遺伝的連鎖

遺伝的連鎖とは、染色体上で近接しているDNA配列が、有性生殖の減数分裂期に一緒に遺伝する傾向のことである。物理的に近接している2つの遺伝子マーカーは、染色体交叉時に異なる染色分体に分離される可能性が低く、そのため、離れたマーカーよりも連鎖が強いと言われる。言い換えれば、染色体上で2つの遺伝子が近いほど、それらの間の組換えの可能性は低くなり、一緒に遺伝する可能性が高くなる。異なる染色体上のマーカーは完全に連鎖していないが、潜在的に有害な対立遺伝子の浸透率は他の対立遺伝子の存在によって影響を受ける可能性があり、これらの他の対立遺伝子は、特定の潜在的に有害な対立遺伝子が存在する染色体とは別の染色体上に存在する可能性がある。^{[ 1 ]}

遺伝的連鎖は、グレゴール・メンデルの独立の法則に対する最も顕著な例外である。連鎖を実証する最初の実験は1905年に行われた。当時、特定の形質が一緒に遺伝する傾向がある理由は不明であった。その後の研究により、遺伝子は物理的な距離によって関連付けられた物理的な構造であることが明らかになった。

遺伝的連鎖の典型的な単位はセンチモルガン（cM）である。2つのマーカー間の距離が1cMであるということは、平均して100回の減数分裂産物につき1回、つまり50回の減数分裂につき1回、マーカーが異なる染色体に分離されることを意味する。

グレゴール・メンデルの独立の法則は、すべての形質は他のすべての形質とは独立して遺伝すると述べています。しかし、メンデルの研究が再発見されて間もなく、この規則の例外が見つかりました。1905年、イギリスの遺伝学者ウィリアム・ベイツソン、エディス・レベッカ・サンダース、レジナルド・パネットは、メンデルの実験に似た実験でエンドウ豆を交配しました。^{[ 2 ] [ 3 ]}彼らはスイートピーの形質遺伝に興味を持ち、花の色（P、紫、およびp、赤）の遺伝子と花粉粒の形状（L、長い、およびl、丸い）に影響を与える遺伝子の2つの遺伝子を研究していました。彼らは純系PPLLとppllを交配し、次に得られたPpLl系統を自家交配しました。

メンデル遺伝学によれば、予想される表現型はPL:Pl:pL:plの9:3:3:1の比率で現れるはずだった。ところが、彼らはPLとplの頻度が増加し、PlとpLの頻度が減少していることに驚いた。

彼らの実験により、PおよびL対立遺伝子とpおよびl対立遺伝子の間の連鎖が明らかになった。P とLが同時に出現する頻度、およびpとlが同時に出現する頻度は、組換えPlおよびpLの頻度よりも大きい。組換え頻度は、戻し交配よりも F2 交配で計算するのが難しいが、^{[ 4 ]}上記の表の観察された子孫の数と期待される子孫の数の間の不一致は、それが 50% 未満であることを示している。これは、2 つの要因が何らかの方法で相互作用して、他の 2 つの表現型の出現を覆い隠すことによってこの違いを生み出したことを示している。これは、染色体上で互いに近接しているため、いくつかの形質が互いに関連しているという結論につながった。

連鎖に関する理解は、トーマス・ハント・モーガンの研究によって大きく進展した。連鎖した遺伝子間の交叉の頻度が異なるというモーガンの観察は、交叉頻度が染色体上の遺伝子間の距離を示す指標となる可能性を示唆した。交叉頻度を表す単位であるセンチモルガンは、彼の名にちなんで名付けられた。

連鎖地図（遺伝子地図とも呼ばれる）とは、ある種または実験集団における既知の遺伝子または遺伝子マーカーの位置を、各染色体上の特定の物理的距離ではなく、組換え頻度の観点から相対的に示した表である。連鎖地図は、トーマス・ハント・モーガンの弟子であったアルフレッド・スターテバントによって初めて開発された。

連鎖地図とは、相同染色体の交叉時にマーカー間で起こる組換え頻度に基づいて作成される地図です。2つの遺伝子マーカー間の組換え（分離）頻度が高いほど、それらのマーカーは離れていると推定されます。逆に、マーカー間の組換え頻度が低いほど、それらのマーカー間の物理的な距離は小さくなります。歴史的に、当初使用されていたマーカーは、コードDNA配列から得られる検出可能な表現型（酵素産生、眼の色など）でした。その後、マイクロサテライトや制限酵素断片長多型（RFLP ）を生成する非コードDNA配列など、確認済みまたは推定される非コードDNA配列が使用されるようになりました。

連鎖地図は、既知のマーカーの遺伝的連鎖を調べることで、他の遺伝子などの他のマーカーの位置を特定するのに役立ちます。連鎖地図を作成する初期段階では、データは連鎖群、つまり連鎖していることがわかっている遺伝子のセットを組み立てるために使用されます。知識が進歩するにつれて、グループが染色体全体をカバーするまで、より多くのマーカーをグループに追加できます。^{[ 6 ]}よく研究されている生物の場合、連鎖群は染色体と1対1で対応します。

連鎖地図は、物理的な地図（放射線低減ハイブリッド地図など）や遺伝子地図ではありません。

連鎖解析は、家族を通して疾患表現型と共分離する染色体セグメントを探索する遺伝学的手法です。 ^{[ 7 ]}二値形質と量的形質の両方の遺伝子をマッピングするために使用できます。^{[ 7 ]}連鎖解析は、パラメトリック（表現型と遺伝的類似性の関係がわかっている場合）またはノンパラメトリックのいずれかになります。パラメトリック連鎖解析は従来のアプローチであり、疾患に重要な遺伝子が遺伝子マーカーと連鎖している確率は、LOD スコアによって研究されます。LOD スコアは、疾患とマーカーが共分離している特定の家系図が、連鎖の存在（特定の連鎖値）によるものか、偶然によるものかの確率を評価します。一方、ノンパラメトリック連鎖解析は、対立遺伝子が自身と同一の子孫である確率を研究します。

組換え頻度は遺伝的連鎖の尺度であり、遺伝的連鎖地図の作成に使用されます。組換え頻度（θ ）は、減数分裂中に2つの遺伝子間で単一の染色体交差が起こる頻度です。センチモルガン（cM）は、1%の組換え頻度を表す単位です。このようにして、組換え頻度に基づいて2つの遺伝子座間の遺伝的距離を測定できます。これは実際の距離の良い推定値です。二重交差は組換えなしになります。この場合、交差が起こったかどうかを判断することはできません。分析している遺伝子座が非常に近い場合（7 cM未満）、二重交差は非常に起こりにくいです。距離が大きくなると、二重交差の可能性が高くなります。二重交差の可能性が高くなると、適切な数学モデルを使用しない限り、2つの遺伝子座間の遺伝的距離を系統的に過小評価する可能性があります。

二重連鎖は植物においては歴史的な問題である。動物では二重交差はまれにしか起こらない。例えばヒトでは、1つの染色体で減数分裂中に平均2回の交差が起こる。さらに、初期の頃はごく少数の遺伝子しか知られていなかったのに対し、現代の遺伝学者は十分な数の遺伝子を知っているため、連鎖解析は近傍の遺伝子のみで済む。^{[ 14 ]}

減数分裂の際、染色体はランダムに配偶子に分配され、ある遺伝子の対立遺伝子の分離は別の遺伝子の対立遺伝子とは独立しています。これはメンデルの第二法則で述べられており、独立の法則として知られています。独立の法則は、異なる染色体上に存在する遺伝子については常に成り立ちますが、同じ染色体上に存在する遺伝子については必ずしも成り立ちません。

独立分離の例として、遺伝子型AABB の純系ホモ接合体親系統と、遺伝子型aabbの別の純系系統との交配を考えてみましょう。A と a、B と b は、遺伝子 A と B の対立遺伝子を表します。これらのホモ接合体親系統を交配すると、遺伝子型 AaBb の二重ヘテロ接合体である F1 世代の子孫が得られます。F1 世代の子孫 AaBb は、減数分裂中に遺伝子A の対立遺伝子が遺伝子 B の対立遺伝子とは独立して分離するため、 AB、Ab、aB、abの配偶子を均等な頻度 (25%) で生成します。4 つの配偶子のうち 2 つ (50%)、AbとaBは親世代には存在しなかったことに注意してください。これらの配偶子は組換え配偶子です。組換え配偶子とは、元の二倍体細胞を構成していた両方の半数体配偶子とは異なる配偶子のことです。この例では、4つの配偶子のうち2つが組換え配偶子であったため、組換え頻度は50%です。

2つの遺伝子が異なる染色体上にある場合、または同じ染色体上で大きく離れている場合、組換え頻度は50%になります。これは独立分離の法則によるものです。

同一染色体上で近接して存在する2つの遺伝子は、独立して分離せず、連鎖していると言われます。一方、異なる染色体上に存在する遺伝子は独立して分離し、組換え頻度は50%ですが、連鎖した遺伝子の組換え頻度は50%未満です。

連鎖の例として、ウィリアム・ベイツソンとレジナルド・パネットによる古典的な実験を考えてみましょう。^{[ 15 ]} 彼らはスイートピーの形質遺伝に興味を持ち、花の色（P、紫、およびp、赤）の遺伝子と花粉粒の形状（L、長い、およびl、丸い）に影響を与える遺伝子の2つの遺伝子を研究していました。彼らは純系PPLLとppllを交配し、得られたPpLl系統を自家交配しました。メンデル遺伝学によれば、予想される表現型はPL:Pl:pL:plの9:3:3:1の比率で現れるはずでした。驚いたことに、彼らはPLとplの頻度が増加し、PlとpLの頻度が減少していることを観察しました（下の表を参照）。

彼らの実験により、PおよびL対立遺伝子とpおよびl対立遺伝子の間に連鎖があることが明らかになった。PがLと共に出現する頻度、およびpがlと共に出現する頻度は、組換え体PlおよびpLの頻度よりも大きい。組換え頻度は、戻し交配よりも F2 交配で計算するのが難しいが、^{[ 4 ]}上記の表で観察された子孫の数と期待される子孫の数の間に一致がないことから、50% 未満であることが示唆される。

この場合、子孫は1つの染色体上で連鎖した2つの優性対立遺伝子（連鎖またはシス配置と呼ばれる）を受け継ぎました。しかし、交叉後、子孫の中には、一方の親染色体ではある形質（例えば紫色）の優性対立遺伝子と別の形質（例えば丸い形質）の劣性対立遺伝子が連鎖し、もう一方の親染色体ではその逆（例えば赤色で長い形質）になっているものを受け継ぐものもいます。これは反発またはトランス配置と呼ばれます。この場合の表現型は依然として紫色で長い形質ですが、この個体と劣性親との検定交配では、2つの交叉表現型の割合がはるかに高い子孫が生まれます。このような問題はこの例からは起こりそうにないように思えるかもしれませんが、一部の作物では病害抵抗性を育種する際に、好ましくない反発連鎖が現れることがあります。

二重ヘテロ接合体における対立遺伝子の2つの可能な配置、シスとトランスは配偶子相と呼ばれ、フェージングとは、特定の個体にどちらの配置が存在するかを決定するプロセスである。

2つの遺伝子が同じ染色体上に存在する場合、遺伝子間の組換えを引き起こす交叉の確率は、 2つの遺伝子間の距離に関係する。そのため、組換え頻度を利用して連鎖地図や遺伝子地図が作成されてきた。

しかし、組換え頻度は、連鎖した2つの遺伝子間の距離を過小評価する傾向があります。これは、2つの遺伝子が離れるほど、それらの間で2倍または偶数回の交差が起こる可能性が高くなるためです。2つの遺伝子間で2倍または偶数回の交差が起こると、それらは同じ配偶子に共分離され、期待される組換え子孫ではなく親の子孫が生じます。前述のように、Kosambi変換とHaldane変換は、多重交差を補正しようとします。^{[ 16 ]}

染色体の組み換えは減数分裂中の必須プロセスであるが、生物種間および種内での交叉頻度には大きなばらつきがある。性差のある組み換え率は異型性と呼ばれ、男性と女性の間で共通の組み換え率よりも頻繁に観察される。哺乳類では、女性は男性よりも組み換え率が高いことが多い。組み換え率の差に影響を与える独自の選択または減数分裂ドライバーが存在すると理論づけられている。組み換え率の差は、卵形成と精子形成における減数分裂の環境と条件が大きく異なることを反映している可能性もある。^{[ 21 ]}

非常に大規模な家系図や、全ゲノムシーケンス解析などによる高密度な遺伝子マーカーデータを用いると、組換えを正確に特定することが可能です。このタイプの遺伝子解析では、家系図の各減数分裂について、ゲノムの各位置に減数分裂指標が割り当てられます。この指標は、その位置で伝達される配偶子に親染色体のどのコピーが寄与しているかを示します。例えば、親染色体の「第一」コピーの対立遺伝子が伝達された場合、その減数分裂には「0」が割り当てられます。親染色体の「第二」コピーの対立遺伝子が伝達された場合、その減数分裂には「1」が割り当てられます。親の2つの対立遺伝子は、それぞれ祖父母から1つずつ受け継がれたものです。これらの指標は、同一祖先由来（IBD）状態または遺伝状態を決定するために使用され、さらに疾患の原因となる遺伝子を特定するために使用されます。

• Griffiths AJF; Miller JH; Suzuki DT; Lewontin RC; et  al. (1993). 「第 5 章」 .遺伝子解析入門(第 5 版). ニューヨーク: WH Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-2285-4。
• Poehlman JM; Sleper DA (1995). 「第3章」.作物育種（第4 版）. アイオワ州: アイオワ州立大学出版局. ISBN 978-0-8138-2427-7。