集団構造（遺伝学）

集団構造（遺伝構造や集団階層化とも呼ばれる）は、亜集団間の対立遺伝子 頻度に体系的な違いがあることである。ランダム交配（または汎ミクティック）集団では、対立遺伝子頻度はグループ間でほぼ同様であると予想される。しかし、交配はある程度非ランダムになる傾向があり、構造が生じる原因となる。たとえば、川のような障壁は同じ種の 2 つのグループを分離し、潜在的な配偶者が渡ることを困難にすることができる。突然変異が発生すると、多くの世代にわたって広がり、一方の亜集団では一般的になる一方で、もう一方の亜集団ではまったく存在しない可能性がある。

遺伝子変異は必ずしも生物に目に見える変化を引き起こすわけではありませんが、集団構造により偶然相関関係が生じることがあります。つまり、疾患率の高い集団によく見られる変異が、誤って疾患の原因であると考えられることがあります。このため、集団構造は医療遺伝学研究における一般的な交絡変数であり、その影響を考慮に入れて制御することはゲノムワイド関連研究(GWAS)において重要です。構造の起源をたどることで、集団や個人の遺伝的祖先を研究することもできます。

有性生殖を行う種における集団構造の基本的な原因は、グループ間のランダムでない交配である。集団内のすべての個体がランダムに交配する場合、対立遺伝子頻度はグループ間で類似しているはずである。集団構造は、通常、山や川などの距離や障壁による物理的な分離と、それに続く遺伝的浮動から生じる。その他の原因には、移住による遺伝子流動、集団のボトルネックと拡大、創始者効果、進化的圧力、偶然性、および（ヒトの場合）文化的要因などがある。これらの要因がなくても、個体は生まれた場所の近くに留まる傾向があるため、対立遺伝子は種の全範囲にわたってランダムに分布することはない。^{[1] [2]}

集団構造は複雑な現象であり、単一の尺度で完全に捉えられるものはありません。集団構造を理解するには、複数の方法と尺度を組み合わせる必要があります。^{[3] [4]}多くの統計的手法では、集団ボトルネックの存在、混合イベント、集団分岐時間などの歴史的な人口動態の変化を推測するために、単純な集団モデルに依存しています。これらの手法は、祖先集団のパンミクティア、つまり同質性の仮定に依存することがよくあります。このようなモデルを誤って指定すると、たとえば祖先集団の構造の存在を考慮しないと、非常に偏ったパラメータ推定値が発生する可能性があります。^[5]シミュレーション研究では、歴史的な集団構造が遺伝的効果を持つ場合もあり、そのようなイベントが発生していない場合でも、集団サイズの歴史的な変化や混合イベントの存在と簡単に誤解される可能性があることが示されています。^[6]

集団構造の結果の 1 つは、ヘテロ接合性の減少です。集団が分裂すると、特に集団が小さい場合や長期間隔離されている場合、対立遺伝子がサブ集団内で固定される可能性が高くなります。このヘテロ接合性の減少は、サブ集団内の個人が最近の共通祖先を共有する可能性が高いことから、近親交配の延長と考えることができます。^[7]規模は重要です。両親が英国で生まれた個人は、その国の人口と比較して近親交配ではありませんが、世界中から選ばれた 2 人の人間よりも近親交配されています。これが、観察されたヘテロ接合性と期待されるヘテロ接合性を比較して近親交配を測定するライトのF統計量(「固定指数」とも呼ばれる) の導出の動機です。^[8]たとえば、は、あるサブ集団と比較して、個人の単一の遺伝子座における近親交配係数を測定します。^[9]${\displaystyle F_{IS}}$${\displaystyle I}$${\displaystyle S}$

${\displaystyle F_{IS}=1-{\frac {H_{I}}{H_{S}}}}$

ここで、 は、部分集団内のヘテロ接合性の個体の割合です。 2 つの対立遺伝子があり、それぞれ頻度 で発生すると仮定すると、ランダム交配では、部分集団のヘテロ接合性率は になると予想されます。すると、 ${\displaystyle H_{I}}$${\displaystyle S}$${\displaystyle A_{1},A_{2}}$${\displaystyle p_{S},q_{S}}$${\displaystyle S}$${\displaystyle H_{S}=2p_{S}(1-p_{S})=2p_{S}q_{S}}$

${\displaystyle F_{IS}=1-{\frac {H_{I}}{2p_{S}q_{S}}}}$

同様に、全集団について、部分集団のヘテロ接合性の期待値と値を計算できるように定義することができる。^[9]${\displaystyle T}$${\displaystyle H_{T}=2p_{T}q_{T}}$${\displaystyle S}$${\displaystyle F_{ST}}$

${\displaystyle F_{ST}=1-{\frac {H_{S}}{H_{T}}}=1-{\frac {2p_{S}q_{S}}{2p_{T}q_{T}}}}$

Fが0の場合、集団間の対立遺伝子頻度は同一であり、構造がないことを示唆する。対立遺伝子が完全に固定されると理論上の最大値1に達するが、観察される最大値のほとんどははるかに低い。^[7] F _STは、集団構造の最も一般的な尺度の1つであり、集団の数と関心のある対立遺伝子に応じていくつかの異なる定式化がある。集団間の遺伝的距離として使用されることもあるが、必ずしも三角不等式を満たすとは限らず、したがって測定基準ではない。^[10]また、集団内の多様性に依存するため、解釈と比較が困難になる。^[4]

個体の遺伝子型は、K 個の離散的な集団クラスター間の混合としてモデル化できます。 ^[9]各クラスターはその遺伝子型の頻度によって定義され、個体の遺伝子型に対するクラスターの寄与は推定量によって測定されます。 2000 年に、Jonathan K. Pritchard は、マルコフ連鎖モンテカルロ法によってこれらの割合を推定する STRUCTURE アルゴリズムを導入し、各遺伝子座の対立遺伝子頻度をディリクレ分布でモデル化しました。^[11]それ以来、他の推定手法を使用するアルゴリズム (ADMIXTURE など) が開発されてきました。^{[12] [13]}推定された割合は棒グラフを使用して視覚化できます。各棒は個体を表し、K 個の集団の 1 つからの個体の遺伝的祖先の割合を表すように細分化されます。^[9]

K を変えることで、人口構造の異なるスケールを示すことができます。全人口に対して小さいK を使用すると、人々は大陸ごとに大まかに細分化されますが、大きいK を使用すると、人口はより細かいサブグループに分割されます。^[9]クラスタリング手法は一般的ですが、誤解される可能性があります。シミュレーションされていないデータの場合、Kの「真の」値は決して存在せず、特定の質問に対して有用であると考えられる近似値があります。[ ^{3]それらは、サンプリング戦略、サンプルサイズ、およびデータセット内の近親者に敏感です。個別の人口がまったく存在しない可能性があり、サブ人口がネストされた階層構造がある可能性があります。 [3]}クラスター自体が混合される場合があり、^[9]ソース人口として有用な解釈がない可能性があります。^[14]

ADMIXTURE を用いてモデル化され、 K = 2、4、6、8 の集団を想定した北アフリカおよび近隣集団の人口構造の研究 (図 B、上から下)。K を変化させると、クラスタリングのスケールが変わります。K =2 では、ほとんどの北アフリカ人の推定祖先の 80% が、バスク人、トスカーナ人、カタールのアラブ人に共通するクラスタに割り当てられます (紫色)。K =4 では、北アフリカ祖先の傾斜が現れます (水色)。K =6 では、近東 (カタール) 祖先の反対の傾斜が現れます (緑色)。K =8 では、チュニジアのベルベル人がクラスタとして現れます (濃い青)。^[15]

遺伝子データは高次元であり、次元削減技術によって集団構造を捉えることができる。主成分分析（PCA）は、1978年にCavalli-Sforzaらによって初めて集団遺伝学に適用され、ハイスループットシーケンシングとともに復活した。^{[9] [17]当初、PCAは集団の既知の}遺伝子マーカーにおける対立遺伝子頻度に使用されていたが、後にSNPを整数（たとえば、非参照対立遺伝子の数）としてコード化し、値を正規化することで、PCAを個体レベルで適用できることがわかった。^{[13] [18]} 1つの定式化では、個体と​​二対立遺伝子SNPを考慮している。各個体 について、遺伝子座 の値は非参照対立遺伝子の数（ のうちの1つ）である。 での対立遺伝子頻度が である場合、結果として得られる正規化された遺伝子型の行列には次のエントリが含まれる。^[9]${\displaystyle N}$${\displaystyle S}$${\displaystyle i}$${\displaystyle l}$${\displaystyle g_{i,l}}$${\displaystyle 0,1,2}$${\displaystyle l}$${\displaystyle p_{l}}$${\displaystyle N\times S}$

${\displaystyle {\frac {g_{i,l}-2p_{l}}{\sqrt {2p_{l}(1-p_{l})}}}}$

PCA は分散を最大化するようにデータを変換します。十分なデータがあれば、各個人をプロット上の点として視覚化すると、個別のクラスターを形成できます。^[13]混血の祖先を持つ個人はクラスターの中間に位置する傾向があり、データ内に距離による均質な隔離がある場合、上位の PC ベクトルは地理的変動を反映します。 ^{[19] [13]} PCA によって生成される固有ベクトルは、個人ペアの平均合体時間で明示的に記述できるため、PCA は特定のサンプル内のグループの人口履歴を推論するのに役立ちます。ただし、PCA では、同じ平均合体時間につながる異なるプロセスを区別することはできません。^[20]

多次元尺度法と判別分析は、分化、集団の割り当てを研究し、遺伝的距離を分析するために使用されてきた。^[21] t分布確率的近傍埋め込み（t-SNE）や一様多様体近似および投影（UMAP）などの近傍グラフアプローチは、人間のデータにおける大陸および亜大陸の構造を視覚化することができる。^{[22] [23]}より大きなデータセットでは、UMAPは集団構造の複数のスケールをよりよく捉える。細かいスケールのパターンは他の方法で隠したり分割したりすることができ、集団の範囲が多様である場合、混合集団がある場合、または遺伝子型、表現型、および/または地理の関係を調べるときに興味深い。^{[23] [24]}変分オートエンコーダは、入力データを表す構造を持つ人工遺伝子型を生成できるが、連鎖不平衡パターンを再現することはできない。^[25]

集団構造は進化学と集団遺伝学の重要な側面である。集団間の移動や相互作用などの出来事は、集団に遺伝的痕跡を残す。混合集団は祖先集団からのハプロタイプチャンクを持ち、それは組み換えにより時間の経過とともに徐々に縮小する。この事実を利用し、遺伝子データセット内の個人から共有されたハプロタイプチャンクを照合することにより、研究者は集団混合の起源をたどって年代を特定し、帝国の興亡、奴隷貿易、植民地主義、人口増加などの歴史的出来事を再構築することができる。^[26]

人口構造は、ケースコントロール研究などの関連研究にとって問題となる可能性があり、関心のある形質と遺伝子座の関連が間違っている可能性があります。たとえば、ヨーロッパ人と東アジア人の研究対象集団で、箸の使用に関する関連研究を行うと、アジア人の個人で箸の使用につながる遺伝子が「発見」される可能性があります。しかし、この遺伝子変異は単にアジア人の方がヨーロッパ人よりも一般的であるため、これは偽の関係です。 ^[27]また、症例対象者が選ばれた集団で遺伝子座があまり一般的でない場合は、実際の遺伝学的発見が見落とされる可能性があります。このため、1990年代には、伝達不均衡テスト(TDT) などの方法を使用して人口構造の影響を簡単に制御できる家族ベースのデータを使用することが一般的でした。^[28]

身長や心臓病リスクなどの表現型（測定可能な形質）は、遺伝子と環境の組み合わせによって生み出される。これらの形質は、多くの個々の遺伝子変異の影響を合計することで、遺伝子が形質に及ぼす影響を分離して推定する多遺伝子スコアを使用して推定することができる。スコアを作成するために、研究者はまず参加者を関連研究に登録し、各遺伝子変異の寄与を推定する。次に、各遺伝子変異の推定寄与を使用して、元の関連研究には含まれていなかった個人の形質のスコアを計算することができる。研究対象集団の構造が環境変動と相関している場合、多遺伝子スコアはもはや遺伝子成分のみを測定しているわけではない。^[29]

いくつかの方法は、この交絡効果を少なくとも部分的に制御することができます。ゲノム制御法は1999年に導入され、検定統計量のインフレを制御するための比較的ノンパラメトリックな方法です。^{[30]また、}非連鎖遺伝子マーカーを使用して、非構造化されていると想定されるいくつかのKサブポピュレーションから各個人の祖先の割合を推定することもできます。^{[31]より最近のアプローチでは、} Alkes Priceと同僚によって実証された主成分分析（PCA）を使用するか、 ^[32]遺伝的関係マトリックス（血縁関係マトリックスとも呼ばれる）を導出して線形混合モデル（LMM）に含めることによって行われます。^{[33] [34]}

PCAとLMMは、集団構造による交絡をコントロールするための最も一般的な方法となっている。これらは関連研究における偽陽性の回避には十分である可能性が高いが、限界的に関連する変異の効果サイズを過大評価する脆弱性があり、多遺伝子スコアと形質遺伝率の推定値に大幅なバイアスをかける可能性がある。^{[35] [36]}環境の影響が特定の地域にのみ存在する変異に関連している場合（たとえば、汚染物質が1つの都市でのみ発見される場合）、この集団構造の影響をまったく補正できない可能性がある。^[29]多くの形質にとって、構造の役割は複雑で完全には理解されておらず、それを遺伝学研究に組み込むことは依然として課題であり、活発な研究分野である。^[37]