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インターロイキン35 （IL-35）は、 IL-12ファミリーに属する最近発見された抗炎症性サイトカインです。IL-12ファミリーのメンバーであるIL-35は、さまざまな制御性リンパ球によって産生され、免疫抑制の役割を果たします。[1] IL-35は、初期のT細胞の増殖を制限することで、Th1細胞とTh17細胞の発達を阻害することができます。[2]
構造
IL-35とその受容体
IL-35は、 IL-12α鎖とIL-27β鎖からなる二量体タンパク質で、それぞれIL12AとEBI3 （エプスタイン・バーウイルス誘導遺伝子3）と呼ばれる2つの別々の遺伝子によってコード化されている。 [3] [4] IL-35受容体は、IL-12Rβ2（IL-12Rの一部）鎖とgp130（IL-27Rの一部）鎖からなる。これら2つの関連インターロイキンと比較して、IL-35も前述の鎖のうちの1つだけを介してシグナル伝達することができる。これは、受容体鎖のいずれかが欠如していてもIL-35の効果に影響がなかったことから、生体内で証明された。[5]制御性B細胞では、IL-35はIL-12Rβ2サブユニットとIL-27Rαサブユニットを介してシグナル伝達する。[6]
EBI3はIL-12 p40および毛様体神経栄養因子受容体の相同遺伝子であり、 EBV感染によってBリンパ芽球細胞で発現が誘導される[7]
関数
表現
IL-35は、制御性T細胞（T regs）、制御性B細胞（B regs）[8]、さらにはCD8 +制御性T細胞[9]によって分泌され、免疫細胞の炎症反応を抑制します。 [10] IL-35は組織で恒常的に発現していませんが、IL-35をコードする遺伝子は、炎症誘発刺激によって活性化された後、血管内皮細胞、平滑筋細胞、単球によって転写されます。[11] IL-35はさまざまなT細胞サブセットに対して選択的な活性を持ち、 T reg細胞集団の増殖を誘導しますが、 T h 17細胞集団の活性を低下させます。[12]
病気における役割
自己免疫疾患
マウスの研究では、制御性T細胞からのIL-35鎖のいずれかの欠如が、細胞の炎症抑制能力を低下させることが示されています。これは、細胞培養実験中および炎症性腸疾患の実験モデルの使用中に観察されています。[2]科学者グループは、IL-35の抑制効果を示すためにCIA（コラーゲン誘発性関節炎）マウスモデルを確立しました。試験対象の腹腔内注射によるIL-35は、この疾患に関連するいくつかの因子（ VEGFとその受容体、TNF-αなど）の発現を低下させました。[13]この場合のIL-35の効果は、STAT1シグナル伝達経路の阻害であると思われます。[14] EAEのマウスモデルで行われた別の実験では、IL-35産生B細胞を欠くマウスは、T細胞媒介性脱髄から回復することはできませんが、病原性細胞内微生物であるチフス菌による感染には抵抗性があることが示されています。[8] [15] [16] T1D（1型糖尿病）では、IL-35の血漿レベルは健常者よりも低い。T regによるIL-35産生はT 1Dのマウスモデルで減少しており、IL-35の投与は実験的T 1Dの発症を防ぎ、確立された実験的T 1Dを回復させる。[17] Cペプチドが残存するT 1D患者では、T regおよびBregによるIL-35産生は、Cペプチドが残存しないT 1D患者よりもはるかに高い。[18]
感染症
IL-35は転写因子HNF4αを標的として、試験管内およびトランスジェニックマウスの両方でHBVウイルスの複製を増加させることが示されている。[19]
腫瘍
IL-35は抑制機能を持つことから、腫瘍の進行や腫瘍免疫監視にも関与している。[20]急性骨髄性白血病、 [21]膵管腺癌[22]および大腸癌 [ 23]など、いくつかのヒト腫瘍では循環IL-35レベルの上昇が認められている。
さらに、転写因子としてのフォークヘッドボックスタンパク質3（Foxp3）は、制御性T（Treg）細胞の重要な分子マーカーです。Foxp3多型（ rs3761548）は、Treg機能とIL-10、IL-35、TGF-βなどの免疫調節性サイトカインの分泌に影響を与えることで、胃癌などの癌の進行に関与している可能性があります。[24]
参考文献
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