腫瘍浸潤リンパ球

腫瘍浸潤リンパ球（TIL）は、血流を離れて腫瘍に向かって移動した白血球です。腫瘍浸潤リンパ球にはT細胞とB細胞が含まれ、単核および多形核免疫細胞（T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球など）がさまざまな割合で含まれる「腫瘍浸潤免疫細胞」という大きなカテゴリの一部です。腫瘍浸潤リンパ球の量は腫瘍の種類とステージによって異なり、場合によっては病気の予後に関係します。^{[1] [2] [3] [4] [5]}

TILは腫瘍間質や腫瘍自体の中によく見られ、その機能は腫瘍の進行や抗癌療法に応じて動的に変化する可能性がある^{[2] [3] [4] [5]}

TILは腫瘍細胞を殺すことに関与している。腫瘍内にリンパ球が存在すると、手術後や免疫療法後の臨床転帰が良好になることが多い。^{[6] [7] [8] [9]}

TILは腫瘍細胞の間に見つかることがありますが、腫瘍細胞を取り囲む間質内のTILはカウントされません。^[10] TILは腫瘍細胞に実際に浸透したり作用したりすることなく、腫瘍の周囲を浮遊していることがよくあります。TILの組織学的定義はさまざまです。

CD3は腫瘍サンプル中のリンパ球の検出に使用されている。^[8]腫瘍免疫浸潤は、マイクロアレイやRNAシーケンシングなどの遺伝子発現法とCIBERSORTなどのデコンボリューション法を使用して判定することもできる。^{[11] [12]}このような方法により、多様な癌種や数千種類の腫瘍における腫瘍微小環境の系統的なTIL列挙と特徴付けが可能になる。 ^{[12] [5]}このアプローチは主にAsh Alizadeh、Ajit Johnsonらが主導している。異なる種類の免疫細胞集団に特異的な遺伝子発現の検出は、乳癌で示されているようにリンパ球浸潤の程度を判定するために使用できる。^{[13]腫瘍内の活発な免疫環境は、}免疫拒絶定数によって判定できるように、多くの場合、より良い予後を示す。^[14]

これらは転移性黒色腫に対する実験的な自己細胞療法（Contego）の鍵となる。 ^{[15]転移性黒色腫に対する自己TIL療法は、すべての}ヒト白血球抗原（HLA）制限に対する定義済みおよび未定義の腫瘍抗原の両方をT細胞が幅広く認識する。TILは、Melan-A/MART-1（黒色腫特異的）、gp100、チロシナーゼ、およびsurvivinなどの過剰発現した自己/メラノサイト分化抗原を認識できるだけでなく、腫瘍および個々の患者に特異的な他の未知の抗原も認識できる。^[16]

がん治療のための養子細胞移植療法としてのTILの使用は、国立がん研究所（NCI）外科部門のスティーブン・ローゼンバーグ博士とその同僚によって開拓されました。 ^[17]ローゼンバーグとその同僚は、20年以上にわたってメラノーマに対するTIL養子細胞療法を用いた臨床試験を行ってきました。^[18] TIL養子細胞療法は現在、MDアンダーソンがんセンターを含む世界中のセンターで日常的な治療法となっており、そこではNCIで最初に観察された客観的奏効率が再現されています。^{[19] [20]現在、テキサス州ヒューストンのMDアンダーソンがんセンター、 [17]}イスラエルのシェバ病院のエラ研究所、^[19]デンマークのヘルレウにあるコペンハーゲン大学病院など、いくつかのセンターがメラノーマの治療のためのTIL療法プロトコルを確立しています。^{[21] [22]}

養子T細胞移植療法では、外科的に切除した腫瘍を小片に切り分け、または腫瘍片から分離した単一細胞懸濁液からTILを体外で増殖させる。複数の個別培養を確立し、別々に増殖させ、特定の腫瘍認識について検査する。TILは、24ウェルプレートで高用量のIL-2を使用して数週間かけて増殖させる。最良の腫瘍反応性を示した選択されたTIL株は、通常2週間、抗CD3活性化を使用する「迅速増殖プロトコル」（REP）でさらに増殖させる。REP後の最終的なTILは、患者に注入して戻される。このプロセスには、養子移植されたTILが腫瘍部位を取り囲むのに十分なアクセスを提供するために、内因性リンパ球を枯渇させる予備化学療法レジメンも含まれる場合がある。この化学療法レジメンは、増殖​​TIL注入の7日前に行われる。^{[17]これには、}フルダラビンとシクロホスファミドの組み合わせによる前処理が含まれる。リンパ球除去は、成長因子と競合する可能性のある他のリンパ球の悪影響を排除し、TILの抗腫瘍効果を低下させ、制御性リンパ球または阻害性リンパ球集団を減少させると考えられています。^[23]

TILと高用量のIL-2の併用は、複数の臨床試験で、50%近くの患者が効果的に反応する割合を示しています。^[24] TIL療法の臨床試験をまとめると、TIL療法は転移性黒色腫の完全かつ永続的な退縮を引き起こすことがわかりました。約半数の患者で50%以上の腫瘍の縮小が観察されました。^{[25] [20] [26] [19]}治療後数年経っても腫瘍が検出されず、完全奏効を経験した患者もいます。^[18]ある臨床試験では、TILで治療した93人の患者のうち、19人の患者が3年以上持続する完全寛解を示しました。^[17]

2014年から2022年にかけてデンマークとオランダで実施されたランダム化第III相試験で、研究者らは転移性黒色腫に対するTILによる治療がイピリムマブよりも優れていることを発見した。^[27]

TILを用いた、大腸がんなどの消化管がん^[28]や子宮頸がん[ ^29]などのヒトパピローマウイルス（HPV）関連がんの治療に関する臨床試験が進行中です。大腸がんでは、TILはリンチ症候群で見られるように、マイクロサテライト不安定性がんと関連しています。^[30]また、TILは消化管がんに対する最も効果的な免疫チェックポイント阻害剤療法と関連しています。 ^{[8] [9]これらは}悪性黒色腫の重要な予後因子であり、レベルが高いほど転帰が良好です。^{[31] [32] [9] TILは}上皮性卵巣がんの転帰も良好です。^{[7] [9]}

肺、卵巣、膀胱、乳房などの他の腫瘍タイプの治療における TIL の使用は現在研究中です。

臨床試験では、IL-2や抗CTLA4（イピリムマブ）などの以前の免疫療法と組み合わせたTIL療法は、より高い反応率とより持続的な反応を示した。これは、以前の免疫療法とTIL療法の相乗効果を示唆している。^[18]現在の研究では、改善された反応率と相乗効果を評価するために、TIL療法と組み合わせた化学療法薬の役割を調査している。^{[33] [34]}

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• ライオンバイオテクノロジーズ社 2016-07-16ウェイバックマシンにアーカイブ