細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4

細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4 （CTLA-4）は、CD152（分化抗原クラスター152）としても知られ、免疫チェックポイントとして機能し、免疫応答を抑制するタンパク質受容体です。CTLA-4は制御性T細胞では恒常的に発現していますが、従来のT細胞では活性化後にのみ発現が上昇します。この現象は、特に癌において顕著です。^{[ 5 ]}抗原提示細胞の表面にあるCD80またはCD86 に結合すると、「オフ」スイッチとして機能します。ヒトではCTLA4遺伝子、マウスではCtla4遺伝子によってコードされています。^{[ 6 ] [ 7 ]}

CTLA-4は、1991年にT細胞共刺激リガンドB7の2番目の受容体として初めて同定されました。^{[ 8 ]} 1995年11月、 Tak Wah MakとArlene Sharpeの研究室は、マウスで遺伝子をノックアウトすることにより、CTLA-4がT細胞活性化の負の制御因子として機能することを発見した研究結果をそれぞれ独立して発表しました。^{[ 9 ] [ 10 ]}それまでのいくつかの研究室の研究では、CTLA-4の機能を明確に定義できない方法が用いられており、結果も矛盾していました。^{[ 11 ]}

CTLA-4 は、活性化 T 細胞によって発現され、 T 細胞に抑制シグナルを伝達する免疫グロブリン スーパーファミリーのメンバーです。CTLA-4 は、T 細胞共刺激タンパク質CD28と相同であり、両方の分子は、抗原提示細胞上のCD80およびCD86 (それぞれ B7-1 および B7-2 とも呼ばれる) に結合します。CTLA-4 は CD28 よりも高い親和性と結合力で CD80 および CD86 に結合するため、リガンドに関して CD28 と競合することができます。CTLA-4 は T 細胞に抑制シグナルを伝達しますが、^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 9 ]} CD28 は刺激シグナルを伝達します。^{[ 15 ] [ 16 ]} CTLA-4 は制御性 T 細胞 (Treg) にも存在し、その抑制機能に寄与しています。T細胞受容体および CD28を介した T 細胞の活性化は、CTLA-4 の発現増加につながります。

CTLA-4がT細胞で作用するメカニズムは、依然として議論の余地がある。生化学的証拠は、CTLA-4がホスファターゼをT細胞受容体（TCR）にリクルートし、シグナルを減弱させることを示唆している。^{[ 17 ]} この研究は、最初の発表以来、文献で確認されていない。より最近の研究では、CTLA-4は生体内では抗原提示細胞の膜からCD80とCD86を捕捉して除去し、CD28の活性化に利用できないようにすることで機能する可能性があることが示唆されている。^{[ 18 ]}

さらに、樹状細胞（DC）とTregの相互作用により、免疫シナプス形成に不可欠なアクチン束形成タンパク質であるFascin-1が隔離され、抗原提示DCにおけるFascin-1依存性アクチン極性がTreg細胞接着領域に向かって偏向することがわかっています。T制御性細胞の解離により可逆的ではありますが、この必須細胞骨格成分の隔離はDCの不活性状態を引き起こし、T細胞のプライミングの低下につながります。これは、Tregを介した免疫抑制が多段階プロセスであることを示唆しています。CTLA-4 CD80/CD86相互作用に加えて、DC-Treg免疫シナプスへのFascin依存性細胞骨格極性が重要な役割を果たす可能性があります。^{[ 19 ]}

CTLA-4 は、細胞運動性の調節やPI3 キナーゼを介したシグナル伝達によっても機能する可能性がある。^{[ 20 ]}無傷のリンパ節で T 細胞の運動性を観察する初期の多光子顕微鏡研究では、いわゆる「逆停止シグナル伝達モデル」の証拠が得られたように見えた。^{[ 21 ]}このモデルでは、CTLA-4 は、T 細胞と抗原提示細胞 (APC) との強固な接触に必要な TCR 誘導の「停止シグナル」を逆転させる。^{[ 22 ]}しかし、これらの研究では、主に制御性細胞であり、少なくとも部分的に活性化されている CTLA-4 陽性細胞と、CTLA-4 陰性のナイーブ T 細胞を比較した。これらの細胞のさまざまな点での差異が、これらの結果の一部を説明できるかもしれない。生体内で CTLA-4 に対する抗体の効果を分析した他のグループは、アネルギーT 細胞のコンテキストでは運動性にほとんどまたはまったく影響がないと結論付けている。 ^{[ 23 ]} CTLA-4に対する抗体は、生体内で使用されると、制御性T細胞に結合して枯渇させることにより、追加的な効果を発揮する可能性がある。^{[ 24 ]}

このタンパク質は、細胞外Vドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質尾部から構成されています。異なるアイソフォームをコードする代替スプライスバリアントが特徴付けられています。膜結合型アイソフォームは、ジスルフィド結合で連結されたホモ二量体として機能し、可溶性アイソフォームは単量体として機能します。細胞内ドメインはCD28のものと類似しており、固有の触媒活性はなく、PI3K、PP2A、およびSHP-2に結合できるYVKMモチーフと、 SH3含有タンパク質に結合できるプロリンリッチモチーフをそれぞれ1つずつ含んでいます。CTLA-4がT細胞応答を阻害する最初の役割は、 CD3やLATなどのTCR近位シグナル伝達タンパク質のSHP-2およびPP2Aによる脱リン酸化を介して直接的に起こるようです。CTLA-4は、CD80/86結合に関してCD28と競合することによって、間接的にシグナル伝達に影響を与えることもあります。 CTLA-4はPI3Kにも結合する可能性があるが、この相互作用の重要性や結果については不明である。

この遺伝子の変異は、 1型糖尿病、バセドウ病、橋本病、セリアック病、全身性エリテマトーデス、甲状腺関連眼症、原発性胆汁性肝硬変、その他の自己免疫疾患と関連付けられています 。

CTLA-4遺伝子の多型は、関節リウマチ^{[ 25 ]}、自己免疫性甲状腺疾患、多発性硬化症などの自己免疫疾患と関連しているが、この関連性はしばしば弱い。全身性エリテマトーデス（SLE）では、スプライスバリアントsCTLA-4が異常に産生され、活動性SLE患者の血清中に見られる。

CTLA-4は以下と相互作用することが示されている：

• AP2M1、^{[ 35 ] [ 36 ]}
• CD80、^{[ 37 ] [ 38 ]}
• CD86、
• SHP-2、および
• PPP2R5A . ^{[ 39 ]}

• UCSCゲノムブラウザにあるヒトCTLA4ゲノムの位置とCTLA4遺伝子の詳細ページ。
• UniProt : P16410 (細胞傷害性Tリンパ球タンパク質4)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要( PDBe-KB) 。

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