クニッツ領域

クニッツドメインは、タンパク質分解酵素の機能を阻害するタンパク質の活性ドメインであり、より具体的には、クニッツ型ドメ​​インはプロテアーゼ阻害剤である。これらは比較的小さく、長さは約50～60アミノ酸、分子量は6 kDaである。クニッツ型プロテアーゼ阻害剤の例としては、アプロチニン（ウシ膵臓トリプシン阻害剤、BPTI）、アルツハイマー病のアミロイド前駆体タンパク質（APP）、組織因子経路阻害剤（TFPI）などがある。モーゼス・クニッツが最初に研究したトリプシン阻害剤であるクニッツSTIプロテアーゼ阻害剤は、大豆から抽出された。

独立したクニッツドメインは、新しい医薬品の開発のためのフレームワークとして使用されます。^{[ 2 ]}

この構造はジスルフィド結合に富むα+βフォールドである。ウシ膵臓トリプシン阻害剤は、広く研究されているモデル構造である。特定のファミリーメンバーは、ダニ抗凝固ペプチド（TAP、P17726 ）に類似している。これは、血液凝固経路における因子Xaの非常に選択的な阻害剤である。 ^{[ 3 ]} TAP分子は双極性が高く、^{[ 4 ]}ねじれた2本の逆平行βシートとそれに続くαヘリックスを形成するように配置されている。^{[ 3 ]}

このドメインを持つ配列の大部分は、MEROPS阻害剤ファミリー I2、クラン IB に属します。クニッツ/ウシ膵臓トリプシン阻害剤ファミリーは、S1 ファミリーのプロテアーゼを阻害し^{[ 5 ]} 、単一の例外を除いて後生動物に限定されています。例外は、ポックスウイルスの一種であるAmsacta moorei 昆虫ポックスウイルスです。これらは、二次構造が少ない短い (約 50 ～ 60 アミノ酸残基) アルファ/ベータタンパク質です。折り畳みは 3 つのジスルフィド結合によって制約されています。このファミリーの代表的な例は BPTI ^{[ 6 ]} (または塩基性プロテアーゼ阻害剤) ですが、このファミリーには、ヘビ毒塩基性プロテアーゼ、哺乳類インターアルファトリプシン阻害剤、ラット肥満細胞トリプシン阻害剤であるトリプスタチンなど、他の多数のメンバーが含まれています^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} 。アルツハイマー病のアミロイドβタンパク質の選択的スプライシング形態に見られるドメイン、VI型およびVII型コラーゲンのα1鎖およびα3鎖のC末端にあるドメイン、組織因子経路阻害因子前駆体、および豆類の種子に含まれるクニッツSTIプロテアーゼ阻害因子。

クニッツドメインは単独のペプチドとして安定しており、特定のタンパク質構造を認識することができ、また遊離状態では競合的プロテアーゼ阻害剤としても機能します。これらの特性により、クニッツドメインからバイオ医薬品を開発する試みがなされてきました。候補ドメインは、ファージディスプレイなどの表示技術^{[ 11 ]}を用いて1000万を超える変異体を含む分子ライブラリーから選択され、遺伝子操作された生物によって大規模に生産することができます。

これらの薬剤の中で最初に市販されたのは、遺伝性血管性浮腫の治療に使用されるカリクレイン阻害剤エカランタイドである。^{[ 11 ]}これは2009年に米国で承認された。^{[ 12 ]}もう1つの例は、好中球エラスターゼ阻害剤であるデペレスタットで、 2006/2007年に急性呼吸窮迫症候群の治療薬として第II相臨床試験が行われ^{[ 13 ]} 、吸入可能な嚢胞性線維症治療薬としても検討されている。^{[ 14 ]}

このドメインを含むヒトタンパク質には以下が含まれる。

• AMBP、APLP2、APP
• COL6A3、COL7A1、COL28A1
• PAPLN、
• SPINLW1、SPINT1、SPINT2、SPINT3、SPINT4
• TFPI、TFPI2
• WFDC6、WFDC8、WFIKKN1、WFIKKN2

クニッツファミリーの植物プロテアーゼ阻害剤、クニッツ-STIタンパク質ファミリーのいくつかは、ベータトレフォイルフォールドを含んでいる。^{[ 15 ]}