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| エイリアス | F5、FVL、PCCF、RPRGL1、THPH2、凝固因子V | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：612309; MGI : 88382;ホモロジーン: 104;ジーンカード：F5; OMA :F5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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凝固因子V（因子V ）は、プロアクセレリンまたは不安定因子とも呼ばれ、凝固に関与するタンパク質であり、ヒトではF5遺伝子によってコード化されています。[5]他のほとんどの凝固因子とは対照的に、酵素的に活性ではなく、補因子として機能します。[5]因子Vの欠乏は出血の素因につながり、一部の変異（最も顕著なのは因子Vライデン）は血栓症の素因となります。
遺伝学
第 V 因子の遺伝子は、第 1 染色体(1q24)にあります。この遺伝子は、多銅酸化酵素ファミリーとゲノム的に関連しており、凝固因子 VIIIと相同です。遺伝子は 70 kb に及び、25 のエクソンで構成され、結果として生じるタンパク質の相対分子量は約 330kDa です。
構造
因子 V タンパク質は、A1-A2-B-A3-C1-C2 の 6 つのドメインで構成されています。
Aドメインは銅結合タンパク質セルロプラスミンのAドメインと相同性があり、そのタンパク質と同様に三角形を形成します。銅イオンはA1-A3界面に結合し、A3は血漿と相互作用します。[6]
Cドメインは リン脂質結合ディスコイジンドメインファミリー（C2ドメインとは無関係）に属し、C2ドメインは膜結合を媒介する。BドメインC末端は、抗凝固タンパク質Cがタンパク質Sによって活性化される際の補因子として機能する。[7] [8]
因子Vから因子Vaへの活性化は、Bドメインの切断と放出によって行われ、その後、タンパク質はタンパク質Cの活性化を助けなくなります。タンパク質は、A1-A2ドメインからなる重鎖と、A3-C1-C2ドメインからなる軽鎖に分割されます。両方ともカルシウム依存的に非共有結合複合体を形成します。この複合体が凝固促進因子Vaです。[7]
生理
第V因子は、血小板と血小板由来第V因子を産生する巨核球と、血漿由来第V因子を産生する肝細胞によって産生される。 [9]この分子は、血漿中半減期が12～36時間である単鎖分子として血漿中を循環する。[10]
第 V 因子は活性化血小板に結合でき、トロンビンによって活性化されます。活性化されると、第 V 因子は 2 つの鎖 (それぞれ分子量 110000 と 73000 の重鎖と軽鎖) にスプライスされ、カルシウムによって非共有結合します。こうして活性化された第 V 因子 (現在は FVa と呼ばれています) は、プロトロンビナーゼ複合体の補因子です。活性化された第X 因子(FXa) 酵素は、細胞表面膜上で プロトロンビンをトロンビンに変換するために、カルシウムと活性化された第 V 因子 (FVa) を必要とします。
因子 Va は、凝固の主要な生理学的阻害剤の 1 つである活性化プロテイン Cによって分解されます。トロンボモジュリンが存在する場合、トロンビンはプロテイン C を活性化して凝固を低下させるように作用します。したがって、プロテイン C の濃度と作用は、トロンビンが自身の活性化を制限する負のフィードバックループにおける重要な決定要因です。
病気における役割
第 V 因子のさまざまな遺伝性疾患が知られています。欠乏症は、まれな軽度の血友病(パラ血友病またはオーレン パラ血友病と呼ばれる) に関連しており、その発生率は約 1:1,000,000 です。これは常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。
FVのマイナースプライシングアイソフォームであるFV-shortの遺伝子発現上昇に関連する出血傾向が存在する。この異常な出血傾向は、東テキサス出血性疾患、アムステルダム出血性疾患、および2021年にKaren L. Zimowskiらによって記載された3番目のより極端な例で発生する。[11]
その他の第 V 因子の変異は、静脈血栓症に関連しています。これらは、血栓形成傾向 (血栓を形成しやすい傾向) の最も一般的な遺伝的原因です。これらのうち最も一般的な変異である第 V 因子ライデンは、アミノ酸位置 506 のアルギニン残基がグルタミンに置換されることによって生じます(R506Q)。すべての血栓形成促進性第 V 因子の変異 (第 V 因子ライデン、第 V 因子ケンブリッジ、第 V 因子香港) により、活性化プロテイン C による切断に対する耐性が生じます (「APC 耐性」)。そのため、活性が維持され、トロンビン生成率が高まります。
歴史
第V因子が発見されるまで、凝固は4つの因子、すなわちカルシウム（IV）とトロンボキナーゼ（III）がプロトロンビン（II）に作用してフィブリノーゲン（I）を生成するという産物であると考えられていました。このモデルは1905年にポール・モラウィッツによって概説されていました。[12]
追加の因子が存在するかもしれないという示唆は、ノルウェーの医師であるポール・オーレン (1905–1990)が、メアリー (1914–2002) という女性の出血傾向を調査しているときになされた。彼女は生涯のほとんどで鼻血と月経過多(過度の月経出血) に悩まされており、プロトロンビン時間が延長していることがわかった。これは、ビタミン K欠乏症またはプロトロンビン欠乏症につながる慢性肝疾患のいずれかを示唆していた。しかし、どちらも当てはまらず、オーレンはプロトロンビンを除去した血漿で異常を修正することでこれを実証した。メアリーの血清を指標として、彼は「失われた」因子 (彼は V 因子 (モラヴィッツのモデルでは I–IV が使用されていた) と名付けた) が特定の特性を持つことを発見した。ほとんどの調査は第二次世界大戦中に行われ、オーレンは1944年にノルウェーで結果を発表しましたが、戦争が終わるまで国際的に発表することはできませんでした。その結果は1947年にランセット誌にようやく掲載されました。 [12] [13]
凝固因子の追加の可能性は、凝固の世界的権威であるアルマン・クイック博士とウォルター・シーガース博士によって当初方法論的な理由で反対されました。他のグループによる確認研究により、数年後に最終的に承認されました。[12]
オーレンは当初、第V因子（不安定因子またはプロアクセレリン）が別の因子を活性化すると考え、それをVIと名付けた。VIはプロトロンビンからトロンビンへの変換を促進する因子であった。後に、第V因子はトロンビン自体によって「変換」（活性化）されることが発見され、さらに後には第VI因子は単に第V因子の活性化形態であることがわかった。[12]
このタンパク質の完全なアミノ酸配列は1987年に発表されました。[14] 1994年には、プロテインCによる不活性化に抵抗性のある第V因子ライデンが記述されました。この異常は血栓症の最も一般的な遺伝的原因です。[15]
インタラクション
因子VはプロテインSと相互作用することが示されている。[16] [17]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000198734 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000026579 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab 「F5遺伝子：MedlinePlus遺伝学」medlineplus.gov 。 2024年5月9日閲覧。
- ^ Villoutreix BO、Dahlbäck B (1998 年 6 月) 。 「分子モデリングによるヒト血液凝固因子Vの A ドメインの構造調査」。タンパク質科学。7 (6): 1317–25。doi : 10.1002 /pro.5560070607。PMC 2144041。PMID 9655335。
- ^ ab Thorelli E、Kaufman RJ、Dahlbäck B (1998 年 6 月)。「第 V 因子 B ドメインの C 末端領域は、第 V 因子の抗凝固活性に極めて重要である」。The Journal of Biological Chemistry。273 ( 26): 16140–45。doi : 10.1074/ jbc.273.26.16140。PMID 9632668。
- ^ Macedo-Ribeiro S、Bode W、Huber R、Quinn-Allen MA、Kim SW、Ortel TL、Bourenkov GP、Bartunik HD、Stubbs MT、Kane WH、Fuentes-Prior P (1999 年 11 月)。「ヒト凝固因子 V の膜結合 C2 ドメインの結晶構造」。Nature。402 ( 6760 ) : 434–39。Bibcode : 1999Natur.402..434M。doi : 10.1038/46594。PMID 10586886。S2CID 4393638 。
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さらに読む
- Nicolaes GA、Dahlbäck B (2002 年 4 月)。「第 V 因子と血栓性疾患 :二面性のあるタンパク質の説明」。動脈硬化、血栓症、血管生物学。22 (4): 530–38。doi : 10.1161/ 01.ATV.0000012665.51263.B7。PMID 11950687。
- Segers K、Dahlbäck B、 Nicolaes GA (2007 年 9 月)。「凝固因子 V と血栓形成: 背景とメカニズム」。血栓症と止血。98 (3): 530–42。doi :10.1160/th07-02-0150。PMID 17849041。S2CID 29406966。
- Hooper WC、De Staercke C (2006) 。「FV Leiden と肺塞栓症の関係」。呼吸器研究。3 (1): 8。doi : 10.1186 / rr180。PMC 64819。PMID 11806843。
- Schrijver I、Houissa-Kastally R、Jones CD、Garcia KC、Zehnder JL (2002 年 2 月)。「第 V 因子欠乏症および出血を伴う 2 家族における新規第 V 因子 C2 ドメイン変異 (R2074H)」( PDF)。血栓症および止血。87 (2): 294–99。doi : 10.1055 /s-0037-1612988。PMID 11858490。S2CID 4818866。2019年 3 月 7 日の オリジナル(PDF)からアーカイブ。
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