中枢神経系の炎症性脱髄疾患

抗AQP4疾患を参照

もともと視神経脊髄炎で発見されたこの自己抗体は、他の疾患とも関連付けられています。現在のところ、そのスペクトルは以下のとおりです。

• 上記の診断基準に基づき、血清陽性のデビック病と診断された。
• デビック病の限定的な形態、例えば縦方向に広範囲に及ぶ脊髄炎の単発性または再発性発作、および両側同時性または再発性の視神経炎など。
• アジア型視神経脊髄型多発性硬化症 - この亜型は多発性硬化症のような脳病変を呈することがある。^{[ 18 ]}
• 全身性自己免疫疾患に伴う、縦方向に広範囲に及ぶ脊髄炎または視神経炎。
• 視神経炎または脊髄炎は、視床下部、脳室周囲核、脳幹などの特定の脳領域の病変に関連している。^{[ 19 ]}
• 腫瘤形成性多発性硬化症の症例^{[ 20 ]}

抗MOG抗体関連脳脊髄炎を参照

抗MOG関連スペクトラムは、臨床的には抗MOG自己免疫性脳脊髄炎として現れることが多いが^{[ 21 ] [ 22 ]}、陰性NMOや非定型多発性硬化症として現れることもある^{[ 23 ] 。}

抗MOG自己抗体の存在は、以下の状態と関連付けられています^{[ 24 ]}

• アクアポリン4血清陰性視神経脊髄炎の症例：抗MOG関連脳脊髄炎に由来するNMO 、^{[ 22 ]}
• 急性散在性脳脊髄炎、特に再発性の症例（MDEM）^{[ 25 ]}
• マクドナルド陽性多発性硬化症の症例^{[ 24 ] [ 26 ] [ 23 ] [ 27 ]}
• 孤立性視神経炎または横断性脊髄炎^{[ 24 ]}
• 再発性視神経炎。特発性視神経炎の再発は、独立した臨床状態と考えられており、抗MOG自己抗体と関連していることがわかっています^{[ 28 ]。}
  • CRION（慢性再発性炎症性視神経炎）：他の炎症性脱髄疾患とは異なる臨床的実体である。^{[ 29 ]}一部の報告では抗MOG脳脊髄炎の一形態とみなされており^{[ 30 ]}、最新の報告では抗MOGスペクトラムの主要な表現型とみなされている^{[ 31 ]。}

小児における抗MOG抗体のスペクトルも同様に多様である。MOG抗体を有する41人の小児のサンプルでは、​​29人が臨床的NMOSD（17人が再発）、8人がADEM（4人がADEM-ONを伴う再発）、3人が単一の臨床イベントCIS、1人が再発性腫瘤性疾患であった。76％で縦断的脊髄炎がMRIで明らかであった。また、抗MOG抗体を有する小児の脱髄サンプルに対する割合は成人よりも高いことも指摘されている^{[ 32 ]。}

NMO患者の中には、AQP4とMOGに対する自己抗体が両方とも陽性となる患者もいる。これらの患者は、MSに似た脳病変、多発性脊髄病変、網膜および視神経の萎縮を呈する。^{[ 33 ]}

抗ニューロファシン脱髄疾患を参照

抗ニューロファシン脱髄疾患の中には、以前は多発性硬化症の亜型と考えられていたものもあったが、現在では抗MOGや抗AQP4の症例と同様に、独立した疾患と考えられている。実際には、多発性硬化症の症例の約10%が抗ニューロファシン疾患であると考えられている。^{[ 34 ]}

抗ニューロファシン自己抗体は、MSおよびCIDPの非典型的な症例で報告されており、抗ニューロファシン脱髄疾患の全スペクトルが提唱されている。^{[ 35 ]}

CIDPの症例の中には、いくつかのニューロファシンタンパク質に対する自己抗体によって引き起こされるものもあると報告されている。これらのタンパク質はニューロンに存在し、そのうち4つ（NF186、NF180、NF166、NF155）が疾患を引き起こすことが報告されている。^{[ 35 ]}

ニューロファシンNF-155に対する抗体はMSにも出現する可能性があり^{[ 36 ]}、NF-186はMSのサブタイプに関与している可能性があり^{[ 37 ]}、両方の病態の共通点が生じる。

要約すると、いくつかのニューロファシンに対する自己抗体はMSを引き起こす可能性があります。ニューロファシン186（NF186）、ニューロファシン155（NF155）、コンタクチン1（CNTN1）、コンタクチン関連タンパク質1（CASPR1）、およびグリオメジンです。これらはすべて節および傍節タンパク質です。^{[ 35 ]}

アダリムマブ^{[ 38 ] [ 39 ]}などのいくつかの抗TNF薬は、多くの自己免疫疾患で一般的に処方されています。これらの薬の中には、標準的なMSと一致するCNS脱髄を引き起こすことが報告されているものもあります。^{[ 11 ] [ 40 ] [ 41 ]}ペムブロリズマブ^{[ 42 ]} 、ニボルマブ^{[ 43 ]}、インフリキシマブ^{[ 44 ]}などの他のいくつかのモノクローナル抗体も、副作用としてMSを引き起こすことが報告されています。^{[ 45 ] [ 11 ]}しかしながら、以前の文献で報告されているほど類似していません。^{[ 46 ]}

抗TNF療法後の反応は、疾患の原因によって多様である。^{[ 40 ] [ 41 ] [ 43 ]}これらの症例の中には、融合性脱髄を両疾患の境界として用いることでADEMに分類できるものもある。^{[ 47 ]}

ほとんどの場合、損傷はMSのすべての病理学的診断基準を満たしており、したがってそれ自体がMSとして分類できます。病変は、ラスマン/ルキネッティシステムでパターンIIに分類されました。一部の病変は、MSのみの特徴であると考えられているドーソンフィンガー[ ^{41 ]も示しました。}

人工抗TNF -α自己免疫に関する最近の問題は、腫瘍壊死因子αが多発性硬化症の一部の病型に関与している可能性を示唆している。

また、 LHONに関連するMSの以前のサブタイプ（LHON-MS）も報告されている^{[ 10 ]。}これは、MSのようなCNS障害を伴うLHONの症状である。

以前はMSのマクドナルドの定義を満たしていたが、LHONがこのような病変を引き起こすことが実証された後、「他に説明がない」という要件はもはや成り立たなくなった。自己抗体によるものではなく、ミトコンドリアの欠陥によるものである。^{[ 48 ]}

この病気のより重篤な形態の症状には、脳が筋肉の動きを制御する能力の喪失、震え、心臓不整脈などが含まれます。^{[ 49 ]}また、筋肉の制御が欠如しています。^{[ 50 ]}

非定型抗NMDA受容体脳炎（自己免疫性脳炎の一種）は、再発性視神経炎の形で現れることがある。^{[ 51 ]}

ほとんどの非定型変異は腫瘤形成性または偽腫瘤形成性変異（大きさが2cm （0.79インチ）を超える病変で、腫瘤効果、浮腫、および/またはリング増強を伴う）として現れる^{[ 52 ] [ 53 ]。}以下の症例の一部は抗MOG自己抗体を示しており、したがって、これらは部分的にのみMS症例を表している。  

• 急性散在性脳脊髄炎（ADEM）は、既知のウイルスまたはワクチンがミエリンに対する自己免疫反応を引き起こす、密接に関連する疾患である。ADEM症例の約40%は「抗MOG関連脳脊髄炎」によるものである。^{[ 24 ]}急性出血性白質脳炎も含まれるが、これは急性散在性脳脊髄炎の亜型である可能性がある。
• マールブルグ多発性硬化症は、悪性多発性硬化症、劇症型多発性硬化症、急性多発性硬化症とも呼ばれる攻撃的な形態であり、現在では標準的な多発性硬化症よりも抗MOG抗体関連ADEMに近いと報告されている。^{[ 54 ]}また、腫瘤形成性多発性硬化症の同義語とみなされることもある。^{[ 55 ]}
• バロ同心円状硬化症は、プラークが同心円状に形成されるという珍しい症状で、自然に改善することもある。
• シルダー病またはびまん性髄鞘破壊性硬化症は、臨床的には偽腫瘍性脱髄病変として現れるまれな疾患であり、小児に多く見られます。^{[ 56 ] [ 57 ]}
• 孤立性硬化症：この病型は、メイヨークリニックの研究者によって（2012年に）提唱されました。^{[ 58 ]}ほぼ同時期に他のグループからも報告されています。^{[ 59 ] [ 60 ]}これは、原発性進行型多発性硬化症に似た進行性脊髄症を引き起こす孤立性脱髄病変として定義されます。

また、病変の位置も変異型の分類に利用できます。

また、体液バイオマーカーによる異なる分類も可能です。

• オリゴクローナル陰性MS：いくつかの報告では、異なる病因の可能性が指摘されている^{[ 69 ]。}これらは症例の約5％を占め^{[ 70 ]}、免疫遺伝学的に異なると考えられている^{[ 71 ]} 。その経過は標準的なMS患者よりも良好である^{[ 72 ]。}
• オリゴクローナルIgM陽性MSは、免疫グロブリンMバンド（IgMバンド）を有し、MS患者の30～40％を占め、MSの重症度予測因子として特定されている。^{[ 73 ]}インターフェロンベータに対する反応は不良であるが、代わりにグラチマー酢酸塩に対する反応は良好であると報告されている。^{[ 74 ]}
• OCBの種類： OCBは活性化B細胞で構成されています。OCBの分子標的は患者ごとに異なるようです。^{[ 75 ]}

明確に定義されたMS（時間的にも空間的にも病変が散在し、他に説明がつかない）の中には、放射線学的または代謝的基準に基づく非典型的な症例が存在する。4つのグループに分類することが提案されている：^{[ 76 ]}

• 腫瘤形成性脱髄病変（TDL）発症型多発性硬化症
• 急性散在性脳脊髄炎（ADEM）様多発性硬化症
• 空洞性病変を伴う多発性硬化症：消失性白質疾患に似ているが、病因的には両者とは異なる非典型的な多発性硬化症の症例。^{[ 77 ]}消失性白質疾患に似た病変^{[ 77 ]}
• 白質ジストロフィー様多発性硬化症。

非定型病変の他の放射線学的分類では、次の 4 つのサブタイプが提案されています: ^{[ 78 ]}

• 浸潤性
• 巨大嚢胞
• バロのような
• リング状の病変

1996年、米国多発性硬化症協会（NMSS）多発性硬化症臨床試験諮問委員会（ACCTMS）は、MSの4つの臨床コース（寛解再発型、二次進行型、進行再発型、一次進行型）を標準化しました。その後、^{[ 79 ]}いくつかの報告では、これらの「タイプ」は、希少疾病用医薬品法に基づいてFDAがインターフェロンを承認するのに十分な患者数になるようにRRMSを別の疾患として分類しようとして人為的に作られたものであると述べています。^{[ 79 ]} 2013年と2017年の改訂では、進行再発型コースが削除され、CISがMSの変種/コース/状態として導入され、実際の分類（CIS、RRMS、SPMS、PPMS）が確立されました。しかし、これらのタイプだけでは薬剤への反応を予測するには不十分であり、いくつかの規制機関は、高度活動性MS、悪性MS、攻撃性MS、急速進行性MSなどの追加のタイプを勧告に使用しています。^{[ 80 ]}

HLA DRB3症例では、 GDP-L-フコースシンターゼ酵素に対する自己免疫反応が報告されている^{[ 108 ] [ 109 ]。}同じ報告では、自己免疫の問題は腸内細菌叢に由来する可能性があると指摘している。

HLA-DRB1*15:01はMSとの関連性が最も強い。^{[ 110 ]}

HLA-DRB1*04:05、HLA-B*39:01、およびHLA-B*15:01は独立したMS感受性と関連しており、フェニルアラニンを持つHLA-DQβ1の9番目の位置はMS感受性に最も強い影響を与えた。^{[ 110 ]}

もう1つの可能性のあるタイプは、 GDP-L-フコースシンターゼに対する自己抗体を持つものです。HLA - DRB3 *02:02患者では、酵素GDP-L-フコースシンターゼに対する自己免疫反応が報告されています^{[ 108 ] [ 109 ]。}同じ報告では、自己免疫の問題は腸内細菌叢に由来する可能性があると指摘しています。

悪性多発性硬化症を参照

これは、特殊な遺伝子変異によって引き起こされることが判明した、進行性多発性硬化症の特に攻撃的な臨床経過である^{[ 111 ]} 。これは、 NR1H3遺伝子内の変異、すなわちLXRAタンパク質をコードする領域のp.Arg415Glnの位置におけるアルギニンからグルタミンへの変異によるものである^{[ 112 ]}。

多発性硬化症（MS）の最初の症状は、いわゆる臨床的孤立症候群（CIS）と呼ばれるもので、最初の単発発作です。現在のMSの診断基準では、2回目の発作が起こるまで医師はMSの診断を下すことができません。そのため、診断可能なMSを指す「臨床的MS」という概念が生まれました。MSの診断が確定するまでは、目の前の病気がMSであるかどうかは誰にも分かりません。

CIS発症前のMS症例は、他の神経学的検査中に発見されることがあり、無症候性MSと呼ばれます。^{[ 131 ]}前臨床性MSは、CIS発症後、確定診断となる2回目の発作前の症例を指します。^{[ 132 ]}確定診断となる2回目の発作後は、CDMS（臨床的に定義された多発性硬化症）と呼ばれます。^{[ 133 ]}

CIS自体は、MSとは異なる疾患として考えられている場合もあります。両者は根本的な病態を共有していますが、CISは病変がないためMSではありません。^{[ 134 ]} CIS患者の約84%は、20年以内に2回目の臨床的脱髄イベントを経験し、臨床的に確定したMS（CDMS）と診断されます。

放射線学的孤立症候群も参照

MRIが存在する以前の剖検で無症候性MSが発見されており^{[ 135 ]}、いわゆる「臨床的定義」はMS症例の約25%には適用できないことが示されている^{[ 136 ]} 。現在では「無症候性」と「潜在性」が区別されている。

発作がない場合でも、脱髄を示唆する放射線学的所見（T2高信号^{[ 137 ]}）を用いてMSの予備診断を確立できることがある。これはしばしば「放射線学的孤立症候群」（RIS）と呼ばれる。最初の発作またはCIS前の症例は、臨床的状況を引き起こさないという意味で、無症候性である。

臨床的影響を伴わない2回目の放射線学的イベントが発生した場合、臨床状況は「サイレントMS」と呼ばれます（奥田基準）。^{[ 138 ]}いずれにせよ、すべてのMS症例はCISの前に活動的な無症候期があることが報告されています^{[ 139 ]。}

MSの基礎疾患のいくつかの側面は、それ以外は健康なMS患者の親族にも見られることが指摘されており、^{[ 140 ]}「サイレントMS」という用語の範囲が広いことを示唆している。

これらの場合、インターロイキン-8は臨床転換のリスクとなる。^{[ 141 ]}また、すべてのMS症例の初期には必ず無症候期が存在し、その間はBBBの透過性を診断に利用できるという提案もある。^{[ 142 ]}

MSに前駆期、つまり非特異的な症状を伴う疾患の初期段階があるかどうかも調査中です。一部の報告では、RRMSでは数年、PPMSでは数十年の前駆期があると指摘されています。^{[ 143 ] [ 144 ] [ 145 ]}

再発寛解型多発性硬化症は、2年間で増悪の頻度が3回以上である場合、攻撃的であると考えられています。このサブタイプには特別な治療が検討されることがよくあります。^{[ 146 ]}これらの定義によれば、攻撃型多発性硬化症はRRMSのサブタイプになります。

他の著者らはこれに異議を唱え、進行性多発性硬化症を障害の蓄積によって定義し、急速に障害を引き起こす疾患経過^{[ 147 ]}とみなし、したがってPPMSに含まれるとしている。

進行性の経過は灰白質損傷と髄膜炎に関連しており、髄腔内（髄膜と脳脊髄液）の炎症プロファイルが特徴的である。^{[ 148 ]}

2016年のMS表現型の改訂後、これは高活動性多発性硬化症と呼ばれています^{[ 80 ]。}

ミトキサントロンはこの特別な臨床コースで承認されました。アレムツズマルが有益であるという報告もあります。^{[ 149 ]}

思春期前にMSを発症することはまれですが、起こり得ます。それが独立した疾患であるかどうかはまだ未解決の問題です。いずれにせよ、この思春期MSでさえ、早期発症と後期発症では脱髄パターンが異なるため、複数の疾患である可能性があります。^{[ 150 ]}

小児MS患者は、発症時に脳幹/小脳症状を呈する傾向があり、活動性の炎症性疾患経過をたどる傾向がある。幼少期の効率的な修復メカニズムにより、小児MS患者はEDSS 6に達するまでの時間は長くなる傾向があるが、より若い年齢でEDSS 6に達する傾向がある。^{[ 151 ]}

小児では鉄分反応性の多発性硬化症の変異型が報告されている。^{[ 152 ]}

マクドナルド基準は、病理学的定義に基づく臨床診断を提案しており、診断の焦点は「時間的および空間的な病変の拡散の客観的な証明（DITおよびDIS）」にあるとしている。しかし、他の疾患でも同様の病変が生じるため、それらの病変が他の既知の疾患では説明できないことも必要となる。

この曖昧な定義には問題がある。^{[ 158 ]}例えば、2006年に抗AQP4抗体が発見される前は、ほとんどの視神経脊髄型MS患者は正しくMSに分類されていた。現在ではNMOに分類されている。定義は（明らかに）変わっていないにもかかわらず、どちらの診断も正しい。

病理学者の中には、臨床的定義には鑑別診断上の問題があるため病理学的定義が必要だと考える者もおり^{[ 43 ]}、死後遡及診断に関する記事では常に病理学的定義を使用しているが、できるだけ早く診断が必要な臨床医にとっては、MSは純粋な臨床的実体とみなされることが多く、標準的な臨床症例定義で陽性結果が出ただけで「臨床的に確定したMS」（CDMS、Poser）または単に「MS」（McDonald）と呼ばれる。^{[ 159 ]}

どちらの定義も異なる結果をもたらします。例えば、融合性軟膜下皮質病変はMSに最も特異的な所見であり、MS患者にのみ存在します。^{[ 160 ]}しかし、死後に剖検によってのみ検出できます。^{[ 161 ]}したがって、他の診断方法では偽陽性が発生します。

多発性硬化症（MS）の原因は不明であり、したがって原因に基づく定義は不可能である。死後診断との比較は可能であるが、臨床医や短期的な研究者にとっては役に立たず、通常は行われない。そのため、「多発性硬化症」という言葉の意味は、いずれも曖昧なものとなっている。

時間的および空間的な拡散が証明されている病理学的定義には問題がある。例えば、放射線学的孤立症候群（RIS）のような状況は、たとえ後にこの状態がMS症例と同じ病原性状態であることが判明したとしても、証明がないためにMSスペクトラムの外に置かれてしまう。^{[ 162 ]}

さらに、通常「多発性硬化症」という用語は、単に病変が存在することではなく、 MS病変を引き起こす未知の基礎疾患の存在を指すために使用されます。MSという用語は、病変が発生するプロセスを指すためにも使用されます。^{[ 163 ]}

代わりに、生物学的疾患と臨床症状について語る著者もいる。^{[ 164 ]}

いずれにせよ、それぞれのケースにおける正確な意味は、通常は文脈から推測できる。

MSの定義は複数存在するため、著者によっては、Poser陽性の場合はCDMS、McDonalds陽性の場合はMcDonalds-MSと表記し、接頭辞に発表年を含めている。^{[ 165 ]}

2010年のマクドナルド基準の改訂^{[ 166 ]}では、証明された病変が1つだけあればMSの診断が可能になった（CIS）。それに伴い、2013年のMS表現型の改訂では、CISをMS表現型の1つとして考慮せざるを得なくなった^{[ 167 ] 。}

したがって、患者が2回目のMS発作を起こした際に宣言されていた「CISからMSへの移行」という従来の概念はもはや当てはまりません。より正確には、CIS表現型から他のMS表現型への移行について話す方が適切です。^{[ 168 ]}