薬理ゲノミクス

薬理ゲノミクス（しばしば「PGx 」と略される）は、薬物反応におけるゲノムの役割を研究する学問である。その名称（pharmaco- + genomics）は、薬理学とゲノミクスを組み合わせたものであることを反映している。薬理ゲノミクスは、患者の遺伝的構成が薬物に対する反応にどのように影響するかを分析する。^{[ 1 ]}これは、DNA変異（点変異、コピー数変異、構造変異を含む）と薬物動態（薬物の吸収、分布、代謝、排泄）、薬力学（薬物の生物学的標的を介して媒介される効果）、および免疫原性エンドポイントを相関させることにより、獲得および遺伝的変異が薬物反応に及ぼす影響を扱う。^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

薬理ゲノミクスは、患者の遺伝子型を考慮して薬物療法を最適化するための合理的な手段を開発し、最小限の副作用で最大限の効果を達成することを目指しています。^{[ 5 ]}薬理ゲノミクスを用いることで、医薬品治療は「万人に同じ用量」と呼ばれるアプローチから脱却できることが期待されています。薬理ゲノミクスはまた、処方における試行錯誤を排除し、医師が患者の遺伝子、これらの遺伝子の機能、そしてそれが患者の現在または将来の治療の有効性にどのように影響するか（該当する場合は、過去の治療の失敗の説明を提供する）を考慮に入れることを可能にします。^{[ 6 ] [ 7 ]}このようなアプローチは、精密医療、さらには個別化医療の到来を約束するものであり、そこでは、薬剤や薬剤の組み合わせが、患者の狭いサブセット、あるいは各個人の固有の遺伝子構成に合わせて最適化されます。^{[ 8 ] [ 9 ]}

患者の治療に対する反応（または反応の欠如）を説明するために使用する場合でも、予測ツールとして機能させる場合でも、より良い治療結果とより高い有効性を達成し、薬物毒性と副作用（ADR）を減らすことが期待されます。治療に反応しない患者には、そのニーズに最も適した代替療法を処方することができます。特定の薬剤に対する薬理ゲノム推奨事項を提供するために、2 種類の入力を使用できます。遺伝子型判定、またはエクソームまたは全ゲノムシーケンスです。^{[ 10 ]}シーケンスは、合成タンパク質を早期に終了させる変異（早期終止コドン）の検出など、より多くのデータポイントを提供します。^{[ 10 ]}

薬理ゲノミクスという用語は、薬理遺伝学と混同して使われることが多い。どちらの用語も遺伝的影響に基づく薬物反応に関連するが、両者には違いがある。薬理遺伝学は単一遺伝子表現型（すなわち、単一遺伝子と薬物の相互作用）に限定される。一方、薬理ゲノミクスは多遺伝子薬物反応表現型を指し、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクスを含む。

世界には、薬理ゲノム検査を検査室開発検査（LDT）として提供する商業検査機関が数多く存在します。検査内容は、検査対象となる遺伝子や対立遺伝子、表現型の判定方法、提供される臨床情報など、検査機関によって大きく異なります。一部の消費者向け検査を除き、すべての薬理遺伝学的検査は、認可を受けた医療専門家からの依頼が必要です。米国で臨床現場において検査結果を使用するには、検査を実施する検査機関がCLIA認証を取得している必要があります。その他の規制は、国や州によって異なる場合があります。

以下に、薬理ゲノミクスのより一般的に知られている応用例をいくつか示します。^{[ 33 ]}

• 医薬品の安全性を向上させ、副作用を軽減する。
• 患者固有の遺伝的素因に合わせて治療法を調整し、最適な投与量を特定する。
• ヒト疾患を標的とした創薬を改善する。
• 有効性試験における原理実証を改善する。

薬理ゲノミクスは、疼痛管理、心臓病学、腫瘍学、精神医学など、医学の様々な分野に応用できる可能性がある。また、法医学の分野にも応用できる可能性があり、薬物関連死において、剖検で死因が特定できない場合に、薬理ゲノミクスを用いて死因を特定することができる。

がん治療において、薬理ゲノミクス検査は、特定の抗がん剤に最も反応しやすい患者を特定するために使用されます。精神保健においては、薬理ゲノミクス検査は、医師や介護者が薬剤の選択や副作用の軽減をより適切に管理するためのツールを提供します。薬理ゲノミクスは、薬剤とセットになった検査を意味するコンパニオン診断としても知られています。例としては、セツキシマブとKRAS検査、ゲフィチニブとEGFR検査などがあります。有効性に加えて、生殖細胞系薬理遺伝学は、標準的な5-FUなどの遺伝子多型に関連して解毒機能が低下している細胞毒性薬を投与された際に、重篤な毒性を発症する可能性のある患者を特定するのに役立ちます。^{[ 34 ]}特に、DPD、UGT1A1、TPMT、CDA、CYP2D6をコードする遺伝子に影響を与える遺伝子調節異常は、それぞれ5-FU/カペシタビン、イリノテカン、メルカプトプリン/アザチオプリン、ゲムシタビン/カペシタビン/AraC、タモキシフェンで治療された患者にとって重要な問題と考えられている。^{[ 35 ]}

心血管疾患では、ワルファリン、クロピドグレル、ベータ遮断薬、スタチンなどの薬剤への反応が主な懸念事項です。^{[ 10 ]}クロピドグレルを服用しているCYP2C19患者では、心血管リスクが上昇し、規制当局による医薬品添付文書の更新につながっています。^{[ 36 ]} 2型糖尿病患者では、ハプトグロビン（Hp）遺伝子型が心血管疾患に影響を与え、Hp2-2はリスクが高く、ビタミンEの補給はHDLに影響を与えることでリスクを低減します。^{[ 37 ]}

精神医学では、2010年現在、研究は特に5-HTTLPRとDRD2に焦点を当てている。^{[ 38 ]}

症例A – 抗精神病薬の副作用^{[ 47 ]}

患者Aは統合失調症である。治療にはジプラシドン、オランザピン、トラゾドン、ベンズトロピンの併用療法が含まれていた。患者はめまいと鎮静を経験したため、ジプラシドンとオランザピンを漸減中止し、クエチアピンに切り替えた。トラゾドンは中止された。その後、患者は過度の発汗、頻脈、首の痛みを経験し、体重が著しく増加し、幻覚が見られた。5か月後、過度の体重増加のため、クエチアピンを漸減中止し、ジプラシドンを治療に再導入した。患者は増加した過度の体重を減量したが、その後、筋硬直、歯車様運動、振戦、寝汗を発症した。ベンズトロピンを追加すると、視界がぼやける症状が現れた。さらに5か月後、患者はジプラシドンからアリピプラゾールに切り替えられた。 8か月にわたり、患者Aは徐々に体重増加と鎮静作用が強まり、歩行困難、筋硬直、歯車様運動、ジスキネジアなどの眼球運動異常を呈するようになった。その後の薬理ゲノム検査により、患者はCYP2D6 *1/*41（予測表現型はIM）およびCYP2C19 *1/*2（予測表現型はIM）であることが判明した。

ケースB – 疼痛管理^{[ 48 ]}

患者Bは帝王切開で出産した女性です。担当医は帝王切開後の痛みを和らげるためにコデインを処方しました。患者は処方された標準量を服用しましたが、コデイン服用中に吐き気やめまいを経験しました。また、母乳で育てている乳児がぐったりしていて、授乳量も少ないことに気づきました。患者がこれらの症状を医師に伝えたところ、医師はコデインの使用を中止するように勧めました。数日後には、患者と乳児の両方の症状は消失しました。患者が薬理ゲノム検査を受けていれば、CYP2D6遺伝子の重複が判明し、超高速代謝者（UM）に分類され、コデイン使用に対する反応が説明できたと考えられます。

ケースC – 乳児に対するコデイン過剰摂取に関するFDAの警告^{[ 49 ]}

2013年2月20日、FDAは、CYP2D6 UMと呼ばれる小児と扁桃摘出術および/またはアデノイド切除術（扁桃および/またはアデノイドを除去する手術）後のコデインによる致命的な反応との関連性に関する深刻な懸念に対処する声明を発表しました。彼らは、CYP2D6 UMの人がコデインを摂取することの危険性を明確にするために、最も強い枠囲み警告を発表しました。コデインはCYP2D6によってモルヒネに変換され、UM表現型を持つ人は、この遺伝子の機能亢進により大量のモルヒネを生成する危険性があります。モルヒネは生命を脅かす、あるいは致命的な量まで上昇する可能性があり、2012年8月に3人の子供が死亡したことでそれが明らかになりました。

医師や医療従事者の間では薬理ゲノミクスの基本原則が広く受け入れられているようですが、^{[ 51 ]}薬理ゲノミクスの普及、実施、標準化を遅らせるいくつかの課題が存在します。医師が提起した懸念事項には、次のものがあります。^{[ 52 ] [ 51 ] [ 53 ]}

• 臨床現場や治療への検査の適用方法には限界がある。
• 検査が受けられないという一般的な感覚。
• 証拠に基づいた研究の理解と解釈。
• 処方箋の最適化のために、検査結果を他の患者データと組み合わせること。
• 倫理的、法的、社会的な問題。

検査の実施可能性に関する問題には、次のものが含まれます。^{[ 50 ]}

• 科学的データの不足：薬物の代謝経路に関与する薬物代謝酵素は相当数存在するが、臨床現場での使用を検証するのに十分な科学的データを持つものはごく一部に過ぎない。
• 薬理ゲノミクスの費用対効果の実証：薬理ゲノミクスの薬理経済学に関する出版物は少なく、そのため、現時点では検査の費用対効果と費用への影響を検証する十分な証拠は存在しない。

薬理ゲノミクスの進展が遅い要因は他にもありますが（臨床使用ガイドラインの策定など）、上記の要因が最も顕著であると考えられます。薬理遺伝学の臨床使用に関するエビデンスと業界団体のガイドラインがますます充実してきたことで、精密医療へのアプローチとして広く普及しつつあります。しかし、費用、償還、教育、そして診療現場での使いやすさといった点が、依然として普及を阻む大きな障壁となっています。

薬理ゲノミクスは、紀元前510年頃、ピタゴラスがソラマメの摂取の危険性と溶血性貧血および酸化ストレスとの関連性を指摘した際に初めて認識されました。 1950年代には、この特定が検証され、G6PD欠損症に起因するものとされ、ソラマメ中毒症と呼ばれています。^{[ 66 ] [ 67 ]}公式に初めて出版されたのは1961年でしたが、^{[ 68 ]}この科学の非公式な始まりは1950年代頃でした。麻酔中にサクシニルコリンを注射した後にブチリルコリンエステラーゼ（「偽コリンエステラーゼ」）を欠く患者における遺伝子変異に関連した遷延性麻痺および致死反応の報告は、 1956 年に初めて報告された。 ^{[ 2 ] [ 69 ]}薬理遺伝学という用語は、1959 年にドイツのハイデルベルクのフリードリヒ・フォーゲルによって初めて造語された（ただし、1957 年または 1958 年であると示唆する論文もある）。^{[ 70 ]} 1960 年代後半には、双生児研究により、一卵性双生児は二卵性双生児と比較して薬物反応に著しい類似性があることから、薬物代謝における遺伝的関与の推論が支持された。^{[ 71 ]}薬理ゲノミクスという用語は、1990 年代頃に初めて登場した。^{[ 66 ]}

薬理遺伝学的検査の最初のFDA承認は2005年でした^{[ 9 ]}（CYP2D6およびCYP2C19の対立遺伝子について）。

計算技術の進歩により、より安価で高速なシーケンスが可能になった。^{[ 72 ]}研究は、組み合わせ化学、^{[ 73 ]}ゲノムマイニング、オミクス技術、ハイスループットスクリーニングに焦点を当てている。

遺伝子検査の費用が下がるにつれて、個別化薬物療法の開発が進むだろう。^{[ 74 ]}現在では、1,000ドル未満で24時間以内に、薬物代謝と反応に関与する数百の標的遺伝子の遺伝子解析が技術によって可能になっている。これは、薬理遺伝学技術を日常の医療上の意思決定に取り入れるための大きな一歩である。同様に、23andMeのような企業はゲノムスキャンを提供している。これらの企業は、GWAS研究で使用されるのと同じ遺伝子型判定チップを使用し、顧客にさまざまな形質や疾患に対する個々のリスクの報告書と、50万の既知のSNPの検査を提供している。

薬理遺伝学は、生命倫理の分野で議論の的となっている。プライバシーと機密保持は大きな懸念事項である。^{[ 75 ]}遺伝子検査による利益またはリスクの証拠は示唆的なものに過ぎない場合があり、医療提供者にとってジレンマを引き起こす可能性がある。^{[ 75 ] : 145}医薬品開発に影響が出る可能性があり、希少な遺伝子変異は研究対象から外れる可能性がある。^{[ 75 ]}アクセスと患者の自律性も議論の対象となっている。^{[ 76 ] : 680}

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• 「薬理ゲノミクスファクトシート」。米国国立生物工学情報センター（NCBI）、米国国立医学図書館。2002年2月14日のオリジナルからアーカイブ。 2011年7月11日取得。個別化医薬品の簡単な紹介。
• 「薬理ゲノミクス教育イニシアチブ」。米国食品医薬品局。2010年9月24日。2009年6月24日のオリジナルからアーカイブ。 2011年7月11日取得。
• 「個別化医療（薬理遺伝学）」。ユタ大学遺伝科学学習センター。2011年5月19日にオリジナルからアーカイブ。2011年7月11日に取得。
• 「薬理ゲノミクスおよび個別化治療センター」。ノースカロライナ大学チャペルヒル校薬理ゲノミクスおよび個別化治療センター。2014年8月6日にオリジナルからアーカイブ済み。2014年6月25日に取得。

ジャーナル:

• 「薬理ゲノミクス」。Future Medicine Ltd. 2023年8月24日。2011年10月14日のオリジナルからアーカイブ。 2008年12月18日取得。
• 「薬理遺伝学とゲノミクス」。Lippincott Williams & Wilkins。ISSN 1744-6872 。 2002年11月11日のオリジナルからアーカイブ済み。 2008年12月25日取得。 
• 「ファーマコゲノミクスジャーナル」。ファーマコゲノミクスジャーナル。ネイチャーパブリッシンググループ。2021年10月20日。ISSN 1470-269X。