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| 識別子 | |
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| シンボル | ペプチダーゼ_CA |
| ファム一族 | CL0125 |
| エコド | 219.1.1 |
| メロプス | カナダ |
パパイン様プロテアーゼ（またはパパイン様（システイン）ペプチダーゼ、略してPLPまたはPLCP ）は、システインプロテアーゼ酵素の大きなタンパク質ファミリーであり、グループ名の由来となったメンバーであるパパインと構造的および酵素的特性を共有しています。これらは生命のあらゆる領域に存在します。動物では、このグループはシステインカテプシン、または古い文献ではリソソームペプチダーゼとして知られています。[1] MEROPSプロテアーゼ酵素分類システムでは、パパイン様プロテアーゼはClan CAを形成します。[2]パパイン様プロテアーゼは、求核剤として機能するシステインアミノ酸残基を特徴とする共通の触媒二量体活性部位を共有しています。[1]
ヒトゲノムは、広範囲の生理機能を持つ11種類のシステインカテプシンをコードしている。 [3]寄生虫の中には、トリパノソーマ・クルーズ由来のクルジパインのように、パパイン様プロテアーゼが宿主侵入に関与しているものがある。[1]植物では、宿主防御と発達に関与している。[4]原核生物のパパイン様プロテアーゼの研究は、真核生物の研究に遅れをとっている。[1]細胞生物では、成熟するまで酵素として活性を持たないプレプロ酵素として合成され、その活性は、シスタチンなどの内因性プロテアーゼ阻害剤の存在によって厳密に制御されていることが多い。[3]コロナウイルスSARS-CoVやSARS-CoV-2などの重要なヒト病原体を含む多くのRNAウイルスでは、パパイン様プロテアーゼタンパク質ドメインがポリタンパク質を成熟したウイルス非構造タンパク質に処理する役割を果たしていることが多い。[5] [6]多くのパパイン様プロテアーゼは潜在的な薬剤ターゲットと考えられている。[3] [7]
分類
プロテアーゼ酵素分類のMEROPSシステムでは、CA族はパパイン様プロテアーゼを含むと定義されています。これらは進化の起源が共通していると考えられています。2021年現在、この族には45の科が含まれています。[2] [8]
構造
パパインの構造は、X線結晶構造解析によって実験的に決定された最も初期のタンパク質構造の1つでした。[3] [10] [9]多くのパパイン様プロテアーゼ酵素はモノマーとして機能しますが、カテプシンC（ジペプチジルペプチダーゼI）などの少数の酵素はホモテトラマーです。成熟したモノマー構造は、Lドメイン（N末端）とRドメイン（C末端）と呼ばれる2つのローブまたはサブドメインに分かれていることが特徴で、活性部位はその間に位置しています。[1] Lドメインは主にらせん状ですが、Rドメインにはベータバレルのような形状のベータシートが含まれ、らせんに囲まれています。[3]酵素基質は、拡張されたコンフォメーションで両方のドメインと相互作用します。[1] [3]
パパイン様プロテアーゼは、プレプロ酵素、つまり酵素的に不活性な前駆体として合成されることが多い。細胞内局在シグナルとして機能するN末端のシグナルペプチドは、シグナルペプチダーゼによって切断されて酵素前駆体を形成する。N結合型グリコシル化という形での翻訳後修飾も並行して起こる。[3]酵素前駆体は、活性部位へのアクセスを阻害する阻害剤として機能するプロペプチドが存在するため、依然として不活性である。プロペプチドはタンパク質分解によって除去され、成熟酵素が形成される。[1] [3] [11]
触媒メカニズム
パパイン様プロテアーゼは、システイン残基とヒスチジン残基からなる触媒二分子構造を持ち、荷電したチオレート側鎖とイミダゾリウム側鎖を介してイオン対を形成する。負に荷電したシステインチオレートは求核剤として機能する。[1] [2]追加の隣接残基（アスパラギン酸、アスパラギン酸、またはグルタミン）が触媒残基の位置を決める。[1] [2]パパインでは、必要な触媒残基であるシステイン、ヒスチジン、およびアスパラギン酸は、触媒三分子構造と呼ばれることがある（セリンプロテアーゼに類似）。[11]パパイン様プロテアーゼは通常はエンドペプチダーゼであるが、グループの一部のメンバーはエキソペプチダーゼでもあるか、または排他的にエキソペプチダーゼである。[1]コロナウイルスを含むいくつかのウイルスのパパイン様プロテアーゼは、イソペプチド結合を切断し、脱ユビキチン化酵素として機能することもできる。[5]
関数
真核生物
哺乳類
動物、特に哺乳類生物学では、パパイン様プロテアーゼファミリーのメンバーは通常、システインカテプシンと呼ばれます。つまり、カテプシンとして知られるプロテアーゼのグループ（システイン、セリン、アスパラギン酸プロテアーゼを含む）のシステインプロテアーゼメンバーです。ヒトには、 B、C、F、H、K、L、O、S、V、X、Wの11種類のシステインカテプシンがあります。ほとんどのカテプシンは体全体に発現していますが、一部のカテプシンは組織分布が狭いです。[1] [3]
システインカテプシンは歴史的にはリソソームプロテアーゼとして知られ、主にタンパク質分解における役割について研究されてきたが、その後、多くの生理学的プロセスや病状において主要な役割を果たすことが確認されている。正常な生理学的プロセスの一部として、システインカテプシンは、適応免疫系の一部としての抗原提示、細胞外マトリックスのリモデリング、ケラチノサイトの分化、およびペプチドホルモンの処理の重要なステップに関与している。[1] [3]システインカテプシンは、癌や腫瘍の進行、心血管疾患、自己免疫疾患、およびその他のヒトの健康状態に関連している。 [11] [13] [14]カテプシンKは骨吸収に役割を果たしており、骨粗鬆症の薬物ターゲットとして研究されている。[15]
寄生虫
蠕虫（寄生虫）を含む多くの寄生虫は、宿主への侵入機構としてパパイン様プロテアーゼを使用する。例としては、トキソプラズマ・ゴンディやジアルジア・ランブリアなどがある。多くの扁形動物では、システインカテプシンの発現レベルが非常に高く、肝吸虫である肝蛭では、遺伝子重複によりカテプシンL様酵素のパラログが20以上生成されている。[1]システインカテプシンは、単細胞寄生虫であるリーシュマニアの正常なライフサイクルの一部でもあり、毒性因子として機能する。[16]酵素であり潜在的な薬剤ターゲットであるクルジパインは、シャーガス病を引き起こす寄生虫トリパノソーマ・クルーズのライフサイクルにとって重要である。[17]
植物
パパイン様プロテアーゼファミリーのメンバーは、種子の発芽、葉の老化、非生物的ストレスへの対応など、植物の発達において多くの重要な役割を果たしています。パパイン様プロテアーゼは、花粉の発達中のタペート層など、植物のプログラム細胞死の調節に関与しています。また、害虫や病原体に対する防御を提供する植物免疫においても重要です。[4]植物パパイン様プロテアーゼとシスタチン阻害剤などの病原体反応との関係は、進化的軍拡競争として説明されています。[19]
植物に含まれるPLPファミリーのメンバーの中には、料理や商業用途に使用されているものもあります。ファミリーの名前の由来となったパパインは、パパイヤ由来のプロテアーゼで、肉を柔らかくするために使用されています。[20]類似しているがあまり広く使用されていない植物性製品には、パイナップル由来のブロメラインやイチジク由来のフィシンがあります。[1] [20]
原核生物
パパイン様プロテアーゼは生命のあらゆる領域で見つかっているが、原核生物では真核生物ほど研究されていない。[1]原核生物のPLP酵素はX線結晶構造解析や酵素学的研究によって特徴付けられているものがごくわずかであり、そのほとんどは病原性細菌由来であり、化膿連鎖球菌由来のストレプトパイン、植物病原体キシレラ・ファスティディオーサ由来のキシレライン、 [ 21 ]クロストリディオイデス・ディフィシル由来のCwp84 、[22]レジオネラ・ニューモフィラ由来のLpg2622などである。[23]
ウイルス
パパイン様プロテアーゼファミリーには、 RNAウイルスによって発現される大きなポリタンパク質に見られるタンパク質ドメインが多数含まれる。[2]最もよく研究されているウイルスPLPには、ニドウイルス、特にコロナウイルスのニドウイルスパパイン様プロテアーゼドメインがある。これらのPLPは、大きなポリタンパク質をウイルスの非構造タンパク質に処理するいくつかの切断イベントに関与しているが、 3C様プロテアーゼ（メインプロテアーゼとしても知られる）よりも切断回数は少ない。 [5]コロナウイルスPLPは、脱ユビキチン化酵素（イソペプチド結合をユビキチンに切断する）や「脱ISG化酵素」 としても機能し、ユビキチン様タンパク質ISG15に対して類似の活性を示す。[5] [6] SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2などのヒト病原体では、PLPドメインがウイルスの複製に必須であるため、抗ウイルス薬開発の薬物ターゲットと考えられています。[6] [7]そのような実験的な抗ウイルス薬の1つであるJun12682は、COVID-19の潜在的な治療薬として研究されており、SARS-CoV-2パパイン様プロテアーゼ（PLpro）を阻害することで作用すると考えられています。[25]細胞タンパク質の結合に関与するSARS-CoV-2 PLproの表面領域は、グリチルレチン酸などの生理活性分子の標的にもなり、タンパク質間複合体の形成を防ぐ可能性があります。[26]
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