TNFRSF18

腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー18（TNFRSF18）は、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質（GITR）またはCD357としても知られています。GITRは、マウスの4番染色体のtnfrsf18遺伝子によってコードされています。GITRはI型膜貫通タンパク質であり、4つの異なるアイソフォームで記述されています。^{[ 5 ] [ 6 ]} GITRのヒトオルソログは、活性化誘導性TNFRファミリー受容体（AITR）とも呼ばれ、1番染色体のTNFRSF18遺伝子によってコードされています。 ^{[ 7 ] [ 8 ]}

GITRはCD25+ CD4 +制御性T細胞に恒常的に発現しており、活性化後にはすべてのT細胞サブセットで発現が上昇する。GITRはマウスの好中球およびNK細胞にも発現している。^{[ 9 ]}

GITRはTNFRスーパーファミリーの一員であり、システイン擬似反復配列を特徴とする細胞質ドメインにおいて、CD137、OX40、CD27などのTNFRSFの他のメンバーと高い相同性を共有している。^{[ 8 ]}

GITRは、抗原提示細胞（APC）および内皮細胞に発現するリガンド（GITRL）と相互作用する。^{[ 9 ]}

GITRは、がん治療において有望な免疫チェックポイント分子の一つとして注目されています。GITRシグナル伝達は抗腫瘍および抗感染免疫応答を促進する可能性がありますが、自己免疫疾患の引き金となる可能性もあります。GITRシグナル伝達に対する反応の違いは、異なる免疫細胞タイプにおけるGITRの発現に依存します。異なる細胞におけるGITRシグナル伝達の調節機構は未だ不明です。GITRアゴニスト抗体は、エフェクターCD8 T細胞の活性化因子として臨床試験中で、循環抑制性制御性T細胞の数を減少させます。GITRアゴニスト抗体に対する限定的な反応は、抗PD-1療法または抗CTLA-4療法との併用により増強されます。^{[ 9 ] [ 12 ] [ 11 ] [ 16 ]}

膵炎モデルのGITR ^-/-マウスでは、膵臓組織におけるIkBαの減少とNF-κB p65タンパク質の発現低下がみられ、さらにプロアポトーシスマーカー（例：Bax）の増加と抗アポトーシスマーカー（例：Bcl-2）の減少がみられる。^{[ 11 ] [ 17 ]}

喘息モデル： GITR活性化は好酸球の肺への浸潤を促進し、サイトカインの産生を誘導します。関節炎モデル： GITR活性化は二次リンパ器官のTh17細胞数を増加させ、サイトカイン産生を刺激します。アトピー性皮膚炎モデル： GITR-GITRL経路の活性化は制御性T細胞の誘引物質（CCL17およびCCL27）の産生をサポートし、Th2誘導性サイトカインの産生を促進します。GITR-GITRL経路の阻害は、喘息、関節炎、アトピー性皮膚炎などのさまざまな疾患の重症度を軽減する可能性があります。^{[ 11 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

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