臨床的意義 TIGITはCD226 /TIGIT- PVR 経路を介してT細胞介在性免疫 を調節する。[ 11 ]
HIV ヒト免疫不全ウイルス（HIV ）感染中、TIGITを発現するCD8 + T細胞は 、多様なHIV感染者において増加し、HIV疾患進行の臨床マーカーと関連していることが示されている。[ 12 ] ウイルス量が検出限界以下であっても、TIGITレベルの上昇は持続した。HIV特異的CD8 + T細胞の大部分は、 TIGITと別のネガティブチェックポイント受容体であるプログラム細胞死タンパク質1（ PD-1 ）の両方を同時に発現し、疲弊したT細胞 のいくつかの特徴を保持していた。[ 12 ] モノクローナル抗体 でこれらの経路を阻害すると、HIV特異的CD8 + T細胞応答が相乗的に若返った。[ 12 ] サル免疫不全ウイルス （SIV）感染中の発現と機能を模倣している。[ 12 ] [ 13 ]
癌 TIGITとPD-1は 、メラノーマ患者の腫瘍抗原特異的（TA特異的）CD8+T細胞およびCD8+腫瘍浸潤リンパ球（TIL）で過剰発現していることが示されています。[14] TIGITとPD-1の阻害は、TA特異的CD8 + T細胞およびTIL CD8 + T細胞 細胞 増殖、 サイトカイン産生、および脱顆粒の増加につながりました。 [ 14 ]これ は免疫チェックポイント とみなすことができます。[ 11 ] TIGITとPD-1 経路の同時阻害は、前臨床マウスモデルで腫瘍拒絶を引き起こします。[ 15 ]
チラゴルマブ チラゴルマブは、開発中の抗TIGIT療法の中で最も開発が進んでいる薬剤です。非小細胞肺がん （NSCLC）を対象とした第II相臨床試験CITYSCAPE（NCT03563716）では、PD-L1を発現する腫瘍を有する新規診断の非小細胞肺がん患者を対象に、抗TIGIT抗体チラゴルマブと抗PD-L1 抗体アテゾリズマブの併用療法を評価しました。追跡期間中央値16.3か月後、チラゴルマブとアテゾリズマブの併用療法は、アテゾリズマブ単剤療法と比較して 、病勢進行または死亡 のリスクを38%減少させました。 PD-L1発現が高い患者群（腫瘍細胞の少なくとも50%がPD-L1を発現）では、チラゴルマブとアテゾリズマブの併用により、アテゾリズマブ単剤療法と比較して、病勢進行または死亡のリスクがさらに71%減少しました。全体として、アテゾリズマブとチラゴルマブの併用を受けた患者の生存期間中央値は23.2か月でしたが、アテゾリズマブ単剤療法を受けた患者では14.5か月でした。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
PD-L1発現が高いNSCLC患者を対象にチラゴルマブとアテゾリズマブの併用療法の有効性を評価する第III相無作為化二重盲検試験SKYSCRAPER-01では、プラセボ＋アテゾリズマブと比較して併用療法群で有意なPFS改善は示されなかったものの、PFSと全生存期間（OS）の両方のエンドポイントで「数値的な改善」が認められた。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
チラゴルマブは肝細胞癌 においても有望な有効性を示している。MORPHEUS-liver試験では、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ＋ベバシズマブは PD-L1発現陽性患者とPD-L1発現陰性患者の両方において奏効率とPFSを有意に改善した。[ 22 ]
小細胞肺癌 では、チラゴルマブはSKYSCRAPER-02試験でOSおよびPFSのベネフィットを示さなかったが[ 23 ]
再発性PD-L1陽性子宮頸がん患者におけるチラゴルマブの有効性と安全性を評価したSkyscraper-04試験では、チラゴルマブとアテゾリズマブの併用療法は、PD-L1低値およびPD-L1高値の両方のサブグループで奏効率を改善したが、その改善はわずかで有意ではなかった。[ 24 ]
チラゴルマブ、アテゾリズマブ、およびプラチナ含有化学療法の併用は、第II相MORPHEUS-EC試験および第III相SKYSCRAPER-08試験において、食道癌患者における比較群と比較してPFSおよびOSを改善した。[ 25 ] [ 26 ]
Skyscraper-06試験は、転移性非扁平上皮非小細胞肺癌において、チラゴルマブ＋テセントリク＋化学療法が、主要解析における無増悪生存期間（PFS）および最初の中間解析における全生存期間（OS）の主要評価項目を満たさなかったため、2024年7月に終了した。[ 27 ] キイトルーダ でより長く生存していることを示している。[ 28 ]
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