活性酸素種

化学と生物学において、活性酸素種（ROS）は、二原子酸素（O ₂）、水、および過酸化水素から形成される反応性の高い化学物質です。 著名なROSには、ヒドロペルオキシド（O ₂ H）、スーパーオキシド（O ₂ ^-）、^[1]ヒドロキシルラジカル（OH ^.）、および一重項酸素^[2]があります。 ROSは、豊富に存在するO ₂ から容易に生成されるため、広く普及しています。 ROSは、有益な面もそうでない面も含め、多くの点で重要です。 ROSは、生物学的機能をオン/オフにする信号として機能します。 ROSは、燃料電池の中心となるO ₂の酸化還元挙動の中間体です。 ROSは、大気中の有機汚染物質の光​​分解の中心です。 ただし、ほとんどの場合、ROSは、老化への影響から危険な遺伝子変異を引き起こす役割まで、生物学的な文脈で議論されます。

ROSは一様に定義されていません。すべての発生源には、スーパーオキシド、一重項酸素、ヒドロキシルラジカルが含まれます。過酸化水素はこれらの種ほど反応性はありませんが、容易に活性化されるため含まれています。^[3] ペルオキシナイトライトと一酸化窒素も反応性酸素含有種です。

• ヒドロキシルラジカル（HO· ）は、過酸化水素と鉄化合物および関連還元剤とのフェントン反応によって生成されます。

Fe(II) + H ₂ O ₂ → Fe(III)OH + HO・

ヒドロキシルラジカルは、その一瞬の存在の中で、あらゆる有機化合物と急速に不可逆的に反応します。

• スーパーオキシド（O−2_）はO2の還元によって生成される。^[4]ヒトの体内ではミトコンドリア内で1日に数グラム生成される。^[5]

O ₂ + e ⁻ → O−2

スーパーオキシドはその形成と競合し、その不均化を触媒する酵素であるスーパーオキシドディスムターゼの作用によって破壊されます。

20時−2 + 2H ⁺ → O ₂ + H ₂ O ₂

• 過酸化水素（H ₂ O ₂）も呼吸の副産物として生成される。^[4]
• ペルオキシナイトライト（ONO−2）はスーパーオキシドと一酸化窒素の反応によって生じます。
• 一重項酸素（¹ O ₂）は、活性酸素種として含まれることがあります。クロロフィルなどの光増感剤は、三重項（³ O ₂）を一重項酸素に変換することがあります。 ^[6]一重項酸素は不飽和有機化合物と非常に反応性があります。葉緑体に含まれるカロテノイド、トコフェロール、プラストキノンは、一重項酸素を消光し、その毒性作用から保護します。一重項酸素の存在により生じるβ-カロテンの酸化生成物は、一重項酸素誘発毒性から保護するか、プログラム細胞死を開始することができるセカンドメッセンジャーとして機能します。ジャスモネートのレベルは、この活性酸素種のレベルの上昇に反応して細胞が順応するか細胞が死に至るかを決定する上で重要な役割を果たします。^[6]

生物学的な文脈では、ROSは酸素の正常な代謝の副産物です。ROSは細胞シグナル伝達と恒常性維持に役割を果たしています。^{[7] [8] [9] [10]} ROSは細胞機能に固有のもので、正常細胞内には低濃度で一定量存在します。^[11]植物では、ROSは光保護や様々なストレスに対する耐性に関連する代謝プロセスに関与しています。^[12]しかし、ROSは細胞成分を酸化・改変し、本来の機能を発揮できなくなるため、DNAに不可逆的な損傷を与える可能性があります。このことから、ROSには二重の役割があり、ROSが有害因子、保護因子、シグナル因子のいずれとして機能するかは、ROSの生成と適切な時期と場所での廃棄のバランスによって決まると考えられます。^{[13] [14] [15]言い換えれば、酸素毒性は、制御されていないROSの生成と抗酸化システムによるROSの非効率的な除去の両方から発生する可能性があります。ROSは}魚の外観を変えることも実証されています。^[16]これは、体温調節、視覚によるコミュニケーション、生殖、生存などの行動や生態に潜在的に影響を及ぼします。環境ストレス（紫外線や熱への曝露など）の際には、ROSレベルが劇的に上昇する可能性があります。^[9]これにより、細胞構造に重大な損傷が生じる可能性があります。これは累積的に酸化ストレスとして知られています。 ROSの生成は植物のストレス因子反応に大きく影響され、ROS生成を増加させるこれらの要因には、干ばつ、塩分、低温、病原体の防御、栄養不足、金属毒性、UV-B放射などがあります。 ROSは電離放射線などの外因性発生源によっても生成され、^[17]動物と植物の両方の組織の発達に不可逆的な影響を及ぼします。^[18]

ROSは、ミトコンドリア、ペルオキシソーム、葉緑体などの細胞小器官における呼吸や光合成の過程で生成される。^{[15] [21] [22] [23]}呼吸の過程で、ミトコンドリアは細胞のためのエネルギーを利用可能な形態であるアデノシン三リン酸（ATP）に変換する。ミトコンドリアにおけるATP生成の過程は酸化的リン酸化と呼ばれ、電子伝達系によってミトコンドリア内膜を横切るプロトン（水素イオン）の輸送を伴う。電子伝達系では、電子は酸化還元反応によって一連のタンパク質を通過し、鎖に沿った各受容体タンパク質は前のものよりも還元電位が大きい。この鎖に沿った電子の最終的な行き先は酸素分子である。通常の状態では、酸素は還元されて水を生成する。しかし、連鎖を通過する電子の約0.1～2％（この数字は単離したミトコンドリアの研究から得られたものですが、生体内での正確な割合はまだ完全に合意されていません）では、酸素が早期に不完全に還元され、スーパーオキシドラジカル（^• O⁻
₂）、複合体Iと複合体IIIについて最もよく文書化されている。^[24]

動物細胞における ROS 生成のもう 1 つの原因は、ステロイド生成組織のミトコンドリアP450システムによって触媒される電子伝達反応です。 ^{[25]これらの P450 システムは、} NADPH から P450 への電子伝達に依存しています。このプロセス中に、一部の電子が「漏れ」、O _{2と反応してスーパーオキシドを生成します。この自然な ROS 発生源に対処するため、ステロイド生成組織、卵巣、精巣には、}ビタミン C (アスコルビン酸)、β-カロチン、抗酸化酵素などの抗酸化物質が大量に含まれています。 ^[26]

ミトコンドリアに過度の損傷がある場合、細胞はアポトーシス、つまりプログラムされた細胞死を起こします。^{[27] [28]}

さらに、ROSはNOX経路を介して免疫細胞のシグナル伝達で生成される。好中球、好酸球、単核食細胞などの貪食細胞は刺激を受けるとROSを生成する。^{[29] [30]}

葉緑体では、ルビスコによって触媒されるカルボキシル化および酸素化反応によって、O ₂が豊富な環境で電子伝達系（ETC）の機能が確実に行われる。ETC における電子の漏出によって、葉緑体内では必然的に ROS が発生する。^[15] 光化学系 I（PSI）における ETC は、かつては葉緑体における唯一の ROS 発生源であると考えられていた。励起された反応中心からの電子の流れはNADPに向けられ、これが NADPH に還元され、次にカルビン回路に入り、最終電子受容体である CO _{2 を}還元する。^[31] ETC が過負荷になると、電子の流れの一部がフェレドキシンからO ₂に転用され、スーパーオキシドフリーラジカルが形成される（メーラー反応による）。さらに、O ₂への電子漏出は、PSI ETC の 2Fe-2S および 4Fe-4S クラスターからも発生する可能性がある。しかし、PSIIは_O2を生成するO2-_のための電子漏出部位（QA、QB）も提供する。^{[32] [33]}スーパーオキシド（O2- _{）はPSIではなくPSIIから生成される。QBはO2} •-の生成部位として示されている。^[32]

ROSの生成は、汚染物質、重金属、^[20] タバコ、煙、薬物、異物、マイクロプラスチック、放射線など、さまざまな因子によって刺激される可能性があります。植物では、乾燥した非生物的要因の作用に加えて、高温、他の生物との相互作用がROSの生成に影響を及ぼす可能性があります。^[要出典]

電離放射線は、水との相互作用を通じて有害な中間体を生成する可能性があり、このプロセスは放射線分解と呼ばれます。水は人体の55〜60％を占めているため、電離放射線の存在下では放射線分解の可能性が非常に高くなります。このプロセスでは、水は電子を失い、非常に反応性になります。その後、3段階の連鎖反応により、水はヒドロキシラジカル（^• OH）、過酸化水素（H ₂ O ₂）、スーパーオキシドラジカル（^• O⁻
₂）、そして最終的には酸素（O ₂）となる。^[要出典]

ヒドロキシルラジカルは極めて反応性が高く、その経路にあるあらゆる分子から即座に電子を奪い、その分子をフリーラジカルに変えて連鎖反応を伝播させます。しかし、過酸化水素は実際にはヒドロキシルラジカルよりも DNA にダメージを与えます。過酸化水素の反応性が低いため、分子が細胞の核に移動するのに十分な時間があり、その後 DNA などの高分子と反応します。^{[引用が必要]}

植物では、代謝活動の低下や中断につながる非生物的ストレスの発生時にROSが生成されます。例えば、気温の上昇や干ばつは気孔の閉鎖によりCO _{2の利用可能性を制限する要因であり、葉緑体中のO 2} ·- や¹ O ₂などのROSの生成が増加します。^{[34] [35]葉緑体中の1} O ₂の生成は、核遺伝子の発現の再プログラム化を引き起こし、クロロシスやプログラム細胞死につながります。^[35] 生物的ストレスの場合、ROSの生成は最初は弱く急速に起こりますが、その後、より強固で持続的になります。^{[36] ROS蓄積の第一段階は植物感染に関連しており、新しいROS生成}酵素の合成とはおそらく無関係です。しかし、ROS 蓄積の第 2 段階は、非毒性病原体による感染にのみ関連しており、mRNA転写をコードする酵素の増加に依存した誘導反応です。

スーパーオキシドディスムターゼ(SOD) は、スーパーオキシドを酸素と過酸化水素に分解する触媒作用を持つ酵素の一種です。そのため、酸素にさらされるほぼすべての細胞において、重要な抗酸化防御となります。哺乳類とほとんどの脊索動物には、3 種類のスーパーオキシドディスムターゼが存在します。SOD1 は主に細胞質に、SOD2 はミトコンドリアに、SOD3 は細胞外に存在します。SOD1 は二量体 (2 つのユニットから成る) で、他の 2 つは四量体 (4 つのサブユニットから成る) です。SOD1 と SOD3 には銅イオンと亜鉛イオンが含まれ、SOD2 の反応中心にはマンガンイオンがあります。遺伝子はそれぞれ染色体 21、6、4 にあります (21q22.1、6q25.3、4p15.3-p15.1)。^{[引用が必要]}

SOD 触媒によるスーパーオキシドの不均化は、次の半反応式で表すことができます。

${\displaystyle {\begin{aligned}&{\ce {M}}^{(n+1)+}+{\ce {O2- ->[SOD]}}\ {\ce {M}}^{ n+}+{\ce {O2}}\\&{\ce {M}}^{n+}+{\ce {O2- + 2H+ ->[] [SOD]}}\ {\ce {M}}^{(n+1)+}+{\ce {H2O2}}\end{整列}}}$

ここで、M =  Cu ( n = 1 ); Mn ( n = 2 ); Fe ( n = 2 ); Ni ( n = 2 )。この反応では、金属陽イオンの酸化状態はnとn + 1の間を振動します。

ミトコンドリアの隣に位置するペルオキシソームに集中しているカタラーゼは、過酸化水素と反応して水と酸素の生成を触媒します。グルタチオンペルオキシダーゼは、反応性過酸化物のエネルギーをグルタチオンと呼ばれる硫黄含有トリペプチドに移すことで、過酸化水素を還元します。これらの酵素に含まれる硫黄は反応中心として機能し、反応性電子を過酸化物からグルタチオンに運びます。ペルオキシレドキシンは、ミトコンドリア、細胞質、核内で H ₂ O ₂も分解します。

${\displaystyle {\begin{aligned}&{\ce {2H2O2->[{\text{catalase}}]2H2O{}+O2}}\\&{\ce {2GSH{}+H2O2->[][{\text{glutathione}} \atop {\text{peroxidase}}]GS-SG{}+2H2O}}\end{aligned}}}$

ROSの細胞代謝への影響は、さまざまな種で十分に文書化されています。^{[20]これらには、}アポトーシス（プログラム細胞死）における役割だけでなく、宿主防御遺伝子の誘導^{[37] [38]} やイオントランスポーターの動員などのプラスの効果も含まれます。^{[引用が必要]}これは、それらが細胞機能の制御に関与していることを示唆しています。特に、創傷修復と血液恒常性に関与する血小板は、ROSを放出して、損傷部位にさらに血小板をリクルートします。これらはまた、白血球のリクルートを介して適応免疫システムへのリンクを提供します。^{[引用が必要]}

活性酸素種は、心血管疾患を含むさまざまな炎症反応に対する細胞活動に関係しています。また、音量上昇によって引き起こされる蝸牛損傷による聴覚障害、シスプラチンなどの薬剤の耳毒性、動物と人間の両方の先天性難聴にも関係している可能性があります。^{[引用が必要] ROS は、}アポトーシスまたはプログラム細胞死や虚血性障害の媒介にも関係しています。具体的な例としては、脳卒中や心臓発作などがあります。^{[引用が必要]}

一般的に、活性酸素種が細胞に及ぼす有害な影響は、DNAやRNAの損傷、脂質中の多価不飽和脂肪酸の酸化（脂質過酸化）、タンパク質中のアミノ酸の酸化、酸化補因子による特定の酵素の酸化的不活性化などである。^[39]

植物が攻撃してくる病原体を認識すると、最初に誘発される反応の1つは、急速にスーパーオキシド（O⁻
₂）または過酸化水素（H
₂お
₂）細胞壁を強化します。これにより、病原体が植物の他の部分に広がるのを防ぎ、病原体の周りに網を形成して、移動と繁殖を制限します。

哺乳類宿主では、抗菌防御としてROSが誘導されます。^[29]この防御の重要性を強調するために、 ROS生成が欠損している慢性肉芽腫性疾患の患者は、サルモネラ・エンテリカ、黄色ブドウ球菌、セラチア・マルセセンス、アスペルギルス属を含む広範囲の微生物による感染に対して非常に感受性が高いです。

キイロショウジョウバエの腸の恒常性に関する研究により、ショウジョウバエの腸内での免疫反応の重要な要素としてROSの生成が明らかになった。ROSは、細菌のDNA、RNA、タンパク質を損傷する殺菌剤として作用するとともに、上皮の修復機構を誘導するシグナル伝達分子としても作用する。^[40]微生物によって放出されたウラシルは、腸内でROS生成酵素であるDUOXの生成と活性を誘発する。DUOXの活性は腸内のウラシルレベルに応じて誘導され、基本条件下ではタンパク質キナーゼMkP3によってダウンレギュレーションされる。DUOXの厳密な制御により、ROSの過剰生成が回避され、腸内で良性の微生物と損傷を誘発する微生物の区別が容易になる。^[41]

ROSが侵入する微生物から宿主を守る仕組みは完全には解明されていない。より可能性の高い防御モードの1つは、微生物DNAの損傷である。サルモネラを用いた研究では、ROSによる殺菌に抵抗するためにはDNA修復機構が必要であることが実証された。抗ウイルス防御機構におけるROSの役割は、Rig様ヘリカーゼ-1およびミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質を介して実証されている。ROSレベルの上昇は、このミトコンドリア関連抗ウイルス受容体を介したシグナル伝達を強化し、インターフェロン調節因子（IRF）-3、IRF-7、および核因子κB（NF-κB）を活性化し、抗ウイルス状態をもたらす。^[42]呼吸器上皮細胞は、インフルエンザ感染に反応してミトコンドリアROSを誘導する。このROSの誘導は、III型インターフェロンの誘導と抗ウイルス状態の誘導につながり、ウイルスの複製を制限する。^[43]結核菌に対する宿主防御において、活性酸素種は役割を果たしているが、直接的な殺菌が主要なメカニズムではない可能性が高い。むしろ、活性酸素種はサイトカイン産生、オートファジー、肉芽腫形成などの活性酸素種依存性シグナル伝達制御に影響を及ぼす可能性が高い。^{[44] [45]}

活性酸素種はT細胞の活性化、無力感、アポトーシスにも関与している。^[46]

好気性生物では、生物学的機能に必要なエネルギーは、電子伝達系を介してミトコンドリアで生成されます。エネルギーの放出とともに、細胞損傷を引き起こす可能性のある活性酸素種（ROS）が生成されます。ROSは脂質、 DNA、RNA、タンパク質に損傷を与える可能性があり、理論的には老化の生理機能に寄与します。

ROSは細胞代謝の正常な産物として生成される。特に、酸化損傷の主因の1つは過酸化水素（H ₂ O ₂ ）であり、これはミトコンドリアから漏れ出るスーパーオキシドから変換される。カタラーゼとスーパーオキシドディスムターゼは、それぞれ過酸化水素とスーパーオキシドの損傷効果を軽減し、これらの化合物を酸素と過酸化水素（後に水に変換される）に変換して無害な 分子を生成する。しかし、この変換は100％効率的ではなく、残留過酸化物は細胞内に残る。ROSは通常の細胞機能の産物として生成されるが、過剰量は有害な影響を引き起こす可能性がある。^[47]

記憶力は加齢とともに低下し、これは酸化ダメージの蓄積を伴うアルツハイマー病などのヒトの変性疾患で明らかである。現在の研究では、酸化ダメージは老化の一因となるため、活性酸素の蓄積は生物の適応度を低下させる可能性があることが実証されている。特に、酸化ダメージの蓄積は認知機能障害につながる可能性があり、これは老齢ラットにミトコンドリア代謝物を与え、認知テストを行った研究で実証されている。結果では、ラットは代謝物を与えられた後、より良いパフォーマンスを示したことから、代謝物が酸化ダメージを軽減し、ミトコンドリア機能を改善したことを示唆している。^[48]蓄積した酸化ダメージはその後、ミトコンドリアの効率に影響を与え、さらに活性酸素生成率を増加させる可能性がある。^[49]酸化ダメージの蓄積と老化への影響は、ダメージが発生している特定の組織タイプに依存する。追加の実験結果では、酸化ダメージが加齢に伴う脳機能低下の原因であることが示唆されている。高齢のジャービルは、若いジャービルに比べて酸化タンパク質のレベルが高いことがわかった。老齢マウスと若齢マウスをスピントラップ化合物で処理すると、高齢のジャービルの酸化タンパク質のレベルは低下したが、若いジャービルには影響がなかった。さらに、高齢のジャービルは治療中は認知能力が向上したが、治療を中止すると機能能力が停止し、酸化タンパク質のレベルが上昇した。このことから研究者は、細胞タンパク質の酸化は脳機能にとって潜在的に重要であると結論付けた。^[50]

老化のフリーラジカル理論によれば、活性酸素種によって引き起こされる酸化損傷は、老化の特徴である機能低下の主な原因である。無脊椎動物モデルの研究では、特定の抗酸化酵素（SODなど）を欠くように遺伝子操作された動物は一般的に寿命が短くなることが示されているが（理論から予想される通り）、その逆の操作、つまり抗酸化酵素のレベルを上げると、寿命に一貫性のない影響がもたらされる（ただし、ショウジョウバエの一部の研究では、MnSODまたはグルタチオン生合成酵素の過剰発現によって寿命が延びることが示されている）。また、この理論に反して、ミトコンドリアSOD2の欠失はCaenorhabditis elegansの寿命を延ばすことができる。^[51]

マウスでも、似たような結果が出ています。一般的に、抗酸化酵素を欠損させると寿命が短くなりますが、過剰発現の研究​​では（いくつかの例外はあるものの）一貫して寿命が延びたという結果は出ていません。^[52]早期老化のラットモデルの研究では、早期老化したラットの脳大脳新皮質と海馬では、正常に老化する対照ラットに比べて、酸化ストレスが増加し、抗酸化酵素の活性が低下し、DNA損傷が大幅に大きくなっていることがわかりました。 ^[53] DNA損傷8-OHdGは、ROSとDNAの相互作用によって生じます。多数の研究により、 8-OHdGは加齢とともに増加することが示されています^[54]（老化のDNA損傷理論を参照）。

ROSは生物系で絶えず生成され、除去されており、制御経路を駆動するために必要とされます。^[55]通常の生理学的条件下では、細胞はROSの生成と清掃システムによる除去のバランスをとることでROSレベルを制御します。しかし、酸化ストレス条件下では、過剰なROSが細胞タンパク質、脂質、DNAに損傷を与え、発がんに寄与する致命的な細胞病変につながる可能性があります。

がん細胞は、発がん刺激、代謝活動の増加、ミトコンドリアの機能不全などにより、正常細胞よりも大きな ROS ストレスを示します。ROS は諸刃の剣です。一方では、低レベルの ROS はがん細胞の生存を促進します。これは、成長因子と受容体チロシンキナーゼ (RTK) によって駆動される細胞周期の進行が活性化に ROS を必要とするためであり^[56]、がんの主なメディエーターである慢性炎症は ROS によって制御されます。他方では、高レベルの ROS は、細胞周期阻害剤の持続的な活性化^{[57] [58]}と、高分子の損傷による細胞死と老化の誘導を通じて、腫瘍の成長を抑制します。実際、ほとんどの化学療法剤と放射線療法剤は、ROS ストレスを増強することでがん細胞を殺します^{[59] [60]} 。がん細胞が ROS を生存シグナルとアポトーシスシグナルと区別する能力は、ROS 生成の量、期間、種類、および場所によって制御されます。適度なレベルの ROS は癌細胞の生存に必要ですが、過剰なレベルは癌細胞を死滅させます。

腫瘍における代謝適応は、細胞のエネルギー需要と、同様に重要な高分子構成要素と酸化還元バランスのより厳密な制御とのバランスをとる。その結果、NADPHの生産が大幅に増加し、高分子生合成のための多くの酵素反応で還元力を提供する補因子として機能し、同時に急速な増殖中に生成される過剰なROSから細胞を救う。細胞は、還元型グルタチオン（GSH）やチオレドキシン（TRX）などの抗酸化分子を生成することでROSの有害な影響を相殺し、その活動を維持するためにNADPHの還元力に依存している。^[61]

がんに関連するほとんどのリスク因子は、活性酸素種（ROS）の生成を通じて細胞と相互作用します。ROSはその後、活性化B細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー（NF-κB）、活性化タンパク質1（AP-1）、低酸素誘導因子1α、シグナル伝達および転写活性化因子3（STAT3）などのさまざまな転写因子を活性化し、炎症、細胞形質転換、腫瘍細胞の生存、腫瘍細胞の増殖、浸潤、血管新生、転移を制御するタンパク質の発現につながります。また、ROSはp53、網膜芽細胞腫遺伝子（Rb）、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）などのさまざまな腫瘍抑制遺伝子の発現も制御します。^[62]

ROS による DNA の酸化は突然変異の主な原因の 1 つであり、非嵩高塩基 (8-オキソグアニンおよびホルムアミドピリミジン) および嵩高塩基 (シクロプリンおよびエテノ付加物) の修飾、脱塩基部位、非従来型一本鎖切断、タンパク質-DNA 付加物、および鎖内/鎖間 DNA 架橋など、さまざまな種類の DNA 損傷を引き起こす可能性があります。^[63]通常の細胞代謝によって生成される内因性 ROS は、単一細胞で 1 日あたり約 20,000 塩基の DNA を修飾すると推定されています。8-オキソグアニンは、観察されるさまざまな酸化窒素塩基の中で最も豊富です。DNA 複製中に、DNA ポリメラーゼが 8-オキソグアニンをアデニンと誤対合させ、G→T 転座突然変異を引き起こします。細胞の形質転換は癌につながり、非定型PKC-ζアイソフォームとp47phoxの相互作用は、ブレビシールド緊急プログラムを通じてアポトーシス癌幹細胞からのROS産生と形質転換を制御する。^{[64] [65]}

制御不能な増殖は癌細胞の特徴である。外因性および内因性のROSは両方とも癌細胞の増殖を促進することがわかっている。腫瘍増殖を促進するROSの役割は、ROS生成を阻害する可能性のある薬剤が癌細胞の増殖も阻害できるという観察によってさらに裏付けられている。^[62] ROSは腫瘍細胞の増殖を促進する可能性があるが、ROSの大幅な増加は、G2/M細胞周期停止の誘導による癌細胞の増殖の減少、毛細血管拡張性運動失調症変異体（ATM）、チェックポイントキナーゼ1（Chk 1）、Chk 2のリン酸化の増加、および細胞分裂周期25ホモログc（CDC25）の減少と関連している。^[66]

がん細胞は、アポトーシス、壊死、オートファジーの3つの方法で死滅します。過剰なROSは、外因性経路と内因性経路の両方を介してアポトーシスを誘導します。^[67]アポトーシスの外因性経路では、ROSはFasリガンドによってリン酸化を介したFas活性化の上流イベントとして生成され、その後のデスドメインとカスパーゼ8を含むFas関連タンパク質のリクルートメントとアポトーシス誘導に必要です。^[62]内因性経路では、ROSは、細孔安定化タンパク質（Bcl-2およびBcl-xL）を活性化し、細孔不安定化タンパク質（Bcl-2関連Xタンパク質、Bcl-2相同アンタゴニスト/キラー）を阻害することによってシトクロムcの放出を促進するように機能します。^[68]内因性経路はカスパーゼカスケードとしても知られ、ミトコンドリアの損傷によって誘導され、シトクロムcの放出を誘発する。DNA損傷、酸化ストレス、ミトコンドリア膜電位の低下により、前述のアポトーシス促進タンパク質が放出され、アポトーシスが刺激される。^[69]ミトコンドリアの損傷はアポトーシスと密接に関連しており、ミトコンドリアは標的にしやすいため、癌治療の可能性がある。^[70]

ROSの細胞毒性はアポトーシスの原動力となるが、さらに高濃度になると、癌細胞においてアポトーシスと壊死（制御不能な細胞死の一種）の両方を引き起こす可能性がある。^[71]

数多くの研究で、ROSレベルとアポトーシスの経路と関連性が示されていますが、より新しい研究では、ROSレベルとオートファジーが関連付けられています。^[72] ROSはオートファジーを介して細胞死を引き起こすこともできます。オートファジーは、細胞質の内容物（消耗または損傷した細胞小器官とタンパク質凝集体）を隔離してリソソームで分解する自己異化プロセスです。^[73]そのため、オートファジーは酸化ストレス時に細胞の健康を調整することもできます。オートファジーは、アポトーシスを誘導することなく、有害な細胞小器官を処分し、発がん物質などの損傷を防ぐために、細胞内の多くの経路を介してROSレベルによって誘導される可能性があります。^[74]オートファジーによる細胞死は、オートファジーの過剰発現によって引き起こされる可能性があり、細胞は損傷を最小限に抑えようとして自分自身を消化しすぎて、生存できなくなります。このタイプの細胞死が起こると、オートファジーを制御する遺伝子の制御の増加または喪失が同時に観察されることが多い。^[75]したがって、オートファジー細胞死とROSとの関係についてのより深い理解が得られれば、この形式のプログラム細胞死は将来の癌治療に役立つ可能性があります。オートファジーとアポトーシスは、高レベルのROSによって引き起こされる細胞死の異なるメカニズムです。しかし、オートファジーとアポトーシスは、厳密に独立した経路で作用することはめったにありません。ROSとオートファジーの間には明確なつながりがあり、アポトーシスにつながる過剰な量のROSの間には相関関係が見られます。^[74]ミトコンドリア膜の脱分極も、オートファジーの開始の特徴です。ミトコンドリアが損傷してROSを放出し始めると、損傷を引き起こしている細胞小器官を除去するためにオートファジーが開始されます。薬剤がミトコンドリアを標的にして ROS を生成すると、オートファジーによって非常に多くのミトコンドリアやその他の損傷した細胞小器官が除去され、細胞が生存できなくなる可能性があります。大量の ROS とミトコンドリアの損傷は、アポトーシスのシグナルとなる可能性もあります。細胞内のオートファジーのバランスと、ROS によって媒介されるオートファジーとアポトーシスの相互関係は、細胞の生存にとって非常に重要です。オートファジーとアポトーシスの相互関係と相互関係は、がん治療の標的となるメカニズム、または非常に耐性のあるがんの併用療法に使用されるメカニズムである可能性があります。

ROSは、RTKの成長因子刺激後、細胞の移動や浸潤に関与するシグナル伝達経路の活性化を引き起こす可能性があります。これには、細胞外調節キナーゼ（ERK）、c-jun NH-2末端キナーゼ（JNK）、p38 MAPKなどのミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）ファミリーのメンバーが含まれます。ROSは、接着斑キナーゼ（FAK）p130Casとパキシリンのリン酸化を増強することで、移動を促進することもできます。^[76]

ROSは、試験管内および生体内の両方で転写因子を誘導し、血管新生（MMP、VEGF）および転移（AP-1、CXCR4、AKTの上方制御およびPTENの下方制御）に関与するシグナル伝達分子を調節することが示されている。^[62]

過去数年間の実験的および疫学的研究により、ROS、慢性炎症、および癌の間には密接な関連があることが示されています。^[62] ROSは、COX-2、炎症性サイトカイン（TNFα、インターロイキン1（IL-1）、IL-6）、ケモカイン（IL-8、CXCR4）、および炎症誘発性転写因子（NF-κB）を誘導することにより、慢性炎症を引き起こします。^[62]これらのケモカインとケモカイン受容体は、次に、さまざまな種類の腫瘍の浸潤と転移を促進します。

ROS増加戦略とROS除去戦略の両方が開発されており、前者が主に使用されています。ROSレベルが上昇した癌細胞は、抗酸化防御システムに大きく依存しています。ROS増加薬は、直接的なROS生成（例：モテキサフィンガドリニウム、エレスクロモル）またはSOD阻害剤（例：ATN-224、2-メトキシエストラジオール）およびGSH阻害剤（例：PEITC、ブチオニンスルホキシミン（BSO））などの固有の抗酸化システムを無効にする薬剤によって、細胞のROSストレスレベルをさらに高めます。その結果、内因性ROSが全体的に増加し、これが細胞の許容閾値を超えると細胞死を誘発する可能性があります。^[77]一方、正常細胞は、基礎ストレスと予備力が低いため、癌細胞よりもROS生成による追加の障害に対処する能力が高いようです。^[78]したがって、すべての細胞におけるROSの上昇は、癌細胞の選択的な死滅を達成するために利用することができる。

放射線療法も腫瘍細胞を根絶するために活性酸素種の毒性に依存している。放射線療法では、X線、γ線、陽子や中性子などの重粒子線を使用して活性酸素種を介した細胞死や有糸分裂不全を誘発する。^[62]

ROSの二重の役割のため、酸化促進剤と抗酸化剤の両方をベースにした抗がん剤が開発されてきた。しかし、ROSシグナル伝達の調節だけでは、がん細胞のROSストレスへの適応、がんの成長を支える冗長な経路、ROS生成抗がん剤の毒性などを考えると、理想的なアプローチではないようだ。ROS生成薬と酸化還元適応を破壊できる医薬品の組み合わせは、がん細胞の細胞毒性を高めるためのより良い戦略となる可能性がある。^[62]

ジェームズ・ワトソン^[79]と他の研究者^[80]は、運動不足による細胞内ROSの不足が癌の悪性進行に寄与している可能性があると提唱している。これは、ROSの急増は小胞体でタンパク質を正しく折り畳むために必要であり、ROSレベルが低いと腫瘍抑制タンパク質の形成が特異的に妨げられる可能性があるためである。^[80]運動は一時的なROSの急増を誘発するため、運動が癌患者の予後に有益である理由を説明できるかもしれない。^[81]さらに、2-デオキシ-D-グルコースなどのROSの高誘発物質や炭水化物ベースの細胞ストレス誘発物質は、癌細胞の糖に対する高い親和性を利用するため、より強力に癌細胞死を誘発する。^[82]

ROSは記憶形成に重要である。 ^{[85] [86] ROSはまた、}学習と記憶に関連するエピジェネティックDNA脱メチル化において中心的な役割を果たしている^{[87] [88]}

哺乳類の核 DNA では、 DNA メチル基転移酵素によってシトシンの 5 番目の炭素にメチル基が付加され、5mC が形成されます (最初の図の上部付近で、5mC を形成するために付加された赤色のメチル基を参照)。DNA メチル基転移酵素は、ほとんどの場合、ジヌクレオチド配列「シトシン-リン酸-グアニン」内で 5mC を形成し、5mCpG を形成します。この付加は、主要なタイプのエピジェネティックな変化であり、遺伝子発現を抑制できます。メチル化されたシトシンは脱メチル化されることもあり、これは遺伝子発現を増加させる可能性があるエピジェネティックな変化です。5mCpG の脱メチル化に関与する主要な酵素はTET1です。ただし、TET1 が 5mCpG に作用できるのは、まず ROS がグアニンに作用して8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン(8-OHdG) を形成し、5mCp-8-OHdG ジヌクレオチドを生成した場合のみです。^[83] しかし、TET1は、塩基除去修復酵素OGG1が8-OHdG損傷に結合し、即時に除去されない場合にのみ、ジヌクレオチドの5mC部分に作用することができます。OGG1が5mCp-8-OHdG部位に付着するとTET1がリクルートされ、TET1は最初の図に示すように8-OHdGに隣接する5mCを酸化して、2番目の図に示すように脱メチル化経路を開始します。

記憶形成中に脱メチル化される数千のCpG部位は、最初の段階でROSに依存します。ニューロンDNA内の遺伝子プロモーターのCpG部位のROS依存性脱メチル化によって部分的に制御されるニューロン内の変化したタンパク質発現は、記憶形成の中心です。^[89]

• ポリフェノールと天然フェノールの抗酸化作用
• ヨウ化物
• メラニン
• ミトホルミシス
• 酸化ストレス
• 酸素毒性
• 酸化促進剤
• 反応性窒素種
• 反応性硫黄種
• 反応性カルボニル種
• 海洋微細藻類における活性酸素種の生成