Heligmosomoides polygyrus

Heligmosomoides polygyrusは、げっ歯類に自然発生する腸内線虫です。 ^{[ 1 ]}トリコストロンギルス科に属し、雄と雌は形態的に区別できます。 ^{[ 2 ]}この寄生虫は直接的な生活環を持ち、幼虫期が感染期です。H . polygyrus はげっ歯類に慢性感染を引き起こし、宿主の免疫応答を変化させる能力があります。この線虫は、免疫学、薬理学、毒性学の研究において、消化管寄生虫モデルとして広く使用されています。 ^{[ 3 ]}

この分類群は以下の亜種から構成されていた：^{[ 4 ]}

• 西パレアークティックに生息するH. polygyrus polygyrusは、アカネズミ属（Apodemus ）に感染するが、強力な免疫抑制剤を用いなければハツカネズミ（Mus）には感染しない。同義語であるN. dubiusとH. linstowiは、いずれもこのグループを指す。
• トルコとコルシカ島で発見されたH. polygyrus corsicus は、マウスに感染します。
• H. polygyrus bakeriは、世界中のハツカネズミとカリフォルニア州のガンベルハツカネズミに生息している。実験室で飼育されているすべての系統は、1950年にカリフォルニア州のガンベルハツカネズミから分離された個体群に由来する。
• H. polygyrus americanus は、西部のヒースハタネズミから発見された。

2006年に、遺伝学的証拠に基づいて、 H. p. bakeri は独立した種Heligmosomoides bakeriであると提案されました。2010年の論文では、遺伝学的証拠と表現型証拠の両方が提示されています。H . p. corsicusは、これら 2 つの基準ではH. polygyrusよりもH. bakeriに近いですが、亜種の説明が不十分であったため、移動できませんでした。^{[ 4 ]} 2023年の論文では、両種の完全なゲノムが提示され、100 万年の別々の進化に相当する遺伝的距離が明確に示されています。^{[ 5 ]}

この寄生虫は中間宿主を介さずに直接的なライフサイクルを持ちます。ライフサイクルの完了には約13～15日かかります。^{[ 1 ] [ 6 ]}感染したマウスは卵を含む糞便を排出し、卵の大きさは長さ70～84マイクロメートル （μm）、幅37～53μmです。^{[ 7 ]}卵は8～16細胞期に宿主から排出され、宿主を通過してから約24時間後に環境中で孵化します。^{[ 8 ]} L1幼虫は卵から出現し、 長さは300～600μmです。痕跡的な口の周りに3つの唇のような構造が見られます。L1幼虫は2～3日後にL2幼虫に脱皮し、その後環境中の細菌を摂食し始めます。 L1幼虫のクチクラは両端から剥がれ落ちるが、L2幼虫とは緩く結合したままで、感染するまで外鞘となる。3日後、L2幼虫は部分的に脱皮して、感染性のある非摂食期であるL3幼虫へと鞘に包まれる。感染性のある幼虫の体長は480～563μmである 。

マウスは寄生虫のL3期を摂取し、18時間後には脱皮したL3が腸管腔内に現れる。摂取後、L1鞘が脱落し、その時点で幼虫はわずかに短くなり、 長さは376～540μmとなる。摂取後24時間で、幼虫は腸の粘膜層に侵入する。摂取後約4日で、L3は腸の粘膜下層でL4に脱皮する。摂取後6日で、腸の筋層で嚢胞を形成し、成虫へと成熟し始める。14日目までに、成虫の雄と雌は腸管腔内で接触し、交尾して卵を産み、卵は糞便とともに排出され、ライフサイクルが継続する。成虫の雄はきつく巻かれており、通常長さは8～10mmである。雌も体をきつく巻いているが、体長は18～21mmと大きい。成虫は濃い赤色の色素沈着が特徴である一方、自由生活を送る幼虫はほとんどが半透明である。 

自然感染では、H. p. polygyrus は野生のアカネズミ ( Apodemus sylvaticus ) の個体群にほぼ普遍的に見られます。イギリスのオックスフォードシャーのアカネズミの個体群に関するある研究では、調査したすべてのネズミの 70% がH. p. polygyrusに感染しており、平均感染負荷はネズミ 1 匹あたり約 12 匹の虫でした。^{[ 9 ]}自然感染の強度はアカネズミで大きく変動し、成虫は 1 匹あたり 0 匹から 244 匹まであります。オスとメスのネズミの寄生負荷は同程度です。寄生虫の発生はネズミの体重と年齢と正の相関があるようで、高齢で体重の重いネズミで蔓延率が上昇します。感染はアカネズミの個体群で季節的に調節されており、感染率/虫負荷強度は早春に最も高く、晩夏/初秋に最も低い値に達します。これは、アカネズミの典型的な繁殖行動とは逆相関しており、アカネズミの個体数は晩夏または初秋にピークを迎え、早春に最低となる。^{[ 9 ]}

H. polygyrus（特にH. p. bakeri ）に関する研究の大部分は、実験用マウスMus musculusで行われており、これは寄生虫感染に対する自然抵抗性のスペクトルが存在するヒトの蠕虫感染のモデルとして使用されている。^{[ 6 ]}

H. polygyrusに感染すると、寄生虫が腸内に定着するのを防ぐために、宿主の自然免疫および獲得免疫応答が引き起こされる。腸管病変に関連する強力な創傷治癒免疫応答（ Th2型）が活性化される。他の回虫感染症と同様に、Th2免疫は寄生虫の排除、あるいは宿主へのダメージを最小限に抑えるための封じ込めに重点を置く。

腸の杯細胞から分泌される粘液は第一線の防御として機能し、そのためH. p. bakeri感染中は杯細胞数の増加が主な観察可能な変化となる。^{[ 10 ]} Th2サイ​​トカインによって活性化されたマクロファージは、腸の運動性を高め、線維化と治癒を誘導することで寄生虫の排除に重要な役割を果たす。^{[ 11 ]}これらの免疫細胞は肉芽腫形成にも重要である。これは宿主が寄生虫を捕らえ、腸への損傷を最小限に抑えるための防御反応である。これらの細胞は腸壁の収縮を増加させる役割も果たし、虫の排出を促進する。^{[ 6 ]}脾臓、腸間膜リンパ節、パイエル板、および粘膜固有層のリンパ球は、寄生虫の制御と排除に重要なさまざまなサイトカイン（インターロイキン 3、IL4、IL5、IL9、IL10、およびIL13 ）を産生することにより、強力な Th2 免疫応答を誘導します。これらのサイトカインは、寄生虫に対する適応免疫応答に必要なCD4 T ヘルパー 2 エフェクター細胞の生成を助けます。さらに、CD80およびCD86を介した共刺激シグナルも、Th2 免疫応答の誘導と免疫グロブリン E（IgE）の産生に重要であることが示されています。 ^{[ 7 ]}体液性免疫では、寄生虫特異的IgG1 が感染中の防御においてより大きな役割を果たし、IgA はわずかな効果しか示さないことが示されています。IgM および IgE は、H. p. bakeri の防御において重要であることは示されていません。

しかし、この印象的な免疫応答にもかかわらず、H. p. bakeri は宿主の免疫応答を乗っ取り、自身に対する Th2 応答を抑制し、慢性感染を引き起こすことができる。この免疫調節は、宿主の脾臓および腸間膜リンパ節で誘発される強力な制御性 T 細胞応答を介して行われ、主にCD25 ⁺ CD103 ⁺制御性 T 細胞が関与している。^{[ 12 ]}もう一つの要因は、IL-33 抑制性の 26 kDa Sushi ドメインタンパク質であるH. p. bakeriのアラミン放出阻害因子 ( A0A3P7XL18 ) の産生であり、 IL33の活性型への処理を阻害する。 ^{[ 13 ]} H. p. bakeri はまた、TGF-βの模倣分子であるHp -TGM ( H. polygyrus TGF-β 模倣体、A0A2D1LW19 ) を分泌する。^{[ 14 ] [ 15 ]} Hp -TGM は哺乳類のTGF-βと構造的な相同性はないものの、同様にTGF-β受容体複合体に結合して下流のシグナル伝達プロセスを刺激することができる。これには、制御性 T 細胞のマスター転写因子であるFOXP3の発現を促進することが含まれる。Hp -TGM は、マウスにおいて、生体内で炎症が存在する場合に安定性が増した制御性 T 細胞集団を誘導することが示されている。^{[ 16 ]} Hp -TGMは、炎症が存在する場合に安定なナイーブおよびメモリーCD4+ T 細胞の両方からヒトの制御性 T 細胞集団を誘導することもできる。 ^{[ 17 ]}このように、Hp -TGM は炎症性疾患における免疫寛容を再確立するための新しい治療法として開発される可能性を示している。

H. polygyrusの制御に関する正式な予防戦略は存在しないが、この寄生虫は多くの薬剤治療に感受性がある。感染したマウスをピランテルパモ酸塩、イベルメクチン、またはその他の駆虫薬で治療すると、感染が除去され、再感染に対する免疫が得られる。^{[ 6 ]}さらに、H. p. bakeriの排泄分泌抗原のカクテルを採取し、感染前にミョウバン存在下でマウスに投与して滅菌免疫を誘導することができる。^{[ 6 ] [ 18 ]}

• ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス
• トリチュリス・ムリス