]言い換えれば、フェニルエタノールアミンはTAAR1作動薬であり、微量アミンである。^[21]

薬物動態

シャノンと同僚らは、犬に静脈内投与した後のフェニルエタノールアミンの薬物動態を研究し、この薬物が「2コンパートメントモデル」に従い、T _1/2 (α) ≃ 6.8分、T _1/2 (β) ≃ 34.2分であることを発見した。したがって、フェニルエタノールアミンの「血漿半減期」は約30分であった。^[15]

生化学

フェニルエタノールアミンは、ジュリアス・アクセルロッドによってサルの副腎から初めて単離され、N-メチルフェニルエタノールアミンに変換される酵素、フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT）の優れた基質であることがわかりました。^[22]

ラファティと同僚によるその後の研究では、ウシ副腎由来のPNMTのフェニルエタノールアミンの異なるエナンチオマーに対する基質特異性は、R-(−)-PEOH > R,S-(ラセミ)-PEOH > S-(+)-PEOHの順であることが示されました。^[13]

毒物学

モルモットに皮下投与した場合の最小致死量（mld）は約1000 mg/kg、ウサギに静脈内投与した場合のmldは25～30 mg/kgでした。^[6]ラットでは、静脈内投与後のmldは140 mg/kgでした。^[9]

参照

参考文献

^ WH Hartung (1945). 「ベータフェネチルアミン誘導体」Ind. Eng. Chem. 37 126–136.
^ ab The Merck Index、第10版（1983年）、p. 1051、Merck＆Co.、Rahway。
^ J. Axelrod (1966). 「カテコールアミンおよびその他の生体アミンの形成と代謝におけるメチル化反応」Pharmacol. Rev. 18 95–113。
^ EE Inwang、AD Mosnaim、HC Sabelli (1973)。「ヒト脳からのフェネチルアミンとフェニルエタノールアミンの単離と特性評価。」J. Neurochem. 20 1469–1473。
^ HE Shannon および CM Degregorio (1982)。「犬における内因性微量アミン β-フェニルエチルアミン、N-メチルフェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミンの自己投与」J. Pharmacol. Exp. Ther. 222 52–60。
^ abc GA Alles (1927). 「フェニルエタノールアミンの比較生理作用」J. Pharmacol. Exp. Ther. 32 121–133.
^ WH Hartung および JC Munch (1929)。「アミノアルコール。I. フェニルプロパノールアミンおよびパラ-トリルプロパノールアミン。」J. Am. Chem. Soc. 51 2262–2266。
^ A. Burger および ED Hornbacker (1952)。「水素化アルミニウムリチウムによるアシルシアン化物の還元」J. Am. Chem. Soc. 74 5514。
^ abc ML Tainter (1929). 「フェニルエタノールアミンの薬理作用」J. Pharmacol. Exp. Ther. 36 29–54.
^ J. Armstrong および RB Barlow (1976)。「アポモルフィン、ドーパミン、カテコールアミンを含むフェノールアミンのイオン化と両性イオン定数の評価。」Br. J. Pharmacol. 57 501–516。
^ CAS番号 56613-81-1
^ CAS番号 2549-14-6
^ ab MF Rafferty、DS Wilson、JA Monn、P. Krass、RT Borchardt、GL Grunewald (1982)。「アドレナリンアミンにおける芳香環の重要性。7. 芳香族に対するノルエピネフリンN-メチルトランスフェラーゼの立体選択性の比較。非芳香族基質および阻害剤。」J. Med. Chem. 25 1198–1204。
^ AI Meyers および J. Slade (1980)。「キラルケトオキサゾリンへの有機金属の非対称付加。エナンチオマー濃縮α-ヒドロキシ酸の調製。」J. Org. Chem. 45 2785–2791。
^ ab HE Shannon、EJ Cone、D. Yousefnejad (1981)。「犬におけるフェニルエタノールアミンとそのN-メチル同族体の生理学的影響と血漿動態」J. Pharmacol. Exp. Ther. 217 379–385。
^この薬は ラセミ混合物の形でテストされました。
^ C. カルペネ、J. ガリツキー、E. フォンタナ、C. アトジェ、M. ラフォンタン、M. ベルラン (1999)。「オクトパミンによるβ ₃ - アドレナリン受容体の選択的活性化: 哺乳動物の脂肪細胞における比較研究」ナウニン・シュミーデベルクアーチ。薬理学。 359 310–321。
^ G. Liapakis、WC Chan、M. Papadokostaki、JA Javitch (2004)。「エピネフリンの官能基の相乗的寄与がβ2アドレナリン受容体における親和性と有効性に及ぼす影響_」 Mol . Pharmacol. 65 1181–1190。
^ 正確には「ヒドロキシフェネチルアミン」と命名されている
^ β ₁および β ₂受容体の拮抗薬、および β ₃受容体の作動薬であると考えられています。
^ ab Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, Nelson DL (2007 年 1 月). 「クローン化されたヒト微量アミン関連受容体 1 (TAAR1) の薬理学的特徴付けおよびラット TAAR1 との種差に関する証拠」(PDF) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 320 (1): 475–485. doi :10.1124/jpet.106.112532. PMID 17038507. S2CID 10829497. 2019-02-27 にオリジナル(PDF)からアーカイブ。エチルアミン側鎖の置換は、置換基の性質に応じて、ヒト TAAR1 の効力にさまざまな影響を及ぼしました。例えば、β-メチル置換基は、β-PEA 自体と同等の効力があり、耐容性も良好でした (表 3)。しかし、その置換基を β-ヒドロキシに変えることにより、効力が 10 分の 1 に低下しました...
「表3」
^ J.Axelrod (1962). 「フェニルエタノールアミン-N-メチルトランスフェラーゼの精製と特性」J. Biol. Chem. 237 1657–1660.

外部リンク

ウィキメディア・コモンズのフェニルエタノールアミンに関連するメディア

[1] WH Hartung (1945). 「ベータフェネチルアミン誘導体」Ind. Eng. Chem. 37 126–136.

[Mer-2] The Merck Index、第10版（1983年）、p. 1051、Merck＆Co.、Rahway。

[3] J. Axelrod (1966). 「カテコールアミンおよびその他の生体アミンの形成と代謝におけるメチル化反応」Pharmacol. Rev. 18 95–113。

[4] EE Inwang、AD Mosnaim、HC Sabelli (1973)。「ヒト脳からのフェネチルアミンとフェニルエタノールアミンの単離と特性評価。」J. Neurochem. 20 1469–1473。

[5] HE Shannon および CM Degregorio (1982)。「犬における内因性微量アミン β-フェニルエチルアミン、N-メチルフェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミンの自己投与」J. Pharmacol. Exp. Ther. 222 52–60。

[All-6] GA Alles (1927). 「フェニルエタノールアミンの比較生理作用」J. Pharmacol. Exp. Ther. 32 121–133.

[7] WH Hartung および JC Munch (1929)。「アミノアルコール。I. フェニルプロパノールアミンおよびパラ-トリルプロパノールアミン。」J. Am. Chem. Soc. 51 2262–2266。

[8] A. Burger および ED Hornbacker (1952)。「水素化アルミニウムリチウムによるアシルシアン化物の還元」J. Am. Chem. Soc. 74 5514。

[Tain-9] ML Tainter (1929). 「フェニルエタノールアミンの薬理作用」J. Pharmacol. Exp. Ther. 36 29–54.

[10] J. Armstrong および RB Barlow (1976)。「アポモルフィン、ドーパミン、カテコールアミンを含むフェノールアミンのイオン化と両性イオン定数の評価。」Br. J. Pharmacol. 57 501–516。

[11] CAS番号 56613-81-1

[12] CAS番号 2549-14-6

[Raf-13] MF Rafferty、DS Wilson、JA Monn、P. Krass、RT Borchardt、GL Grunewald (1982)。「アドレナリンアミンにおける芳香環の重要性。7. 芳香族に対するノルエピネフリンN-メチルトランスフェラーゼの立体選択性の比較。非芳香族基質および阻害剤。」J. Med. Chem. 25 1198–1204。

[14] AI Meyers および J. Slade (1980)。「キラルケトオキサゾリンへの有機金属の非対称付加。エナンチオマー濃縮α-ヒドロキシ酸の調製。」J. Org. Chem. 45 2785–2791。

[Shan-15] HE Shannon、EJ Cone、D. Yousefnejad (1981)。「犬におけるフェニルエタノールアミンとそのN-メチル同族体の生理学的影響と血漿動態」J. Pharmacol. Exp. Ther. 217 379–385。

[16] ^この薬は ラセミ混合物の形でテストされました。

[17] C. カルペネ、J. ガリツキー、E. フォンタナ、C. アトジェ、M. ラフォンタン、M. ベルラン (1999)。「オクトパミンによるβ ₃ - アドレナリン受容体の選択的活性化: 哺乳動物の脂肪細胞における比較研究」ナウニン・シュミーデベルクアーチ。薬理学。 359 310–321。

[18] G. Liapakis、WC Chan、M. Papadokostaki、JA Javitch (2004)。「エピネフリンの官能基の相乗的寄与がβ2アドレナリン受容体における親和性と有効性に及ぼす影響_」 Mol . Pharmacol. 65 1181–1190。

[19] 正確には「ヒドロキシフェネチルアミン」と命名されている

[20] ^ β ₁および β ₂受容体の拮抗薬、および β ₃受容体の作動薬であると考えられています。

[TAAR1_ligands-21] Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, Nelson DL (2007 年 1 月). 「クローン化されたヒト微量アミン関連受容体 1 (TAAR1) の薬理学的特徴付けおよびラット TAAR1 との種差に関する証拠」(PDF) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 320 (1): 475–485. doi :10.1124/jpet.106.112532. PMID 17038507. S2CID 10829497. 2019-02-27 にオリジナル(PDF)からアーカイブ。エチルアミン側鎖の置換は、置換基の性質に応じて、ヒト TAAR1 の効力にさまざまな影響を及ぼしました。例えば、β-メチル置換基は、β-PEA 自体と同等の効力があり、耐容性も良好でした (表 3)。しかし、その置換基を β-ヒドロキシに変えることにより、効力が 10 分の 1 に低下しました...
「表3」

[22] J.Axelrod (1962). 「フェニルエタノールアミン-N-メチルトランスフェラーゼの精製と特性」J. Biol. Chem. 237 1657–1660.