オセルタミビルの全合成

オセルタミビルの全合成は、ホフマン・ラ・ロシュ社がタミフルという商品名で販売している抗インフルエンザ薬オセルタミビル^[1]の全合成に関するものである。その商業生産は、中国のスターアニスと組み換え大腸菌から採取した生体分子シキミ酸から始まる。^{[2] [3]}立体化学の制御は重要である。分子には3つの立体中心があり、求められている異性体は8つの立体異性体のうちの1つにすぎない。^[要出典]

現在の製造方法は、天然に存在するキナ酸またはシキミ酸を原料とする、ギリアド・サイエンシズ社^[4]が開発した最初のスケーラブルな合成法に基づいています。収率が低く、余分な手順（追加の脱水のため）が必要なため、キナ酸ルートはシキミ酸ベースのルートに取って代わられ、シキミ酸ベースのルートはホフマン・ラ・ロシュ社によってさらに改良されました。^{[5] [6]} 現在の工業的合成を以下にまとめます。

現在の製造方法には、潜在的に危険なアジドとの2つの反応段階が含まれています。アジドを使用しないロシュ社のタミフル合成法は、以下のグラフにまとめられています。^[7]

合成は天然に存在する(−)-シキミ酸から始まる。3,4-ペンチリデンアセタールメシル酸塩は、エタノールと塩化チオニルによるエステル化、p-トルエンスルホン酸と3-ペンタノンによるケタール化、トリエチルアミンとメタンスルホニルクロリドによるメシル化の3段階で製造される。ジクロロメタン中、修正ハンター条件下^[8]でケタールを還元的に開環すると、分離できないメシル酸塩異性体混合物が得られる。対応するエポキシドは、塩基性条件下で重炭酸カリウムを用いて生成する。安価なルイス酸マグネシウム臭化物ジエチルエーテラート（通常、ベンゼン：ジエチルエーテル中の1,2-ジブロモエタンにマグネシウム 削りかすを加えることで新鮮に調製される）を使用して、エポキシドをアリルアミンで開環し、対応する1,2-アミノアルコールを生成する。水と混和しない溶媒であるメチルtert-ブチルエーテルおよびアセトニトリルは、1M硫酸アンモニウム水溶液との撹拌を伴う後処理手順を簡略化するために使用される。エタノールアミンによって促進されたパラジウムによる還元、続いて酸性後処理により、脱保護された1,2-アミノアルコールが得られた。アミノアルコールは、メチルtert-ブチルエーテル中での共沸水除去によるベンズアルデヒドの非選択的イミノ化で始まる興味深いカスケードシーケンスで、対応するアリルジアミンに直接変換された。メシル化、続いて固体副産物のトリエチルアミン塩酸塩の除去により、別の等量のアリルアミンとのトランスイミノ化によりアジリジン化を受ける準備が整った中間体が得られる。遊離したメタンスルホン酸により、 アジリジンはきれいに開環してジアミンとなり、直ちに2回目のトランスイミノ化を受ける。次に酸性加水分解によりイミンを除去した。無水酢酸による選択的アシル化（緩衝条件下では、 p K _aの大きな差により5-アミノ基がプロトン化される） 、4.2対7.9、アセチル化を防ぐ）は、抽出処理により結晶形の所望のN-アセチル化生成物を生成する。最後に、上記のように脱アリル化してオセルタミビルの遊離塩基を生成し、リン酸で処理して所望のオセルタミビルリン酸に変換した。最終生成物は、（−）−シキミ酸から高純度（99.7％）で得られ、総収率は17〜22％である。合成では、潜在的に爆発性のアジド試薬および中間体の使用を避けていることに注意するが、ロシュが実際に使用した合成ではアジドを使用している。ロシュには、フランとエチルアクリレートを含むディールスアルダー法や、触媒水素化および酵素非対称化を含むイソフタル酸法など、キラルプール出発物質として（−）−シキミ酸を使用しないオセルタミビルへの他の経路がある。 [^要出典]

2006年にEJ Coreyらのグループはブタジエンとアクリル酸からシキミ酸を経由しない新規な合成法を発表しました。^[9]発明者は以下に説明するこの手順の 特許を取得しないことを選択しました。

ブタジエン 1 は、 CBS 触媒によって触媒されたアクリル酸と2,2,2-トリフルオロエタノール2のエステル化生成物と不斉 ディールス・アルダー反応を起こす。エステル3 は、 4でアンモニアとの反応によってアミドに変換され、ラクタム5への次の段階は、トリメチルシリルトリフラートによって開始されるヨウ素によるヨードラクタム化である。アミド基は、6でBoc 無水物との反応によってBOC 保護基で取り付けられ、ヨウ素置換基はDBUによる脱離反応で除去されて アルケン7になる。臭素は、 8でNBSによるアリル臭素化によって導入され、アミド基はエタノールおよび炭酸セシウムで切断され、臭化物が脱離してジエンエチルエステル9になる。新たに形成された二重結合は、立体化学を完全に制御しながら臭化スズ(IV)触媒による N-ブロモアセトアミド10で官能基化される。次の段階では、11の臭素原子が強塩基KHMDSによってアミド基の窒素原子に置換されてアジリジン12となり、次に3-ペンタノール13との反応によってエーテル14に開環される。最終段階では、リン酸でBOC基が除去され、オセルタミビルリン酸エステル15が形成される。

また2006年には東京大学の柴崎正勝らの研究グループがシキミ酸を使わない合成法を発表した。^{[10] [11]}

2007 年に発表された改良法は、トリメチルシリルアジド(TMSN ₃ ) とキラル触媒を用いたアジリジン 1 のエナンチオ選択的非対称化から始まり、アジド 2 を生成します。3では 、Boc無水物とDMAPによってアミド基が BOC 基として保護され、ヨウ素と炭酸カリウムによるヨードラクタム化によってまず不安定な中間体4が得られ、その後、DBUによるヨウ化水素の除去によって安定な環状カルバメート5 が得られます。

アミド基は BOC 6として再保護され、アジド基はチオ酢酸および2,6-ルチジンによる還元アシル化によってアミド7に変換される。炭酸セシウムはカルバメート基をアルコール8に加水分解し、続いてデス・マーチンペルヨージナンでケトン9に酸化される。ジエチルホスホロシアニデート (DEPC) によるシアノリン酸化はケトン基をシアノリン酸10に修飾し、分子内アリル転位を起こして不安定な β-アリルリン酸11 (トルエン、封管) を形成し、これを塩化アンモニウムでアルコール12に加水分解する。このヒドロキシル基は立体化学が間違っているため、p-ニトロ安息香酸との光延反応で反転し、続いて p-ニトロ安息香酸が13に加水分解される。

2 回目の光延反応でアジリジン 14が形成され、これを3-ペンタノールと三フッ化ホウ素触媒で開環反応させてエーテル15を生成します。最終段階では、 BOC 基 (HCl) を除去し、目的物16にリン酸を加えます。

2007年に発表されたアプローチ^[12]は、Coreyのアプローチと同様に、ピリジンとアクロレインを出発物質とする不斉ディールス・アルダー反応から始まります。

ピリジン ( 1 )は、クロロギ酸ベンジルの存在下で水素化ホウ素ナトリウムで還元され、 Cbz保護されたジヒドロピリジン2になる。アクロレイン3との不斉ディールス・アルダー反応をマクミラン触媒で実施して、エンド異性体であるアルデヒド4とし、これを亜塩素酸ナトリウム、リン酸一カリウムおよび2-メチル-2-ブテンでカルボン酸5に酸化する。臭素の添加によりハロラクトン化生成物6が得られ、 7でCbz 保護基をBOC保護基に置き換えた後(ジ- tert -ブチルジカーボネートの存在下での水素化分解)、中間体8に触媒ルテニウム (IV) 酸化物および犠牲触媒過ヨウ素酸ナトリウム によってカルボニル基が導入される。アンモニアの添加によりエステル基が切断されてアミド9が形成され、そのアルコール基がメシル化されて化合物10になる。次のステップでは、ヨードベンゼンジアセテートを添加し、中間体イソシアネートをアリルアルコール11で捕捉した後、ホフマン転位でアミドをアリルカルバメート12に変換する。エタノール中のナトリウムエトキシドを添加すると、3 つの反応が同時に起こる。アミドが開裂して新しいエチルエステル基が形成される、メシル基が新しく形成された BOC 保護アミンによってアジリジン基に置換される、および脱離反応によって HBr が遊離し、アルケン基13が形成される。最後の 2 つのステップでは、アジリジン環が3-ペンタノール14と三フッ化ホウ素によってアミノエーテル15に開環され、BOC 基がアシル基に置き換えられ、他のアミン保護基 ( Pd/C、Ph ₃ P、および1,3-ジメチルバルビツール酸 エタノール中でリン酸を加えるとオセルタミビル16が得られる。

2008年にスタンフォード大学のバリー・M・トロストのグループは、これまでで最も短い合成経路を発表しました。^[13]

2009年、林らは(-)-オセルタミビル( 1 )を調製するための効率的で低コストの合成経路を成功裏に開発しました。彼らの目標は、大規模生産に適した手順を設計することでした。コスト、収率、合成ステップの数を考慮して、 ( 1 )のエナンチオ選択的 全合成は、3つのワンポット操作で達成されました。^{[14] [5]}林らはワンポット操作の使用により、1つのポットで複数の反応ステップを実行することを可能にしました。これにより、必要な精製ステップの数、廃棄物、時間の節約が最終的に最小限に抑えられました。

最初のワンポット操作では、林らはジフェニルプロリノールシリルエーテル（4）^[6]を有機触媒として、アルコキシアルデヒド（ 2）およびニトロアルケン（3 ）とともに不斉マイケル反応を行い、エナンチオ選択的なマイケル付加物を得た。マイケル付加物にジエチルビニルホスフェート誘導体（5 ）を加えると、（ 5 ）から生成されたホスホネート基によりドミノマイケル反応とホーナー・ワズワース・エモンズ反応が起こり、エチルシクロヘキセンカルボキシレート誘導体と2つの望ましくない副生成物が得られる。望ましくない副生成物を目的のエチルシクロヘキセンカルボキシレート誘導体に変換するために、生成物と副生成物の混合物をエタノール中のCs ₂ CO ₃で処理した。これにより、一方の副生成物に対して逆マイケル反応が誘発され、もう一方の副生成物に対しては逆アルドール反応とホーナー・ワズワース・エモンズ反応が誘発された。両方の副生成物は目的の誘導体にうまく変換された。最後に、 p-トルエンチオールをCs ₂ CO _{3と添加して}カラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の異性体が優勢となり、70%の収率で（6 ）が得られる。^[14]

2番目のワンポット操作では、最初にトリフルオロ酢酸を使用して（ 6 ）のtert-ブチルエステルを脱保護し、余分な試薬を蒸発させて除去します。脱保護の結果として生成されたカルボン酸は、次に塩化オキサリルと触媒量のDMFによってアシル塩化物に変換されます。最後に、2番目のワンポット操作の最後の反応でアジ化ナトリウムを添加して、精製を必要とせずにアシルアジド（7）を生成します。^[14]

最終的なワンポット操作は、室温でアシルアジド（7 ）のクルチウス転位によりイソシアネート官能基を生成することから始まります。次に、イソシアネート誘導体は酢酸と反応して、（ 1 ）にある目的のアセチルアミノ部分を生成します。このドミノクルチウス転位とアミド形成は熱なしで起こるため、起こり得る危険性を減らすのに非常に有益です。（7 ）のニトロ部分は、Zn / HClで（ 1 ）で観察される目的のアミンに還元されます。ニトロ還元の条件が厳しいため、反応を中和するためにアンモニアを使用しました。次に、炭酸カリウムを加えて、チオールの逆マイケル反応により（ 1 ）を得ました。次に、（1）を酸/塩基抽出により精製しました。（-）-オセルタミビルの全合成の総収率は57％です。^[14] Hayashi et al.安価で無害な試薬の使用により、効率的で高収率の合成経路が可能になり、(-)-オセルタミビルに耐性のあるウイルスに対抗できる大量の新規誘導体を生産することが可能になりました。

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