エチレングリコールは エステル還元中に ケトンを （アセタール として）保護するが、保護されていない場合はジオールに還元される。保護基 は 、後続の化学反応における化学選択性 を得るために、官能基 の化学修飾によって分子に導入される。多段階有機合成 において重要な役割を果たす。[ 1 ]
繊細な有機化合物 の多くの調製において、分子の特定の部分は、必要な試薬や化学環境に耐えることができません。これらの部分（官能基）は保護する 必要があります。例えば、水素化アルミニウムリチウムは、 エステルを アルコール に還元するのに有用な、非常に反応性の高い試薬です。これは常にカルボニル 基と反応し、いかなる手段を用いても反応を抑制することはできません。カルボニル基が存在する状態でエステルを還元する必要がある場合、カルボニル基への水素化物攻撃を防ぐ必要があります。その方法の一つとして、カルボニル基をアセタール に変換する方法があります。アセタールは水素化物と反応しません。このアセタールは、カルボニル基の保護基と呼ばれます。水素化物による還元が完了したら、水性酸でアセタールを除去し、カルボニル基を再生します。この工程は 脱保護 と呼ばれます。
保護基は、工程数と材料費が増加するため、工業生産よりも小規模な実験室作業や初期開発においてより一般的です。しかし、ペプチド 、オリゴ糖 、ヌクレオチドなどの 生体分子 のように、官能基が繰り返し存在する化合物では、それらの構造を秩序立てるために保護基が必要となる場合があります。また、安価なキラル保護基を用いることで、鏡像異性体 選択的合成の工程 を短縮できる 場合も多くあります（例：オセルタミビル の合成におけるシキミ酸 ）。
原則として、保護基の導入は簡単である。難しさはむしろ、その安定性と選択的な除去にある。保護基を用いた合成戦略における明らかな問題は、学術文献ではほとんど報告されていない。[ 2 ]
直交保護 L-チロシンの直交保護（保護基は青色 黒色 で示されています）。( 1 ) Fmoc保護アミノ基 、( 2 ) ベンジルエステル保護カルボキシル基 、( 3 ) tert- ブチルエーテル保護フェノール性ヒドロキシル基 （チロシン）。 直交保護 とは、多重保護構造において特定の保護基のみを脱保護できる戦略である。例えば、アミノ酸チロシンは、 カルボキシル基にベンジルエステル、アミン基にフルオレニルメチレノキシカルバメート、フェノール基にtert- ブチルエーテルとして保護することができる。ベンジルエステルは水素化分解によって除去でき、フルオレニルメチレノキシ基（Fmoc）は塩基（ピペリジンなど）によって除去でき、フェノール性tert- ブチルエーテルは酸（例えばトリフルオロ酢酸）によって切断できる。
この用途の一般的な例として、ペプチドを溶液中および固相で合成するFmocペプチド合成が非常に重要です。[ 3 ] 固相合成 における保護基は、反応時間、温度、試薬などの反応条件に関して標準化できるため、機械で実行でき、99%をはるかに超える収率を達成できます。そうでない場合、得られた反応生成物の混合物を分離することは事実上不可能です（§ 工業用途 も参照）。[ 4 ]
直交保護基のもう一つの重要な例は、糖質 化学に見られる。糖質やヒドロキシル基は 非常に似た反応性を示すため、合成を成功させるには、単一のヒドロキシル基を保護または脱保護する変換が可能でなければならない。
切断分類 保護基を切断する多くの反応条件が確立されている。大まかに以下の環境を区別することができる。[ 5 ]
酸 に不安定な保護基塩基 不安定性保護基フッ化物 不安定保護基酵素 不安定性保護基還元 不安定な保護基酸化さ れやすい保護基重金属塩またはその錯体によって切断される保護基。 光分解性 保護基二重層保護基 酸性または塩基性条件下では様々な基が開裂するが、その他の基はより特殊な反応を示す。
フッ化物イオンはケイ素 と非常に強い結合を形成するため、ケイ素保護基はほぼ例外なくフッ化物イオンによって除去されます。各対イオン、すなわち切断試薬は、立体障害 に応じて異なるケイ素保護基を選択的に切断することもできます。フッ化物イオンに不安定な保護基の利点は、切断条件によって他の保護基が攻撃されないことです。
リパーゼ などの酵素は、生物学的pH （5～9）および温度 （30～40 ℃）においてエーテル結合を切断する。酵素は基質特異性が非常に高いため、この方法は非常に稀ではあるが、極めて魅力的である。
接触水素化は 、エーテル、エステル、ウレタン、炭酸エステルなど、さまざまなベンジル基を除去します。
酸化的に除去できる保護基はごくわずかで、メトキシベンジルエーテルはキノメチドに酸化される。これらは 硝酸セリウムアンモニウム （CAN）またはジクロロジシアノベンゾキノン （DDQ）を用いて除去できる。
アリル化合物は 貴金属 の存在下でビニル基に異性化する 。残存するエノールエーテル （保護されたアルコール由来）またはエナミン （またはアミン）は弱酸中で加水分解される。
光分解性保護基は発色団 を有しており、適切な波長の放射線によって活性化され、除去することができる。[ 6 ] o- ニトロベンジル基がここに挙げられる。
珍しい二重層保護基は、高い安定性を示す保護基である。
共通の保護グループ
アルコール擁護団体 アルコールの古典的な保護基としては、求核剤 で脱保護されるエステル 、酸やフッ化物イオンで脱保護されるトリオルガノシリル エーテル、弱酸で脱保護される （ヘミ）アセタールなど が挙げられる。まれに、炭素エーテル が用いられることもある。
保護基として一般的に用いられる最も重要なエステルは、酢酸エステル 、安息香酸 エステル、ピバル酸エステル であり、これらは異なる脱保護挙動を示す。立体的にかさ高いエステルは求核攻撃を受けにくい。
クロロアセチル > アセチル > ベンゾイル > ピバロイル イミダゾールで活性化されたトリメチルシリルクロリドは、第二級アルコールを保護する。 トリオルガノシリル源の価格はかなり変動するが、最も経済的なのは直接法の副産物である クロロトリメチルシラン （TMS-Cl）である。トリメチルシリルエーテルは酸加水分解に対して非常に敏感であり（例えばシリカゲルは プロトン供与体として十分である）、そのため今日では保護基として使用されることはほとんどない。
脂肪族メチルエーテルは開裂しにくく、開裂するには過酷な条件が必要となるため、一般的にはキノンフェノールとの反応にのみ用いられる。一方、ヘミアセタールやアセタールははるかに容易に開裂する。
リスト エステル：
アセチル基 （Ac） – 酸または塩基によって除去される（アセトキシ基を 参照）。ベンゾイル （Bz） – 酸または塩基によって除去され、Ac基よりも安定している。ピバロイル基 （Piv）は、酸、塩基、または還元剤によって除去されます。他のアシル保護基よりも著しく安定しています。シリルエーテル：
ベンジルエーテル：
アセタール類：
その他のエーテル：
アミン保護基 BOCグリシン 。tert-ブチル オキシカルボニル基は青色で アミンはペプチド合成 において特別な重要性を持つが、非常に強力な求核剤 であり、比較的強い塩基 でもある。これらの特性から、アミン用の新しい保護基が常に開発されている。[ 47 ]
アミン基は主に アシル化 によって保護され、通常はカルバメート として用いられる。カルバメートが脱保護されると、二酸化炭素 が発生する。最も一般的に使用されるカルバメートは、 tert- ブトキシカルボニル化合物、ベンゾキシカルボニル化合物、フルオレニルメチレンオキシカルボニル化合物、およびアリルオキシカルボニル化合物である。
その他の、より特殊なアミン保護剤としては、還元開裂が可能なフタルイミド類 [ 48 ] インドール 、ピロール 、イミダゾール、つまりあらゆるアザヘテロ環は 、 脂肪族アミンに対して非常に安定なN- スルホニルアミドとして保護することができる[ 49 ] 。N-ベンジル化アミン は 接触水素化 またはバーチ還元によって除去できるが、カルバメートやアミドに比べて明らかな欠点がある。それは、塩基性窒素が残ることである。
選択 カルバメート：
その他のアミド：
ベンジルアミン類：
カルボニル保護基 カルボニル基の保護基として最も一般的なのはアセタール基であり、典型的にはジオールとの環状アセタール基である。次点として用いられるのは、1,2-ヒドロキシチオール基またはジチオグリコール基との環状アセタール基（ いわゆる O , S-アセタール 基またはS , S- アセタール基）である。
エチレングリコール 1,3-プロパ ジオール 全体として、保護アセタールの形成においてトランスアセタール化は それほど重要な役割を果たしません。保護アセタールは、通常、グリコールからの脱水によって形成されます。通常、エチレングリコール や1,3-プロパジオール などの単純なグリコールがアセタール化に使用されます。現代の変法でもグリコールが使用されますが、ヒドロキシル水素がトリメチルシリル基に置き換えられています。[ 60 ] [ 61 ]
アセタールは酸性水溶液中で除去できます。そのためには、鉱酸が適切な酸です。 アセトン は一般的な共溶媒で、溶解を促進するために使用されます。非酸性開裂法としては、アセトン中の塩化パラジウム(II)アセトニトリル錯体 [ 62 ] シリカゲル 上の塩化鉄(III)を 用いて、クロロホルムで後処理を行うことができます[ 63 ] 。
環状アセタールは非環状アセタールよりも酸加水分解に対してはるかに安定である。したがって、非環状アセタールは、非常に穏やかな開裂が必要な場合、または2つの異なる保護されたカルボニル基を遊離時に区別する必要がある場合にのみ実際に使用される。[ 64 ]
O , O- アセタールに加えて、S , O- アセタールおよびS , S- アセタールも、用途は限られているものの、カルボニル保護基として利用されています。これらのアセタールを生成する際の出発原料となるチオールは 、非常に不快な臭いを持ち、有毒であるため、その用途は著しく制限されます。チオアセタール および混合S , O- アセタールは、純粋なO , O-アセタールとは異なり、酸加水分解に対して非常に安定です。これにより、 硫黄 で保護されたカルボニル基が存在する場合でも、後者を選択的に切断することが可能になります。
S , S- アセタールの生成は通常、ジチオールとカルボニル化合物からの酸触媒によるO , O-アセタールの生成と類似した方法で進行する。チオアセタールの安定性が高いため、平衡はアセタール側に偏る 。O , O-アセタール の 場合とは異なり、平衡を移動させるために反応混合物から水を除去する必要はない。[ 65 ]
S , O-アセタールは、対応する S , S- アセタールよりも10,000倍速く加水分解される。その生成はチオアルコールから同様に起こる。また、その開裂も同様の条件下で、主に湿潤アセトニトリル中の水銀(II)化合物を介して進行する。[ 66 ]
アルデヒドの場合、カルボニル基の一時的な保護として、ヘミアミナール イオンとしてのケトンの存在が以下に示されています。ここでは、アルデヒドはケトンよりもはるかに活性化されたカルボニルであり、多くの付加反応は可逆的であるということが適用されます。[ 67 ] [ 68 ]
カルボン酸保護基 カルボン酸 の最も重要な保護基は、様々なアルコールのエステルである。エステルは、オルトエステルまたはオキサゾリン として保護されることもある。[ 69 ]
アルコール成分には多くの官能基が使用可能であり、切断条件も概ね類似している。すなわち、各エステルは塩基性の水-アルコール溶液中で加水分解できる。一方、ほとんどのエステル保護基は、元の酸からどの程度穏やかな条件下で形成されるかという点で異なる。
産業用途 保護基の使用は工業合成においては好ましい方法ではないものの、スクラロース （甘味料）やロシュ社 によるオセルタミビル （タミフル、抗ウイルス薬）の合成など、工業的な場面では依然として使用されている。
保護群理論の産業応用の重要な例として、ライヒシュタイン式 アスコルビン酸 （ビタミンC）の合成が挙げられる。
ライヒシュタイン合成（アスコルビン酸の合成） 過マンガン酸カリウム による第二級アルコールの酸化を防ぐために、アセトン によるアセタール化によって保護し、第一級アルコールがカルボン酸に酸化された後に脱保護する。[ 108 ]
天然物合成 における保護基の非常に顕著な応用例として、岸義人 研究グループによる1994年のパリトキシン酸の全合成が挙げられる。 [ 109 ] 合成 さ れた。[ 110 ]
パリトキシン The introduction or modification of a protecting group occasionally influences the reactivity of the whole molecule. For example, diagrammed below is an excerpt of the synthesis of an analogue of Mitomycin C by Danishefsky .[ 111]
Part of the synthesis of an analogue of Mitomycin C with modified reactivity through protecting-group exchange The exchange of a protecting group from a methyl ether to a MOM-ether inhibits here the opening of an epoxide to an aldehyde .
Protecting group chemistry finds itself an important application in the automated synthesis of peptides and nucleosides. The technique was introduced in the field of peptide synthesis by Robert Bruce Merrifield in 1977.[ 112] tert ‑ butyl group (acidic cleavage) and diverse protecting groups for functional groups on the amino acid side-chains are used.[ 113] oligonucleotide synthesis . The procedure begins actually with redox chemistry at the protected phosphorus atom. A tricoordinate phosphorus, used on account of the high reactivity, is tagged with a cyanoethyl protecting group on a free oxygen. After the coupling step follows an oxidation to phosphate, whereby the protecting group stays attached. Free OH-groups, which did not react in the coupling step, are acetylated in an intermediate step. These additionally-introduced protecting groups then inhibit, that these OH-groups might couple in the next cycle.[ 114]
Automatic oligonucleotide synthesis
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保護基の紹介と脱保護機構 リッツォ教授による、このテーマに関する上級学部生向けの学習ノート。 グロスマン教授とカマーズ教授による、指導とコメント付きのチュートリアル形式の学習ノートがさらに用意されています。 この参考文献に掲載されている膨大な表から、いくつかの主要なグループの安定性に関するグリーンとウッツの古典的なテキストを抜粋したユーザーサイト。 Organic-Reaction.com:保護基 マールブルク大学 : Schutzgruppen in derorganischen Synthesechemie (ドイツ語)
