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| 名前 | |
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| IUPAC名
2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノール
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| その他の名前
N-メチルフェニルエタノールアミン; 1-ヒドロキシ-1-フェニル-2-メチルアミノエタン; α-(メチルアミノメチル)ベンジルアルコール; 2-メチルアミノ-1-フェニルエタノール
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| EC番号 |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| C9H13NO | |
| モル質量 | 151.209 グラムモル−1 |
| 外観 | 無色の固体 |
| 融点 | 43～45 °C (109～113 °F; 316～318 K) (R-またはS-エナンチオマー); 75～76 °C (ラセミ体) |
| 危険 | |
| GHSラベル: | |
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| 警告 | |
| H302、H332 | |
| P261、P264、P270、P271、P301+P312、P304+P312、P304+P340、P312、P330、P501 | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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ハロスタチン（ N-メチルフェニルエタノールアミンとも呼ばれる）は天然物であり、アジアの低木Halostachys caspica（別名Halostachys belangeriana ）から初めて単離されたアルカロイドで、構造的にはβ-ヒドロキシフェネチルアミン（フェニルエタノールアミン）であり、よりよく知られている「親」生体アミンであるフェニルエタノールアミン、アドレナリン薬シネフリン、およびアルカロイドエフェドリンと関連がある。ハロスタチンの薬理学的特性はこれらの構造的に関連する化合物といくらか類似しており、Halostachys caspica抽出物は特定のOTC栄養補助食品の成分として含まれているが[1] 、ハロスタチンが処方薬として開発されたことはない。ハロスタチンは自然界では単一の立体異性体として発見されているが、ラセミ体の形で合成された製品としてより一般的に利用されている（以下を参照）。見た目は無色の固体です。
発生
天然に存在するハロスタチンは、塩生植物Halostachys caspica（現在はHalostachys belangeriana [2]）（ヒユ科）からシルネヴァによって初めて発見されました。 [3]この化合物について当初提案された誤った構造は、その後メンシコフとルビンシュタインによって修正されました。[4]
ハロスタチンは、ペレニアルライグラス（Lolium perenne）やトールフェスク（Festuca arundinacea）からも単離されている。[5] [6]
ラットの脳内にN-メチルフェニルエタノールアミンが存在することは、サアベドラとアクセルロッドの実験によって示唆された。 [7]
化学
合成
ラセミ体N -メチルフェニルエタノールアミンの合成は、長年にわたっていくつか発表されている。アセトフェノンを出発物質とする「古典的な」方法論を用いた合成は、ダーデンと共同研究者によって報告された。アセトフェノンのメチル基を臭素で臭素化してα-ブロモアセトフェノンを得て、これをN -メチルベンジルアミンと反応させてアミノケトンを得た。アミノケトンを水素化アルミニウムリチウムで還元して対応するアミノアルコールとし、最後にパラジウム担持炭触媒を用いた接触水素化によってN -ベンジル基を除去した。[8]
ノルドランダーと共同研究者によるもう一つの合成は、塩化アルミニウムの存在下でN-(トリフルオロアセチル)グリシルクロリドによるベンゼンのフリーデルクラフツアシル化から始まった。得られたN- (トリフルオロアセチル)-α-アミノアセトフェノンは、次にヨウ化メチルと炭酸カリウムでN-メチル化され、生成物は最終的にエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによってラセミ体のN-メチルフェニルエタノールアミンに変換された。[9]
ハロスタチンの効率的で立体特異的な合成法がザンドベルゲンと共同研究者らによって報告された。まず、( R )-(+)-α-ヒドロキシベンゼンアセトニトリルを2-メトキシプロペンでO保護した。次に生成物をDIBALで処理し、単離されなかったイミンを臭化アンモニウムとメチルアミンで順次処理して「イミン転移」を行った。得られたN-メチルイミンを水素化ホウ素ナトリウムで( R )-(−)-α-[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール（すなわち( R )-(−)-ハロスタチン）に変換した。[10]
プロパティ
化学的には、N-メチルフェニルエタノールアミンは芳香族化合物、アミン、アルコールです。アミノ基によりこの化合物は弱塩基となり、酸と反応して塩を形成することができます。
N-メチルフェニルエタノールアミンの一般的な塩の一つは（ラセミ）塩酸塩、C 9 H 13 NO.HCl、mp 103-104 °Cである。[8]
N-メチルフェニルエタノールアミン塩酸塩のpKaは、25℃、濃度10mMで9.29である。[11]
N-メチルフェニルエタノールアミン分子のベンジルC上のヒドロキシ基の存在によりキラル中心が形成されるため、この化合物はd-およびl- N-メチルフェニルエタノールアミンの2つのエナンチオマーの形で、またはd,l- N-メチルフェニルエタノールアミンのラセミ混合物として存在する。右旋性異性体はS配置に対応し、左旋性異性体はR配置に対応する。[12] [13]
Halostachys caspicaから単離され、「ハロスタチン」というアルカロイド名が付けられた N -メチルフェニルエタノールアミンは、左旋性エナンチオマーであることが判明しまし た。
ハロスタチンの融点は43～45℃、[α] D = - 47.03°である。このエナンチオマーの塩酸塩の融点は113～114℃、[α] D = - 52.21°である。ラセミ体のN-メチルフェニルエタノールアミンを酒石酸塩で分解すると、比旋光度が[α] D = - 52.46°および+ 52.78°のエナンチオマーが得られた。[4] [14]
薬理学
合成ラセミ体N-メチルフェニルエタノールアミン（この著者らは「メチルフェニルエタノールアミン」と呼んでいる）の最初の薬理学的調査は、BargerとDaleによって行われ、彼らはそれが猫用製剤中のフェニルエタノールアミンやβ-フェニルエチルアミンと同様の効力を持つ昇圧剤であることを発見した。 [15]その後、この化合物（まだラセミ体の形であった）はChenと同僚によってより徹底的に研究され、その昇圧作用は確認されたが、猫用製剤で静脈内投与した場合、フェニルエタノールアミンの約半分の効力しかないことが観察された。総投与量5 x 10 −6 M（またはHCl塩約1 mg）で、最大26 mm Hgの血圧上昇が引き起こされた。これらの研究者による追加の実験では、ラセミ体のN-メチルフェニルエタノールアミンはウサギの眼に散瞳（0.05 M/L溶液を点眼すると、同量のフェニルエタノールアミンの約5倍の散瞳が起こる）、ウサギの単離腸管の抑制、モルモットの単離子宮の収縮も引き起こすことが示された。この薬は鼻粘膜に対しても収斂作用を示した。[16]
人間の場合、経口投与で50mgを摂取しても血圧に影響は見られなかったが、これは1929年の単一の研究によるものである。[16]
その後、ランズとグラントが、ラセミ体のN-メチルフェニルエタノールアミン（スターリング・ウィンスロップ社のコード「WIN 5529」または「WIN 5529-2」で識別）が健常犬の血圧に及ぼす影響について行った研究では、チェンらが得た結果と同様の結果が示された。0.41 mg/kgの薬剤を静脈内投与すると、血圧が3～10分間38 mmHg上昇した。この効果は、同量のエピネフリンによる効果の約1/200倍（モル比で約1/250倍）と説明された。[17] [18]
ヒツジでは、ハロスタチンを30 mg/kg iv で投与するとわずかな散瞳が見られ、100 mg/kg で「興奮」が見られました。モルモットでは、30 mg/kg ip で約30分間落ち着きのなさが見られましたが、100 mg/kg ip では興奮、散瞳、流涎、立毛、筋肉の震え、心拍数と呼吸数の増加が見られ、30～2時間後には正常に戻りました。[5]
イヌに約 6 - 18 mg/kg の用量で静脈内投与すると、有意な散瞳 (17.5 mg/kg の用量で瞳孔径が 100% 増加) が生じることがわかり、その効果はフェニルエタノールアミンの同用量で生じる効果よりもいくぶん大きい (約 1.3 倍)。N -メチルフェニルエタノールアミンは心拍数の低下も引き起こしたが、これは用量と反比例し (つまり、用量が徐々に大きくなるにつれて徐脈が減少する)、フェニルエタノールアミンの同用量で生じる効果よりも量的に少なかった。この薬は体温の低下も引き起こしたが、これも用量と反比例し、フェニルエタノールアミンの同用量で生じる効果よりも小さかった。観察されたその他の症状には、多量の流涎と立毛があったが、フェニルエタノールアミンとは対照的に、N -メチルフェニルエタノールアミンは定型的または急速な眼球運動を引き起こさなかった。これらの結果から、著者らはN-メチルフェニルエタノールアミンがαアドレナリン受容体とβアドレナリン受容体の両方に作用していると示唆した。[19]
Liappakis らは、トランスフェクトされたHEK 293細胞から得られたβ 2 アドレナリン受容体調製物を使用して、野生型受容体では、ラセミ体のN -メチルフェニルエタノールアミン (著者らは「ハロスタチン」と呼んでいる) は、3 [H]-CGP-12177 との競合実験でエピネフリンの約 1/120 倍の親和性を示し、フェニルエタノールアミン自体よりも約 3 倍強力であることを発見しました。 [21]受容体の 98-99% を不活性化するためにEEDQで処理した後、トランスフェクトされた HEK 293 細胞におけるcAMP蓄積の測定では、「ハロスタチン」は野生型受容体における cAMP 蓄積を最大限に刺激する点でエピネフリンの約 19% の有効性を示しました。したがって、「ハロスタチン」はβ 2受容体に対して部分アゴニスト特性を持つと解釈されました。[20]
薬力学
シャノンと同僚らは、犬に静脈内投与した後のN-メチルフェニルエタノールアミンの薬物動態を研究し、この薬物が「2コンパートメントモデル」に従い、T 1/2 (α) ≃ 9.7分、T 1/2 (β) ≃ 56.4分であることを発見した。したがって、 N-メチルフェニルエタノールアミンの「血漿半減期」は約1時間であった。[19]
生化学
動物組織では、N-メチルフェニルエタノールアミンは、フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT）酵素 の作用によって生成されます。PNMTは、ジュリアス・アクセルロッドによってサルの副腎から初めて単離されました。[7] [22]
ラット脳ミトコンドリア由来のモノアミン酸化酵素 MAO-AおよびMAO-BのN-メチルフェニルエタノールアミンに対する作用は、Osamuと共同研究者によって特徴付けられ、10μMの濃度ではこの化合物（立体化学的同一性は指定されていない）はMAO-Bの特異的基質であるが、100μMおよび1000μMではMAO-AとMAO-Bの両方の基質になることがわかった。これらの研究者によって報告された速度定数は、K m = 27.7μM、V max = 3.67 nM/mgタンパク質/30分（高親和性）、およびK m = 143μM、V max = 7.87 nM/mgタンパク質/30分（低親和性）であった。[23]
毒性
マウスにおけるN-メチルフェニルエタノールアミンのLD50は、静脈内投与で44 mg/kg、腹腔内投与で約140 mg/kg（ラセミ体、HCl塩）と報告されています。[18]同年の以前の論文で、ランドスは、一見同じ薬物であるが「WIN 5529-2」ではなく「WIN 5529」とコード化されている薬物のおおよそのLD50が490 mg/kg（マウス、腹腔内）であると指摘しています。[17]
ウサギにおけるラセミ体の最小致死量は静脈内投与で100mg/kgとされている。[16]
オーストラリアで行われた「ライグラス スタッガー」の原因がハロスタチンであるかどうかを調べるための研究では、ヒツジに 100 mg/kg の静脈内投与、モルモットに 100 mg/kg の腹腔内投与が行われたが、致死率は示されなかった。モルモットには明らかにアドレナリン作用が見られたが (上記の「薬理学」を参照)、研究者らはハロスタチンが「スタッガー」症候群の原因である可能性は低いと結論付けた。[5]
参照
参考文献
- ^ 「栄養補助食品ラベルデータベース」dietarysupplements.nlm.nih.gov。2013年2月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年2月2日閲覧。
- ^ 「Halostachys caspica CAMey. — the Plant List」。
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