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ブレビシールド緊急プログラムは、アポトーシス誘導後の癌幹細胞に対する最後の防衛線として機能するプロセスであり、アポトーシスブレブが融合してブレビシールドを形成し、細胞/核をアポトーシスの破壊力から保護します。次に、ブレビシールドが互いに融合して癌幹細胞球/細胞変換を生成し、死にかけている細胞のバランスを本質的に生存に向けて戻します。
発見
ブレビシールドは、最初の報告ではRT4P（RT4親）と呼ばれていたヒト膀胱癌細胞株RT4（HTB-2：ATCC）で初めて同定されました。 [1]
ブレビシールド形成
すべての細胞型、特にがん細胞はアポトーシスを起こす能力があり、アポトーシスとは細胞膜がブレブ形成を起こし、その後細胞が整然とアポトーシス小体に分解される過程のことです。がん幹細胞は、ブレブ-ブレブ融合によってこれらのアポトーシス小体からブレビシールドを構築し、その後のブレビシールド-ブレビシールド融合によって幹細胞球/細胞変換を形成するという並外れた能力を持っています。[1] [2]エンドサイトーシスとエンドサイトーシス駆動の蛇行した糸状仮足は、アポトーシス小体をつなぎとめて融合を促進するために必要です。[3]膜融合の関与は、コレステロール拮抗薬フィリピンIIIを使用してコレステロールを阻害することによって確認されました。[1]
ブレビシールドと癌幹細胞
球状細胞は腫瘍形成の特徴を広く示す。ブレビシールド由来の球状細胞は腫瘍形成性があり、腫瘍形成の重要な手がかりとなる。ブレビシールド緊急プログラムは、多巣性膀胱腫瘍/衛星性膀胱腫瘍の潜在的な原因であるため、膀胱がんの再発に対する強力な根拠があると仮定されている。[4]ブレビシールド由来細胞は、強い薬剤耐性挙動を示し、サイドポピュレーション細胞と同様にHoechst-33342に対して高い感受性を示す。[1]
ブレビシールド生存の正と負の調節因子
カスパーゼ
カスパーゼ（カスパーゼ3、カスパーゼ8、カスパーゼ9）は、ブレビシールドの形成とそれに続く癌幹細胞球の形成に重要な役割を果たすことがわかっています。[1]カスパーゼ3は、適切なアポトーシスの誘導に必要な2つの役割を果たします。[1] BaxとBakを切断して活性化し、細胞を死滅させ、ブレビシールドからの形質転換にも必要です。[5]
VEGFシグナル伝達
VEGFシグナル伝達、特にVEGF-AからVEGFR2へのシグナル伝達は、ブレビシールドからの形質転換において重要な役割を果たします。[3] VEGFシグナル伝達はN-MycのIRES翻訳を導き、ミトコンドリアオリゴマーと協調して解糖を促進し、ブレビシールドの形成とブレビシールドからの形質転換を促進します。 [5]腫瘍由来の代謝物である 乳酸は、腫瘍微小環境のpHを変化させ、VEGFの生物学的利用能を正に調節しながらブレビシールドからの球体形成を促進します。[1]
活性酸素種 [ROS]
活性酸素種は細胞の形質転換に関与している。様々なPKCアイソフォームが細胞の形質転換中のp47phox/Nox1軸を介したROS生成に関与していることが明らかになった。PKC-ζアイソフォームとp47phoxの相互作用は、ROS生成とブレビシールドからの形質転換に重要であることが判明した。[6]
ブレビシールド緊急プログラムにおけるミトコンドリアと解糖系の役割
ミトコンドリアを外膜透過性から保護することは、ブレビシールドの形質転換能を維持するために重要です。[7]機能的なミトコンドリアは中断のない解糖をもたらし、ブレビシールドを二次壊死から保護します。K -Ras、BAD（Ser-112でリン酸化）、p27、Bax、Bakはオリゴマーを形成して解糖を促進し、二次壊死を無効にして、ブレビシールドからの細胞形質転換中に再構築プロセスを進めるために必要なエネルギーを提供します。[5]
その他の要因
N結合型糖鎖とv-ATPaseはブレビシールド緊急プログラムにおいて生存に重要な役割を果たしていることが示唆された。[1]
参考文献
- ^ abcdefgh Jinesh GG、Choi W、Shah JB、Lee EK、Willis DL、Kamat AM。「Blebbishields、がん幹細胞の緊急プログラム：アポトーシス後の球体形成と腫瘍形成」Cell Death Differ。2013年3月;20(3):382-95。
- ^ Jinesh GG、Kamat AM。Blebbishield緊急プログラム：細胞形質転換へのアポトーシス経路。Cell Death Differ。2016年印刷中。
- ^ ab Jinesh GG、Kamat AM。エンドサイトーシスと蛇行糸状仮足がブレビシールドを介したアポトーシス癌幹細胞の復活を促進する。Cell Death Discovery 2016年1月;2: 201569。
- ^ Goodwin Jinesh G、Willis DL、Kamat AM。膀胱がん幹細胞：生物学的および治療的観点。Curr Stem Cell Res Ther。2014年3月;9(2):89-101。
- ^ abc Jinesh GG、Molina JM、Huang L、Laing NM、Mills GB、Bar-Eli M、Kamat AM。ミトコンドリアオリゴマーは癌幹細胞の解糖を促進し、アポトーシス後のブレビシールド媒介形質転換を促進する。Cell Death Discovery 2016年2月;2: 20163。
- ^ Jinesh GG、Rikiya T.、Qiang Z.、Siddharth G.、Kamat AM。新しいPKC-ζとp47phoxの相互作用は、ブレビシールドからの形質転換に必要である。Scientific Reports。2016年4月;6:23965。
- ^ Jinesh GG、Laing NM、Kamat AM。TNF-αを含むSmac模倣薬は、Pim-1アイソフォームと活性酸素種の産生を標的とし、ブレビシールドからの変化を阻止する。生化学ジャーナル2016年1月; 473 (1):99-107。