遺伝学 において、ミスセンス変異 とは、単一のヌクレオチドの 変化によって異なるアミノ酸をコードする コドンが生じる 点突然変異で ある。[ 1 ] これは非同義置換 の一種である。ミスセンス変異はアミノ酸を変化させ、その結果タンパク質が変化し、タンパク質の機能や構造が変化する可能性がある。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] 、 DNA複製 エラー[ 5 ] 参照ゲノム と比較して差異を分析することによって行うことができる。[ 6 ] ミスセンス変異は、DNA校正やミスマッチ修復 などのメカニズムを使用して、DNA複製エラーが発生した場合に細胞によって修復されることがある。[ 7 ] [ 8 ]また、遺伝子工学技術 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] レット症候群 [ 12 ] 嚢胞性線維症 [ 13 ] 鎌状赤血球症 [ 14 ]
この画像はミスセンス変異の一例を示しています。DNA配列中のヌクレオチド（アデニン）が別のヌクレオチド（シトシン）に置き換わっています。その結果、タンパク質配列に誤ったアミノ酸（プロリン）が組み込まれてしまいます。
タンパク質機能への影響 ミスセンス変異とは、単一のヌクレオチドの点突然変異 によって生じる、タンパク質 中の1つのアミノ酸の変化を指します。 [ 1 ] 非同義置換 の一種です。 [ 15 ] 終止コドン に変化して結果としてタンパク質が短くなるナンセンス変異 [ 16 ] ノンストップ変異 [ 17 ]
点突然変異の分類。ミスセンス突然変異は、非同義点突然変異の一種である。 ミスセンス変異は、 [2 これら の 変異は 、表皮水疱症 [ 19 ] 鎌状赤血球症 [ 20 ] SOD1 を介したALS 、およびかなりの数の癌 [ 21 ] [ 22 ]
すべてのミスセンス変異が顕著なタンパク質変化を引き起こすわけではありません。[ 15 ] [ 23 ] 保存的変異 と呼ばれます。[ 23 ] [ 15 ] 同義置換 [ 24 ]または [ 15 ]
起源 ミスセンス変異は遺伝性の場合もあれば、de novo変異 と呼ばれる自然発生的な場合もある。[ 25 ] [ 26 ] [ 13 ] [ 27 ] パーキンソン病 [ 28 ] [ 29 ] の 発症 に し ている
自然発生的なミスセンス変異の因子 環境変異原は、自然発生的なミスセンス変異の原因となる可能性がある。 [ 4 ] [ 3 ] ras遺伝子の トランスバージョン変異 に関与しており、肺癌のメタアナリシス では、グリシンからシステインへのアミノ酸変化を引き起こすGからTへの変異を含む腫瘍が25個、グリシンからバリンへのアミノ酸変化を引き起こすGからTへの変異を含む腫瘍が11個見つかっている。[ 4 ] p53 遺伝子のミスセンス変異を誘発することが示されており、[ 3 ] [ 30 ] アポトーシス に関与する能力が低下し、細胞増殖と皮膚癌発生の可能性につながる。[ 3 ]
複製後、アデニンが自発的に互変異性化し、チミンではなくシトシンと誤って対合する。その後の複製では、その部位でアデニンとチミンの対合ではなく、シトシンとグアニンの対合が生じ、ミスセンス変異が発生する。 細胞分裂 中のDNAポリメラーゼ複製エラーは、 DNAポリメラーゼの校正機能がエラーを検出して修復しない場合、自発的なミスセンス変異につながる可能性がある。[ 25 ] 自発的なDNAポリメラーゼエラーは、1/ 10⁹ 塩基対の頻度で発生すると推定されている。 [ 25 ]
まれではあるが、塩基の互変異性化 によってもミスセンス変異が自然発生的に生じる。[ 31 ] [ 32 ] [ 5 ] [ 33 ]
スクリーニング
次世代シーケンシング（NGS）は、シーケンシングのコストを削減し、スループットを向上させることで、シーケンシングの世界を変えました。[ 34 ] 大規模並列シーケンシングを 利用することによって実現されます。これには、空間的に分離できるクローン増幅されたDNA断片が、第2世代シーケンシング（SGS）または第3世代シーケンシング（TGS）プラットフォームに使用されます。 [ 35 ] [ 36 ] ゲル電気泳動 を使用して長さによって分離されます。
NGSは、DNA分離、ターゲット濃縮、シーケンス、データ解析の4つの主要なステップから構成されます。[ 36 ] [ 6 ] [ 6 ] [ 36 ] [ 36 ] バイオインフォマティクス ソフトウェアを使用して保存および分析されます。[ 6 ] [ 6 ]
新生児スクリーニング （NBS）では、遺伝性疾患の早期発見を改善するために、従来の生化学的方法に加えてゲノム技術がますます取り入れられています。従来のNBSは、フェニルケトン尿症 や先天性甲状腺機能低下症 などの疾患を示す代謝異常を検出するために、タンデム質量分析 法などの生化学的アッセイに主に依存しています。[ 37 ] [ 38 ] 次世代シーケンシング （NGS）がNBSプログラムに追加されています。[ 39 ] 全エクソームシーケンシング（WES）は、 重症複合免疫不全症 （SCID）や嚢胞性線維症 などの治療可能な疾患に関連する遺伝子の疾患原因となるミスセンス変異を特定するために使用されます。 BabyDetectプロジェクトのような研究は、従来の方法では見逃される疾患を特定する上でゲノムスクリーニングが有用であることを実証しており、400以上の遺伝子に影響を与える疾患に対して実用的な結果が得られています。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]
予防および修復メカニズム DNA修復の3つのメカニズムが簡略化された形で示されています。DNA校正とミスマッチ修復はミスセンス変異を修復するために使用されます。ヌクレオチド除去修復は、ミスセンス変異ではなく、大きなDNA損傷を修復するために使用されます。[ 44 ]
細胞メカニズム DNA複製 に用いられるDNAポリメラーゼは 、塩基対合において10⁴ ～10⁶倍 の高い特異性を持つ。 [ 7 ] [ 7 ] [ 45 ] [ 8 ] エキソヌクレアーゼが用いられる。 [ 45 ] エキソヌクレアーゼ1は 多くのDNA修復システムに関与しており、DNA鎖上で5'から3'の方向に移動する。[ 46 ]
遺伝子工学と薬物療法 近年では、遺伝子工学 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 47 ] [ 9 ] 。
ミスセンス変異によって影響を受ける特定のタンパク質を標的とする医薬品も治療の可能性を示している。[ 10 ] [ 11 ] + チャネル異常を標的とすることに焦点を当てており、これらはそれぞれ多くの癌と遺伝性疾患で高い頻度で発生する機能獲得型ミスセンス変異によって引き起こされる。[ 11 ] [ 47 ] [ 48 ] 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節 因子（CFTR）タンパク質を標的とする。[ 49 ] 塩化物チャネル を開いた状態に維持する。[ 50 ]
未来の技術と研究 ミスセンス変異の治療法として遺伝子治療 が研究されている。これは、誤った遺伝子に正しいDNA配列を挿入することを伴う。[ 50 ] AlphaFold などの人工知能プログラムも、ミスセンス変異の影響を予測するために開発されている。[ 51 ] [ 51 ]
進化 時間の経過とともに配列がどのように変化していくかを示す、分岐したヌクレオチド配列。赤字は元の配列から変化したヌクレオチドを示す。 ミスセンス変異が有害でない場合、選択によって排除されることはなく、種の分化 に寄与する可能性がある。[ 52 ] [ 53 ] 固定される可能性がある。 [ 54 ] ミスセンス変異は中立 ではないタイプの変異であり、したがって選択の作用を受ける可能性がある。選択は同義変異（表現型を何も変えない変異）には作用しない。[ 55 ]
祖先種の集団における非同義SNPなどのミスセンス変異を追跡することで、系図や系統樹を作成し、進化上のつながりを明らかにすることができる。[ 56 ] [ 57 ]
注目すべき例
LMNA ラミンAの野生型（左）と変異型（右）（pdb ID: 1IFR）。通常、アルギニン527（青）はグルタミン酸537（マゼンタ）と塩橋 を形成するが、R527L置換によりこの相互作用が破壊される（ロイシンは非極性尾部を持つため、静的塩橋を形成できない）。 DNA: 5' - AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3' 3' - TTG TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5' mRNA: 5' - AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC - 3' タンパク質: Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu LMNAミスセンス変異(c.1580G>T)が導入され、 グアニンが チミン に置換されてDNA配列にCTTが生じる。これにより、タンパク質レベルでは527番目の位置のアルギニン がロイシンに置換される。[ 58 ] これにより塩橋 が破壊され、構造が不安定になる。表現型レベルでは 、 下顎末端異形成 と早老症候群 が重複して現れる。
その結果得られる転写産物とタンパク質産物は以下のとおりです。
DNA: 5' - AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3' 3' - TTG TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5' mRNA: 5' - AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC - 3' タンパク質: Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu
鎌状赤血球 （１）正常な赤血球と（２）鎌状赤血球 鎌状赤血球症は、 赤血球の形状を丸い形から鎌状に変化させます。[ 61 ] ヘモグロビン のβ鎖の遺伝子の20番目のヌクレオチドが コドン GAGからGTGに変化します。 [ 61 ] グルタミン酸が バリン に置換され、これは「E6V」または「Glu6Val」変異と表記され、タンパク質が鎌状赤血球表現型に十分に変化します。[ 62 ] [ 14 ] [ 14 ]
ミスセンス変異によって引き起こされる可能性のあるその他の疾患
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