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アルファ-1 アンチトリプシンまたはα 1 -アンチトリプシン( A1AT、α 1 AT、A1A、またはAAT ) は、セルピンスーパーファミリーに属するタンパク質です。ヒトではSERPINA1遺伝子によってコードされています。プロテアーゼ阻害剤であり、さまざまなプロテアーゼ(トリプシンだけでなく)を阻害するため、アルファ1 -プロテアーゼ阻害剤( A1PI ) またはアルファ1 -アンチプロテアーゼ( A1AP ) としても知られています。[ 5 ]酵素阻害剤 の一種として、炎症細胞の酵素、特に好中球エラスターゼから組織を保護します。
血液中にA1ATが不足または欠陥がある場合（ α1アンチトリプシン欠乏症など）、好中球エラスターゼがエラスチンを過剰に分解し、肺の弾力性が失われます。その結果、成人では慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器系の問題が生じます。通常、A1ATは肝臓で産生され、全身循環に入ります。しかし、欠陥のあるA1ATは肝臓に蓄積し、成人および小児の両方で肝硬変を引き起こす可能性があります。
A1ATは炎症細胞由来の好中球エラスターゼだけでなく、細胞表面のエラスターゼにも結合する。後者の役割では、エラスターゼは酵素としてではなく、細胞運動のシグナル分子として機能する。[ 6 ]肝細胞以外にも、A1PIは骨髄、リンパ組織、腸管のパネート細胞でも産生される。[ 7 ]
炎症や感染中に他の酵素によって A1AT が不活性化されると、病理学的障害の部位で T 細胞の遊走が正確に停止する可能性がある。このことから、α1PI はリンパ球の移動と免疫監視、特に感染に対する反応において重要な役割を果たしていることが示唆される。[ 8 ] A1AT は内因性プロテアーゼ阻害剤であり、医薬品として使用される外因性プロテアーゼ阻害剤でもある。医薬品形態はヒトドナー血液から精製され、一般名alpha 1 –プロテアーゼ阻害剤 (ヒト) およびさまざまな商品名 ( Aralast NP、Glassia、Prolastin、Prolastin-C、Zemaira など)で販売されている。組換えバージョンも入手可能だが、現在では医薬品としてよりも医学研究で使用されている。
このタンパク質は、試験管内で酵素トリプシンに結合して不可逆的に不活性化する能力を持つことから、当初「アンチトリプシン」と名付けられました。トリプシンはペプチダーゼの一種で、十二指腸などで活性を示す消化酵素です。古い生物医学文献では、トリプシン阻害剤としての能力が初期の研究における重要な特徴であったため、血清トリプシン阻害剤（STI、時代遅れの用語）と呼ばれることもありました。
アルファ-1という用語は、タンパク質電気泳動におけるタンパク質の挙動を指します。電気泳動では、血液中のタンパク質成分が電流によって分離されます。タンパク質はいくつかのクラスターに分けられ、最初のクラスターはアルブミン、2番目はアルファ、3番目はベータ、4番目はガンマ（免疫グロブリン）です。アルブミン以外のタンパク質はグロブリンと呼ばれます。
アルファ領域はさらに「1」と「2」という2つのサブ領域に分けられる。アルファ-1アンチトリプシンは、アルファグロブリン1領域の主要タンパク質である。
別の名称としては、アルファ-1プロテアーゼ阻害剤（α1 - PI）とも呼ばれる。
この遺伝子は14番染色体の長腕（14q32.1）に位置している。
α1-アンチトリプシンの100種類以上の変異体が様々な集団で報告されている。北西ヨーロッパ人は、A1ATの最も一般的な変異型の一つであるZ変異（M1AのGlu342Lys、rs28929474）を保有するリスクが最も高い。[ 9 ]
A1ATは、成熟型では394個のアミノ酸からなる単鎖糖タンパク質であり、多くの糖鎖異性体が存在する。3つのN結合型糖鎖付加部位は、主にいわゆる二分岐N-グリカンで構成されている。しかし、アスパラギン107（UniProtKBアミノ酸命名法）には三分岐N-グリカンや四分岐N-グリカンが付加される可能性があるため、特定の部位ではかなりの多様性が見られる。これらのグリカンは負に帯電したシアル酸を異なる量で含有しており、これが等電点電気泳動で分析した際に通常のA1ATで観察される多様性の原因となっている。また、フコース化された三分岐N-グリカンは、いわゆるシアリルルイスxエピトープの一部としてフコースを持つことが示されており[ 10 ]、これがこのタンパク質に特定のタンパク質-細胞認識特性を与える可能性がある。A1ATの256位（UniProtKB命名法）にある単一のシステイン残基は、ジスルフィド結合によって遊離の単一のシステインと共有結合していることがわかっています。[ 10 ]
A1ATは52kDaのセルピンであり、医学においては最も著名なセルピンと考えられています。α1-アンチトリプシンとプロテアーゼ阻害剤（P i）という用語はしばしば同義語として使用されます。
ほとんどのセルピンは、酵素に共有結合することで酵素を不活性化します。これらの酵素は局所的に比較的低濃度で放出され、A1ATなどのタンパク質によってすぐに除去されます。急性期反応では、活性化された好中球顆粒球とその酵素エラスターゼ（結合組織線維エラスチンを分解する）によって引き起こされる損傷を「制限」するために、さらに濃度を上げる必要があります。
A1PIは、エラスターゼ活性を制限して組織の分解を抑制するだけでなく、未成熟T細胞が成熟して免疫能を持つT細胞となり、組織に放出されて免疫応答を高める胸腺を通るリンパ球の移動を誘導する働きもします。[ 11 ]
他のすべてのセリンプロテアーゼ阻害剤と同様に、A1ATはベータシートとアルファヘリックスという特徴的な二次構造を有している。これらの領域に突然変異が生じると、機能不全のタンパク質が生成され、それが重合して肝臓に蓄積する（乳児肝硬変）。
このタンパク質の障害には、 α1-アンチトリプシン欠乏症が含まれます。これは、α1-アンチトリプシンの欠乏により慢性的に抑制されない組織破壊が起こる常染色体共優性遺伝疾患です。これにより、特に肺組織の劣化が起こり、最終的には肺気腫の特徴的な症状が現れます。[ 12 ]タバコの煙は、エラスターゼ結合に不可欠な残基であるα1-アンチトリプシンのメチオニン358（24アミノ酸シグナルペプチドを含む前処理形態では382）の酸化を引き起こす可能性があることが証拠によって示されています[ 13 ]。これは、喫煙（または受動喫煙）が肺気腫を引き起こす主要なメカニズムの1つと考えられています。A1ATは肝臓で発現するため、このタンパク質をコードする遺伝子の特定の変異は、ミスフォールディングと分泌障害を引き起こし、肝硬変につながる可能性があります。
P iの極めてまれな形態であるP iピッツバーグは、変異 ( Met 358 Arg )により、抗トロンビン(関連するセルピン)として機能します。この変異を持つ 1 人の患者が出血傾向により死亡したと報告されています。[ 14 ]
肝生検では、門脈周囲の肝細胞内にPAS陽性の小球が多数認められる。
関節リウマチ（RA）患者の滑液中にカルバミル化A1ATに対する自己抗体が産生されることがわかっています。これは、A1ATが肺以外の部位で抗炎症作用または組織保護作用を発揮する可能性を示唆しています。これらの抗体はより重篤な疾患経過と関連しており、疾患発症の数年前から観察され、関節痛患者におけるRAの発症を予測する可能性があります。したがって、カルバミル化A1ATは現在、 RAの抗原バイオマーカーとして開発されています。 [ 15 ]
A1ATの分析に関する最新の方法は、Alpha-1 Antitrypsin. Methods in Molecular Biology. Edited by Cynthia L. Bristow. New York: Humana, 2023. doi: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-3605-3に詳細に記載されています。
A1ATの血中基準値は0.9～2.3g/L（米国では基準値はmg/dLまたはマイクロモルで表される）であるが、急性炎症時には濃度が何倍にも上昇する可能性がある。[ 16 ]
血清中のA1AT濃度は、A1ATに結合する抗体を添加し、濁度測定法を用いてA1ATの量を測定することで最も一般的に測定される。その他の検出方法としては、酵素免疫測定法（ELISA）や放射状免疫拡散法などがある。
A1AT表現型を決定するために、さまざまな分析方法が用いられます。タンパク質電気泳動は不正確であるため、A1AT表現型はpH4.5～5.5の範囲で等電点電気泳動（IEF）によって分析されます。この方法では、タンパク質はpH勾配における等電点または電荷に応じてゲル中を移動します。
正常なA1ATは、等電点電気泳動ゲルの中心に向かって移動するため、Mと呼ばれます。他の変異体は機能が低下しており、Mバンドの近位側か遠位側かによって、ALおよびNZと呼ばれます。等電点電気泳動で異常なバンドが見られる場合、α1アンチトリプシン欠乏症の存在を示す可能性があります。同定された変異の数がアルファベットの文字数を超えているため、この分野の最新の発見のほとんどには、上記のピッツバーグ変異のように、添え字が追加されています。
すべての人はA1AT遺伝子を2コピー持っているため、 2つの異なる遺伝子コピーを持つヘテロ接合体では、電気泳動法で2つの異なるバンドが現れる可能性があるが、遺伝子の発現を阻害するヌル変異を1つ持つヘテロ接合体では、1つのバンドしか現れない。
血液検査の結果では、IEFの結果はP i MMのように表記されます。ここで、P iはプロテアーゼ阻害剤を表し、「MM」はその患者のバンドパターンを表します。
血中のα1アンチトリプシン濃度は遺伝子型によって異なる。一部の変異型は適切に折り畳まれず、プロテアソームによる分解の標的となる一方、他の変異型は重合する傾向があり、小胞体内に留まる。一般的な遺伝子型の血清濃度は以下のとおりである。
他にもより稀な形態が報告されており、全部で80種類以上の変異型が存在する。
アルファ-1 アンチトリプシン濃縮製剤は、献血者の血漿から調製されます。米国食品医薬品局(FDA) は、ヒト血漿由来の 4 つのアルファ-1 アンチトリプシン製剤 (Prolastin、Zemaira、Glassia、および Aralast) の使用を承認しています。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]これらの静脈内投与による A1AT 補充療法用製剤は、患者 1 人あたり年間最大 10 万ドルかかる場合があります。[ 31 ]これらは、週 1 回 60 mg/kg の用量で静脈内投与されます 。高用量では追加のメリットはありませんが、休暇などで週 1 回投与が中断される場合に備えて使用できます。[ 32 ]
アルファ1プロテイナーゼ阻害剤（レスプリーザ）は、2015年8月に欧州連合で医療用途として承認されました。 [ 30 ]重度のアルファ1プロテイナーゼ阻害剤欠損症（例：遺伝子型PiZZ、PiZ（ヌル）、Pi（ヌル、ヌル）、PiSZ）が確認されている成人の肺気腫の進行を遅らせるための維持療法に適応されます。[ 30 ]患者は最適な薬物療法および非薬物療法を受けており、アルファ1プロテイナーゼ阻害剤欠損症の治療経験のある医療専門家による評価で、進行性の肺疾患の兆候（例：予測される1秒あたりの努力呼気量（FEV1）の低下、歩行能力の低下、または増悪回数の増加）が認められる必要があります。[ 30 ]
最も一般的な副作用には、めまい、頭痛、呼吸困難（息切れ）、吐き気などがあります。[ 30 ]治療中にアレルギー反応が観察されており、中には重篤なものもありました。[ 30 ]
エアロゾル化増強A1AT療法が研究中である。これは、精製されたヒトA1ATを肺に吸入し、A1ATを下気道に捕捉することを含む。しかし、吸入されたA1ATは、エラスターゼによる損傷が発生する肺のエラスチン線維に到達しない可能性がある。さらなる研究が現在進行中である。[ 33 ]組換えα-1アンチトリプシンはまだ医薬品として使用できないが、開発中である。[ 34 ]
アクセルソンとローレルは1965年にA1ATの対立遺伝子変異が疾患につながる可能性を初めて調査した。[ 35 ]
解釈：病原性リスク因子
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