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多発性硬化症（MS）は、病理学的には中枢神経系に分散したグリア瘢痕（硬化性瘢痕）が存在するものと定義され、MS病変とみなされるためには時間的散在性（DIT）と空間的散在性（DIS）を示さなければならない。[1] [2]
この病態の名前の由来となった瘢痕は、古い病変を治癒しようとするアストロサイト細胞によって生成されます。[3]これらのグリア瘢痕は、MSの特徴である1つまたは複数の未知の基礎プロセスによって生成された以前の脱髄性炎症性病変（播種性脳脊髄炎）の残骸です。
この疾患を特徴づける播種性病変とは別に、中枢神経系の白質には通常、他の種類の損傷がみられます。MS患者の中枢神経系組織には、少なくとも5つの特徴がみられます。古典的な白質病変（NAWM、NAGM）を超えた炎症、オリゴクローナルバンドを伴う髄腔内 Ig産生、免疫細胞の持続を促す環境、髄膜内の濾胞様凝集体（主にEBVに感染したB細胞[4] ）、および活動性病変の外側でも血液脳関門の破壊です[5] 。
融合性皮質下 皮質病変はMSに最も特異的な所見であり、MS患者にのみ見られます。[6]この特徴は剖検時にのみ検出されますが[7]、いくつかのサブロゲートマーカーが研究されています[8] MSにおける損傷は、隠れた損傷のある領域（正常に見える白質および灰白質）と2種類の皮質病変、つまり神経損失と皮質脱髄病変で構成されます。神経損失は白質領域にある病変による神経変性の結果であり、皮質脱髄病変は髄膜炎に関連しています。[9] [10]
白質の瘢痕は小さな瘢痕の合流によって現れることが知られている[11]
現在、「多発性硬化症」という用語は曖昧であり、瘢痕の存在だけでなく、これらの瘢痕を生み出す未知の基礎疾患も指しています。臨床診断に加えて、「多発性硬化症」という用語は、関連する臨床経過について話すときにも使用されます。したがって、瘢痕の存在について言及する場合は、同等の用語である星状細胞線維性神経膠症を使用する方が適切です。[9]
MSに一致する病変
組織学的染色と免疫組織化学的染色の組み合わせは、死後のMSの特徴的な病変を視覚化し、死後の「MSに一致する炎症性脱髄病変」を診断するために使用することができます。[12]
- ヘマトキシリン・エオシン染色（組織と細胞の形態を示す）
- ミエリン染色（ルクソールファストブルー/過ヨウ素酸シッフ染色、ルクソールファストブルー/ヘマトキシリン/エオシン染色、またはミエリンタンパク質の免疫組織化学）
- マクロファージ特異的マーカー（KiM1PまたはCD68の免疫組織化学）
- 軸索染色（ビエルショウスキー銀染色または神経フィラメントタンパク質の免疫組織化学）
- アストロサイトの染色（ヘマトキシリン・エオシン染色またはグリア線維性酸性タンパク質の免疫組織化学）および
- さまざまなリンパ球サブタイプの染色（CD3、CD4、CD8、CD20、および/またはCD138の免疫組織化学）
これらのマーカーは、プラークの形成を促すさまざまなプロセス（炎症、ミエリン破壊、アストログリオーシス、オリゴデンドロサイト損傷、神経変性、軸索損失、再ミエリン化）に特有のものです。MS 病変は、初期段階と慢性段階とで進行が異なり、各段階で異なる種類の活動が現れます。
病変の分類システムは2017年に更新されました。このシステムでは、マクロファージ/ミクログリアの存在と分布に基づいて、MS病変を活動性、活動性/非活動性の混合、または非活動性病変に分類します。混合サブタイプ内でゆっくりと拡大する病変を特定し、さまざまな病変の種類と必要な染色技術について説明します。[13]
いくつかの病変を MS の症例として考えるには、剖検下であっても、病変が時間と空間にわたって広がっている必要があります。時間的な広がりは、病変の進行段階によって示されます。病変が 1 つだけ存在する場合は、孤立性硬化症の症例である可能性があります。
MSは通常、空間的および時間的に分散した病変の存在と定義され、他に説明のつかない状態です。そのため、病変の非特異性を考慮すると、MSの病理学的基礎疾患がいくつか発見されており、現在では別々の疾患と考えられています。[14]歴史的にはMSスペクトラム内と考えられていたが、現在では別の疾患として考えられている病変が少なくとも3種類あります。
脱髄プロセス
MSの病変は多様で、その始まり方には4つの異なるパターンがあり、おそらく根本的な病因が異なるためだと思われます。しかし、損傷の最終段階はどれも同様であるようです。従来、MS病変はCD4+ T細胞によって生成されると考えられていましたが、抗MOGおよび抗NF脱髄疾患の発見後、ほとんどのCD4+症例は実際には抗MOGであることがわかり、現在ではCD8+症例が真のMS症例であると考えられています。[15]
いくつかのケース（パターンII）では、Tヘルパー細胞または「CD4+ T細胞」と呼ばれるリンパ球の特別なサブセットが、抗MOG関連脳脊髄炎で現れるCD4+攻撃と同様に、病変の発達に重要な役割を果たします。[16] [17] [15]
標準的なケースでは、MSの引き金および基礎疾患はCD8+ T細胞（またはB細胞）によって産生される可溶性因子です。[15]また、B細胞はMSの発症に関与していることが示唆されており、[18]いくつかの理論モデルではEBVに感染したB細胞の存在がMSの発症に関係しています。[要出典]
MS病変の第一段階は、「正常に見える白質」（NAWM）と呼ばれる領域の形成であると考えられています。[19]この領域では、陽電子放出断層撮影で示されるように、活性化したミクログリアが出現します。この段階では、MS病変は自己免疫浸潤のない前活動性病変としてこれらの領域に現れます。 [20]ミクログリアの活性化とT細胞浸潤のないニューロン軸索の変性が見られます。どちらの問題が先であるかは不明ですが、両方の問題が同時に現れます。[21]
T細胞の攻撃に続いて血液脳関門が漏れ、T細胞が浸潤して脱髄を引き起こすことが知られています。[22]
HERVとミクログリア
ヒト内因性レトロウイルス(HERV) は、数年前から MS で報告されています。実際、そのファミリーの 1 つであるヒト内因性レトロウイルス W は、MS 患者の研究中に初めて発見されました。
2019年現在の最近の研究では、HERV-Wウイルスの1つ（pHEV-W）、特にウイルスカプシドのタンパク質の1つが、試験管内で「ミクログリアを活性化する」ことがわかっています。活性化されたミクログリアは、次に脱髄を引き起こします。[23]エプスタイン・バーウイルスとHERVの間の相互作用が、MSミクログリア反応の引き金となる可能性があります。 [ 24]この研究を裏付けるように、ウイルスカプシドに対するモノクローナル抗体（テメリマブ）は、フェーズIIbの試験で良好な結果を示しています。[25]
最終段階のダメージ
どのようなトリガーが損傷を引き起こすかに関係なく、軸索自体[26]とオリゴデンドロサイト[27]が最終的にT細胞の攻撃によって損傷を受けます。[28]多くの場合、脳は神経可塑性と呼ばれる能力により、この損傷の一部を補うことができます。MSの症状は、脳と脊髄の複数の病変が蓄積した結果として発症します。そのため、病変の発生場所に応じて、症状は個人間で大きく異なる場合があります。
再髄鞘化と呼ばれる修復プロセスも、MS において重要な役割を果たします。特に病気の初期段階では、症状が一時的に軽減または消失する傾向があるのは、再髄鞘化が理由の 1 つです。しかし、神経損傷とニューロンの不可逆的な損失は、MS の初期に発生します。
もともとミエリン鞘を形成していたオリゴデンドロサイトは、破壊されたミエリン鞘を完全に再構築することはできません。しかし、中枢神経系は、増殖、移動、成熟したミエリン形成オリゴデンドロサイトへの分化が可能なオリゴデンドロサイト幹細胞を動員することができます。新しく形成されたミエリン鞘は薄く、多くの場合、元のものほど効果的ではありません。攻撃が繰り返されると、効果的な再髄鞘形成が次第に減少し、最終的には、損傷した軸索の周りに瘢痕のようなプラークが形成されます。これらの瘢痕は、この状態を定義するいわゆる「硬化」です。これらはグリア細胞、主にアストロサイトによって生成され、その存在によって再髄鞘形成が妨げられるため、グリア瘢痕と名付けられています。そのため、その形成を防ぐための研究が進行中です。
実験室環境では、幹細胞は増殖し、再髄鞘形成オリゴデンドロサイトに分化する能力が十分にあります。そのため、炎症状態や軸索損傷が何らかの形で影響を受けた領域での幹細胞の増殖と分化を阻害しているのではないかと疑われています[29]
損傷の具体的な箇所
原因不明のこの病気は、いくつかの部位に炎症、脱髄、萎縮を引き起こします。網膜など、前述の体組織の中にはミエリンを持たないものもあります。その場合、炎症と萎縮のみが現れます。
脳病変の分布
- メイン：中枢神経系の病変性脱髄
多発性硬化症は、通常この領域に病変が現れることから白質の病気と考えられていますが、灰白質に病変が見つかることもあります。[30]
高磁場MRIシステムを使用すると、いくつかのバリエーションでいくつかの領域に病変が見られ、空間的にはテント下、脳梁、傍皮質、脳室周囲、その他の白質領域に分類できます。[31]他の著者はこれを皮質内、灰白質と白質の混合、皮質周囲の3つの領域に簡略化しています。[32]他の著者は、それらを海馬、皮質、およびWM病変に分類し、[33]最後に、皮質内、白質と灰白質の混合、皮質周囲の病変、深部灰白質、脳室周囲白質、深部白質、テント下病変の7つの領域を挙げています。 [34]病変の分布は、臨床的進展に関連している可能性があります。 [35]
死後の解剖により、運動皮質、帯状回、小脳、視床、脊髄で灰白質の脱髄が起こることが明らかになった。[36]皮質病変は特にSPMS患者に見られるが、RRMSや臨床的に孤立した症候群でも現れる。皮質病変は女性よりも男性に多く見られ[37]、認知障害を部分的に説明できる。
皮質病変（CL）の2つのパラメータに関しては、患者では対照群よりも分数異方性（FA）が低く、平均拡散率（MD）が高い。 [38] SPMS（二次進行性多発性硬化症）ではRRMS（再発寛解型多発性硬化症）よりも差が大きく、短期間の追跡期間中はその大部分が変化しない。皮質下白質に広がることはなく、ガドリニウム増強効果も示さない。1年間で、MS患者のかなりの割合でCLの数とサイズが増加する可能性があるが、皮質下白質に広がることはなく、白質病変と同様の炎症性特徴も示さない。[39]
病変の分布により、1916年以来ドーソン指とも呼ばれています。[40]脳の血管の周りに現れます。
脊髄損傷
頸髄はMSの発作がなくても影響を受け、損傷は障害と相関することが分かっています。[41] RRMSでは、頸髄の活動が強化され、他の組織の損傷を補います。[42]頸髄の分数異方性は正常よりも低いことが示されており、通常のMRIでは隠れた損傷があることが示されています。[43]
MS患者の頸髄では進行性の組織損失と損傷が起こる。脊髄損傷のこれら2つの要素は相互に関連していないため、このような損傷の推定にはマルチパラメータMRIアプローチが必要であることが示唆されている。MS脊髄病理は脳の変化とは無関係であり、疾患の表現型に応じて異なる速度で進行し、中期的な障害の蓄積と関連している。[44]
脊髄には灰白質病変があり、死後および高磁場MRIで確認することができます。脊髄灰白質病変は脳の灰白質病変よりもMRIで検出されやすいため、脊髄は灰白質の脱髄を研究する有望な部位です。[45]ミエリン水分画（MWF）はMRIで病変を示します[46]
いくつかの髄液マーカーは進行性多発性硬化症（SPMSおよびPPMS）における髄腔内炎症を明らかにする[47]
小脳と視床
小脳失調症は主にPPMSに現れ、小脳の病理学的変化に関連しています。小脳にのみ存在する特別な細胞、プルキンエ細胞がこの問題の一部であることが報告されています。神経フィラメントのリン酸化の増加が報告されています[48]
進行性変異では小脳が特に影響を受けます。小脳の灰白質の損傷はくも膜下腔の炎症と関連しています[49]小脳の損傷のほとんどは後期に発生しますが、病気の初期段階から異常が見られることがわかり[50]、そのほとんどは「正常に見える」種類のものです[51]
MSにおける視床変性は、トランスニューロン変性やワラー変性などいくつかの特徴を示す。[52]
皮質
MS病変の約26％は皮質の内部または皮質に隣接して現れる。[53] RRMS患者では、深部および皮質GM萎縮は、連結した白質の病理と関連していると思われる。[54]皮質病変は炎症性（免疫介在性）であり、再発を呈する可能性がある。[55]
皮質病変は主要な皮質静脈の周囲に配置され、大部分は白質領域に入り込み、7つのタイプに分類されています[53]
いくつかの研究グループは、皮質病変が白質のNAWM領域の起源であると提唱しており[56]、7テスラスキャナーはこの仮説を裏付けているようで、皮質病変は脳脊髄液と接触している脳の外側の層である軟膜表面から始まり、後に脳の内側の層にまで広がることを示しています。[57]
皮質の病変は、その影響を受ける領域によって、タイプI（白質皮質）、タイプII（皮質内）、タイプIII（軟膜下）、タイプIV（軟膜下が皮質幅全体に広がるが皮質下白質には及ばない）の4つのグループに分類されている。この分類は白質病変の分類とは関係がない。[58] [59]
正常に見える皮質
正常に見える白質（NAWM）や灰白質（NAGM）と同様に、病変は発達していないが異常な顕微鏡的特性を示す正常に見える皮質（NAC）があります。NACは広範囲にわたるRNA酸化を示しています。[60]
最近、正常に見える皮質は、脱髄や自己免疫浸潤を伴わずに、ニューロンの樹状突起棘に一次神経変性損傷を呈することが発見されました。一部の研究者は、これがMSが一次神経変性疾患であることを示す証拠であると主張しています。[61]
運動皮質
フィブリノーゲンはMS運動皮質に沈着し、神経変性と関連している。[62]
嗅球
嗅神経は視神経と同様に中枢神経系の一部です。この神経は嗅球で終わり、嗅球も中枢神経系に属します。どちらも中枢神経系の胚から発達し、最近の剖検により、嗅神経も中枢神経系の他の部分と同じ病気の影響を受けることが示されました。[63]特に、多発性硬化症の経過中に嗅神経が損傷を受けます。
これに関連して、疾患活動性患者の脳脊髄液中には「嗅側部嗅球アッシャー物質」（LOTUS）の高濃度が認められる[64]。
網膜と視神経の損傷
MSでは目の網膜も損傷を受けます。網膜細胞にはミエリンがないため、脳の自己免疫攻撃による損傷とは異なるはずです。網膜の根本的な病状は純粋な神経変性を引き起こします。[65]
網膜と視神経は、胎児期の脳から発生したものであるため、中枢神経系（CNS）の一部であると考えられています。[66]生体内で非侵襲的に画像化できるCNSの唯一の部分です。MS患者の網膜神経線維層（RNFL）は正常よりも薄いです。[67]
MSの基礎疾患が網膜を攻撃する過程は現在のところ不明であるが、ミクログリアの表現型を持つヒト白血球抗原DR陽性細胞によって媒介されていると思われる。[68]
MS患者は網膜と視神経の軸索の喪失を示し、これは光干渉断層撮影法[69]または走査型レーザー偏光測定法[70]によって測定することができる。この測定は疾患活動を予測するために使用することができ[71] 、視神経脊髄炎[72]との鑑別診断を確立するために使用することができる。
網膜の抗体については、多発性硬化症の7例中6例で網膜神経節細胞に組織結合IgGが検出されたが、対照群では検出されなかった。 [73]ぶどう膜炎と網膜静脈炎という2つの眼疾患はMSの症状である。[74]
神経変性に対する提案された処置は、より狭い細動脈とより広い細静脈が報告されている。[75]また、硬直が認められることもある[76]。
視神経と網膜の退化過程
人間の網膜にはミエリンが存在しないが、MSでは病気の後期段階であっても炎症が顕著であり、内網膜の血管を囲む顕著な神経膠症と炎症が見られる。[77]
いくつかの結果は、視神経と網膜の慢性的な軸索損傷の一因としてトランスシナプス変性の存在を示唆している[78]。しかし、論文の著者らは、変性状態が前部から広がるのか、後部から広がるのかを特定できなかった。
視覚野につながる軸索の集合である視放線（OR）は、ミエリンを含んでいるため、脳の他の部分とよく似ています。視放線も損傷を受けています。この領域にはNAWM領域（下記参照）が出現します。視放線の損傷は、シナプス間変性とワラー変性の2つの要因で構成されています[79]
MSの進化における髄膜の役割に関する理論を尊重する上で、眼窩内視神経には3枚の髄膜があり、それが軟膜と密接に結合していることに注目することが重要です。 [ 80]
神経および軸索の損傷
MSでは、2つの異なる軸索破壊メカニズムが作用している。まず、NAWMの出現とおそらく関連している、びまん性軸索変性がある。次に、おそらくB細胞によって生成された、古い脱髄病変に局在する2番目の軸索損傷メカニズムがある。この2番目の損傷は、脱髄病変が再髄鞘化されない場合に現れるT1低信号病変（MRIブラックホール）に関連している。[81]
ニューロンの軸索はおそらくB細胞によって損傷を受けるが[28] 、現時点では再発や発作との関連は確立されていない。[26]この損傷は免疫系の主な標的であり、ミエリンに対する攻撃後の二次的な損傷ではないと思われるが[82] 、これは議論の余地がある[83]。
プロトン磁気共鳴分光法では、MS発症時にも炎症とはほとんど関係なく、広範囲にわたる神経細胞の喪失があることが示されている。[84]
神経損傷とN-アセチルアスパラギン酸濃度の関係が確立されており、磁気共鳴分光法によるMSの早期診断のための新しい方法につながる可能性がある。[85]
中枢神経系の軸索変性は、N-アセチルアスパラギン酸とクレアチン（NAA/Cr）の比によって推定することができ、どちらも陽子磁気共鳴分光法で測定される。[86]
多発性硬化症の髄膜
髄膜は脳と脊髄を保護する3つの層です。外側から内側に向かって、硬膜、くも膜、軟膜と呼ばれます。脳脊髄液は2番目と3番目の層の間を流れています。MSの注目すべき所見は、髄膜に濾胞のような凝集体が現れることです（主にEBVに感染したB細胞で構成されています[4]）。これらの凝集体は病気の過程で成長し、二次進行性患者によく見られます。
髄膜の炎症は灰白質（皮質）の脱髄と関連していることがわかっています。さらに、軟膜下の脱髄は、脳脊髄液または皮質を保護する軟膜に問題があることを示唆しています[87]
MSの根本的な病態が何であれ、髄膜領域で産生され皮質実質に拡散する髄液中の未知の可溶性因子によって何らかの損傷が引き起こされる。この因子はミクログリアの活性化を介して直接的または間接的にミエリンを破壊する。[6]
髄膜への浸潤は三次リンパ組織（TLT）と呼ばれ、中枢神経系実質への浸潤を準備し、髄膜下および皮質領域で脱髄を引き起こす。動物モデルでは、浸潤したTh17細胞が髄膜間質（非免疫）細胞を改造し、EAE中にTLTの形成を開始することが示唆されている。改造された間質細胞はTh17の産生とB細胞の蓄積を維持し促進する。Th17細胞のLTBと髄膜放射線抵抗性細胞のLTBR（リンホトキシンβ受容体）の協力は、MSの誘発と進行に非常に重要である。[88]
髄膜の三次リンパ様構造
髄膜中の濾胞様凝集体は二次進行性MSでのみ形成される。[89]そして、皮質下脱髄および脳萎縮の程度と相関しており、SPMSにおける皮質病理に寄与している可能性を示唆している[89]。
これらの異所性 リンパ濾胞は主にEBVに感染したB細胞から構成されている。[90]
末梢神経系の障害
MSは中枢神経系の疾患として定義されていますが、末梢神経系の問題と中枢神経系におけるMSプラークの存在を関連付ける報告もあります[91]現在、中枢神経系と末梢神経系の同時脱髄である中枢・末梢性脱髄の複合型という新しい疾患単位が定義されています。
病変の構造と進化
MS病変は主に脳と脊髄の軸索周囲の脂肪性髄鞘の脱髄と瘢痕化から構成されます。 [92]
病変は正常に見える白質から発達します。MTR-MRIでは、見かけの拡散係数（ADCav）は水分子の動きの尺度です。BBBが破壊される前にこの係数が増加し、ある時点で血液脳関門が破壊され、免疫細胞が脳に入り込んで病変を形成することがわかります。[93]
最新の研究（2009年）によると、活動性病変は異なる層で構成されている：[94]
- NAWM と病変の境界: これらの領域には、活性化ミクログリア、アストロサイトに結合する抗体、軸索、オリゴデンドロサイト、血管に沿った樹状細胞が含まれていました。T 細胞や B 細胞は存在しません。
- 病変外層:オリゴデンドロサイトの細胞体の数が減少する。残りのオリゴデンドロサイトは腫れたり死滅したりしていることがある。ミエリン鞘は無傷だが腫れている。ミクログリアと T 細胞がわずかに増加する。
- 活性層: 貪食性脱髄領域: 血流から侵入した局所ミクログリアと貪食細胞によって取り込まれたミエリン破片があります。これらの領域と血管に隣接する空間には、より多くの T 細胞があります。
- 最近脱髄した組織:組織はミエリンを含む食細胞で満たされています。少数のオリゴデンドロサイトとともに早期再髄鞘化の兆候が見られます。多数の T 細胞、B 細胞、およびその他の免疫細胞が血管の周囲に集中しています。
- 不活性層:血管の周囲にも活性化したミクログリアと樹状細胞が見つかりました。
「ゆっくり侵食する病変」または「ゆっくり拡大する病変」と呼ばれる病変の中には、病変の端でミエリン貪食が見られ、白質全体に拡大しながら進行するものもあります。[95]
MRIによる病変
MS 病変のほとんどは、T1 強調 MRI で白質と等強度 (明るく見える) ですが、一部は「低強度」(強度が低い) です。これらは「ブラック ホール」(BH) と呼ばれます。特に脳のテント上領域に現れます。
BHが現れると、1ヶ月以内に約半分が元に戻ります。これは再髄鞘化の兆候と考えられています。BHが残る場合は、永久的な脱髄と軸索損失の兆候と見なされます。これは死後の解剖で示されています。[96]
小さな病変はMRIでは見えません。そのため、MRIのみよりも正確なMS診断には、臨床的に支援された診断基準が依然として必要です。 [97]
MRIによる病変の進行は、中心高信号のパターンとして始まると報告されている。これは、陽子密度画像と造影T1強調画像の両方で、新しい病変の大部分に見られていた。[98]ガドリニウムを使用すると、病変の拡大は結節状またはリング状に分類できる。[99]
脱髄のプロセスが何であれ、現在では脱髄前の病変を検出することは可能であり、それらは活性化したミクログリアと白血球浸潤のクラスター、およびオリゴデンドロサイトの異常を示している。[100]一部の研究グループは、ミクログリア結節のクラスターがあるNAWMの一部の領域を「前活動性MS病変」と見なしている。[101]しかし、その関連性は議論の余地がある。[102]
病変の進行はMRIで追跡できる[103]
BBB破壊前の損傷
特殊なMRI検査法
- メイン磁気共鳴画像
従来の MRI 法は、T1 緩和法とT2 緩和法と呼ばれています。これらの法では、「緩和時間」、つまり、電磁パルスによって分子が平衡状態から外れた後、分子が環境に合わせて磁気を再調整するのにかかる時間に基づいて画像が作成されます。
3 つ目のタイプの MRI は、水の拡散性に基づいています。これは「拡散 MRI」または「拡散テンソル MRI」と呼ばれ、生成される画像は通常拡散テンソル画像 (DTI) と呼ばれます。画像の後処理の修正は、各領域の水の密度を考慮することです。これらは「拡散強調画像」(DWI) または拡散テンソル MRI、DT-MRI と呼ばれます。拡散は水の反応を測定し、テンソル構造は組織繊維の方向を考慮します。NAWM と NAGM は異常な DT-MRI を示すため、これは重要です[104]
4 つ目の重要な MRI 技術は、磁化移動技術 (MT-MRI) です。これは、磁化移動比 (MTR) の差を測定します。その考え方は、正味の核スピンを持ち、水素原子に結合しているあらゆる原子の核を、「異核磁化移動 MRI」で画像化できる可能性があるというものです。これにより、水素原子に結合している低磁気回転比の核ではなく、高磁気回転比の水素核が画像化されます。[105]原理的には、異核磁化移動 MRI は、特定の化学結合の有無を検出するために使用できます。[106] [107] MT-MRI では、NAWM と拡散異常領域 (DAWM) が表示されます。
最後に、5番目に重要なMRI技術は、陽子磁気共鳴分光法です。異なる物質が示す電磁パルスに対する異なる反応に基づいて、MRSスキャナーは脳内の化学物質を識別することができます。これは、N-アセチルアスパラギン酸が軸索損傷のマーカーであり、現在では生体内で識別できるため重要です。[81]
特殊なMRI法による病変
通常、通常の MRI では、T2 高信号病変と T1 低信号病変の 2 種類の病変が現れます。前者は脱髄病変で、T2 MRI では周囲よりも明るく見えます。
T1 低信号は周囲の NAW よりも密度が低い領域で、T1-MRI では黒く表示されます。主に軸索変性領域です。黒く見えるため、ブラック ホールと呼ばれることもあります。強い脱髄病変の後に続発して現れるようです。
BBB の破壊は通常、ガドリニウムを使用して示されます。これは、機能不全の場合を除いて BBB を通過できない造影剤です。したがって、BBB に影響を及ぼす活動性病変では、造影剤が脳に入り、MRI に現れます。
BBB が破壊される前は、T1 および T2 MRI で正常な外観を示す一部の脳組織 (正常に見える白質、NAWM および正常に見える灰白質、NAGM) が、特殊な MRI 技術ではいくつかの異常を示すことがあります。
磁化移動 マルチエコーT(2)緩和。Long -T(2)病変を有する被験者は、この病変サブタイプを持たない被験者よりも有意に長い疾患期間を示した。[108]灰白質損傷は障害と相関関係にあることが分かっており[109]、病変には古いものであっても高い酸化ストレスがあることも分かっている。[110]
拡散テンソルMRIと磁気転移MRIは、MRIでは検出できない異常の発見を強化するための2つの選択肢です。これは現在、決定的な結果が出ていない活発な研究分野ですが、これら2つの技術は補完的であると思われます。[111]
MRIの他の方法により、病変の構造をより深く理解することができます。最近では、MP-RAGE MRIが灰白質病変に対してPSIRやDIRよりも優れた結果を示しています。[112] 磁化率強調画像（SWI-MRI）は、病変内の鉄（ヘモジデリン）沈着を示しており、通常は見えない病変の検出に役立ちます。[113]
脳実質の灰白質の異常（拡散テンソルMRI変化）は多発性硬化症の早期に現れる[114]
正常に見える脳組織
いくつかのテクスチャ解析技術を使用することで、白質領域を正常、正常に見える、病変の3つのカテゴリーに分類することができます。[115]現在、病変は脱髄を呈する前に検出することが可能であり、前活動性病変と呼ばれています。[100] DAWM（びまん性異常白質）と呼ばれる4番目の領域が提案されており[116]、PPMSとSPMSを区別するのに役立ちます。[117]多発性硬化症患者の髄膜には豊富な細胞外ミエリンが発見されています[118]
MRIで問題が見つからない脳組織は、通常、正常に見える脳梁と名付けられます。正常に見える脳梁を調査すると、同様の方向の他の所見と一致して、一次性低灌流の可能性があることがわかりました。[ 119 ] [ 120 ] [121] [122] [123] [124] [125]また、鉄（ヘモジデリン沈着物およびマクロファージ内のフェリチン様構造）の蓄積も報告されています[126] [127]
これらの領域ではいくつかの発見が示されています。NAWMおよびNAGM領域（正常に見える白質および灰白質）の死後研究では、タンパク質のカルボニル化の増加やグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の高レベルなど、いくつかの生化学的変化が示されています。NAGM領域では、タンパク質カルボニルの濃度が正常よりも高いため、抗酸化物質のレベルが低下し、小さな病変が存在することが示唆されています。[128]脳の運動皮質領域では、ニューロン間パルブアルブミンの量が正常よりも低く、[129]オリゴデンドロサイトとニューロンの酸化障害は、活発な脱髄と軸索損傷に関連している可能性があります。[130]
MSにおけるNAWMは白質アミロイド症におけるNAWMと類似していると報告されているが[131]、MSにおけるNAWMの損傷は炎症性であり、CARS顕微鏡などの特殊な顕微鏡技術により、MS患者の中枢神経系が全体的に変化している可能性があり、病変とNAWMは両方とも別の根本的な問題の現れであることが明らかになっている。[132] NAWMは特に脳室の近くで異常であり、これは脳脊髄液または上衣を介して媒介される病原性メカニズムを示している可能性がある。[133]
非病変白質
MSの脳の大部分は影響を受けません。MRIでは明らかに正常な白質は正常に見えますが、次のセクションで説明するNAWM白質も同様です。違いを明確にするために、正常な白質は非病変白質（NLWM）と呼ばれます[134]
この正常白質は患者の全白質の約56％を占めると報告されている。[135]
正常に見える白質
MRIで見えるが隠れた損傷のある白質は「正常に見える白質」（NAWM）[136]として知られており、病変が現れる場所です。[22] NAWMは目に見えない種類の病変と考えられており、障害を引き起こし、ナタリズマブに反応します[137]
NAWMの病理は、病変付近や皮質付近の領域とは異なります。WM病変の近くでは、軸索病変とミクログリアの活性化が微妙なMRI変化を説明できる可能性があります。病変から離れた場所では、皮質病変に近いことに関連するミクログリアの活性化がMRI異常の根底にある可能性があります。[138]
NAWMは病変に先行する。見かけの拡散係数（ADC）は新しいプラークの発生に先行することが示されている。その後、BBBの破壊（ガドリニウム増強）中に増加し、最終的には増強後に減少する。[139]
BBBの破壊はNAWM領域で起こる。[140]これはさまざまな解釈が可能である。白質構造の隠れた変化がBBBの破壊を引き起こすのかもしれないし、NAWM領域を形成するのと同じプロセスがしばらくしてBBBを破壊するのかもしれない。
前活動性病変は発達の初期段階にある病変である。それらは時にはそれ以上の損傷を起こさずに治癒し、必ずしも脱髄病変に発展するわけではない。それらは、正常に見える白質中に活性化したミクログリアの塊を呈する。[100] [101]
オリゴデンドロサイトの異常が決定的に関与していると思われる。[141] [142]検査された病変で報告された最も初期の変化は、広範囲にわたるオリゴデンドロサイトのアポトーシスであり、T細胞、マクロファージ、活性化ミクログリア、反応性アストロサイト、ニューロンは正常に見える。この観察結果は、オリゴデンドロサイトが特に影響を受けやすく、ある種のアポトーシスを引き起こす局所環境（NAWM）の何らかの変化を示唆している。[143]
MS患者のNAWM領域全体、深部灰白質領域、および一部の皮質灰白質領域では、正常対照群と比較して水の拡散率が高くなっています。[144]
シトルリン化はSPMSでみられる。[145]スフィンゴ脂質代謝の欠陥が、正常に見える白質の特性を変化させると思われる。[146]これに関連して、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ2はMS患者で増加しており、アルギニン脱イミノ化に関連している。[147]
NAWMでは灌流の低下がみられるが、これは軸索損失に起因するものではないと思われる。[123] MSにおけるNAWMの灌流低下は、広範囲にわたるアストロサイトの機能不全によって引き起こされる可能性があり、これはおそらくアストロサイトのβ(2)アドレナリン受容体の欠損とcAMP形成の減少に関連しており、その結果、ランヴィエ絞輪でのK(+)の取り込みが減少し、血管周囲腔でのK(+)の放出が減少する。[148]これは、慢性脳脊髄静脈不全の症例とも一致する。
白質病変はNAWM領域に現れ、[22] その挙動はMTR（磁化移動比）などのMRIパラメータによって予測できる。[149] [150]このMTRパラメータは軸索密度に関連している。[151]
また、多発性硬化症（MS）患者のミエリン塩基性タンパク質（MBP）は、正常な人よりもThr97のリン酸化レベルが低いようです。[152]
NAWMは病変が現れる場所であり、白血球浸潤、アストログリオーシス、脱髄がない状態でミクログリアによってプロセスが作られるようです。プロセスの最終段階で、これらのミクログリアは活性脱髄性MS病変に発展します[153]
PPMSでは、NAWMがWM病変の特徴である炎症、脱髄、軸索損傷、マクロファージ浸潤、グリオーシスと同じ病理学的プロセスに影響を受けるという証拠があります。WMの変化は、その逆ではなく、その後のGMの異常を予測することを示唆する証拠もあります。病変よりもNAWMの異常の方が、後のGMの損傷に大きな影響を与えます。[154]
灰白質の損傷。正常に見える灰白質
MSが進行するにつれて、灰白質組織の損傷が病理学的過程を支配し、神経障害の根底にある。灰白質萎縮の画像相関は、RRMSとSPMSのメカニズムが異なることを示している。[155] エプスタイン・バーウイルスが関与している可能性はあるが[156]、可能性は低い。[157]磁気共鳴画像法によって示唆された深部灰白質（DGM）の関与が確認されており、ほとんどのDGM病変はGMと白質の両方に関与している。DGM病変の炎症は、白質病変の破壊的な炎症と皮質病変の最小限の炎症の中間である。[158]
磁場相関MRIでは深部灰白質に鉄沈着がみられる[159] NAWMとは異なり、NAGM領域は病変の発達とは関係がない[160]
びまん性異常白質
他に活発に研究されているのは、びまん性異常白質（DAWM）である。これはミエリンリン脂質の減少がミエリン水分率の減少と相関していると思われる。[161] DAWMは、広範囲の軸索損失、ミエリン密度の低下、慢性線維性神経膠症で構成されており、これらはすべて正常に見える白質と比較して大幅に異常であり、局所白質病変の病理とは大きく異なっていた。[162]死後MRIで検出されるように、血管系の変化は局所病変だけでなくDAWMでも起こる[163]
汚れたように見える白質
汚れた白質（前者と同様にDAWMと呼ばれる）は、T2強調画像および陽子密度画像において、正常に見える白質（NAWM）とプラークの中間の信号強度の境界が不明瞭な領域として定義されます。[164]これは、短いT2成分によって検出されるミエリンリン脂質の喪失と軸索の減少によって生じると考えられます。
ミクログリア結節
もともとバイオマーカーとして提案された[165]これらの結節の存在は、病理学的意義を持つ可能性がある。病変の進行における役割はまだ不明であるが、正常に見える白質に存在することは、病変形成の初期段階であることが示唆されている[166]。
病気の多様性
多発性硬化症は、その病態、基礎となるメカニズム、薬物に対する反応において多様性があることが報告されており[167] 、注目すべきことに、特異的なカリウムチャネル自己抗体Kir4.1に対する反応に関しても多様性があることが報告されている[168]。
一部の研究者にとって、MSと呼ばれるものは実際には異質な疾患群である[169]独立した報告書の中にはPPMSも別個に扱うものもある[170] MS症例の一部と末梢神経障害との関連を指摘する論文もある[171]
いくつかの報告では、疾患の臨床経過を決定する分子バイオマーカーの存在が示唆されているが[172]、病理学的型との関係は2016年現在でもまだ確立されていない。
脱髄パターン
患者の脳組織には4つの異なる損傷パターンが特定されている。当初の報告書では、MSには免疫学的原因が異なる複数のタイプがあり、MSは複数の疾患の集合体である可能性を示唆している。当初は患者の病変を分類するために生検が必要であったが、2012年以降は7つの脂質に対する抗体を探す血液検査[173]で分類することが可能であり、そのうち3つはコレステロール誘導体である。[174]
これらは、病気の種類や予後の違い、さらには治療に対する反応の違いと相関している可能性があると考えられています。いずれにせよ、病変のパターンを理解することで、個人間の病気の違いに関する情報が得られ、医師がより正確な治療決定を下すことが可能になります。
パターンIとIIはミクログリアとマクロファージを伴うMS病変の典型的な病理学的特徴を示し、パターンIIIとIVは非典型的であると考えられており、ある時点でMSスペクトルから分離される可能性があります。[175] [176]
特定された4つのパターンは以下の通りである: [177]
- パターンI
- 瘢痕には血管の周囲にT細胞とマクロファージが存在し、オリゴデンドロサイトは保存されているが、補体系活性化の兆候は見られない。[178]
- パターン II
- 瘢痕には血管の周りにT細胞とマクロファージが見られ、オリゴデンドロサイトは以前と同じように保存されていますが、補体系活性化の兆候も見られます。[179]このパターンはNMOで見られる損傷に似ていると考えられてきましたが、AQP4損傷はパターンII MS病変には現れません[180]ただし、パターンIIは血漿交換に反応すると報告されており[181]、これは血清中に病原体が存在することを示しています。
- これらの症例における補体系浸潤により、このパターンは抗Kir4.1、[182]、抗アノクタミン-2 [183] 、または抗MOG媒介MS [184]などの自己免疫関連の研究の候補に変換されます。最後の可能性については、研究により、一部のパターンII MS患者で抗MOG抗体が発見されています。[185]
- 人間の中枢神経系に対する自己免疫は、事故や医療ミスによって引き起こされることがあります。反応は病気の原因によって多様ですが、病理学的に確認されたMS（MSのすべての病理学的基準を満たす損傷）もその一つであり、パターンIIを示しています[186]
- クローン増殖したパターンII病原性T細胞がCNで発見され、特にCD4+ Th2細胞（IL-4、L-5、IL-13を分泌）が最近パターンII MSで発見され、そのクローンが生細胞として単離された[16] [17] [187]機能的特徴から、Th2サイトカインを放出しB細胞を助けるT細胞がパターンII脳病変におけるT細胞浸潤を支配していることが示された。[16]
- パターンIII
- 瘢痕は炎症、遠位オリゴデンドロパシー、ミクログリア活性化を伴い、拡散している。ミエリン関連糖タンパク質（MAG）の喪失もある。瘢痕は血管を取り囲んでおらず、実際、血管の周囲には保存されたミエリンの縁が現れる。部分的な再髄鞘化とオリゴデンドロサイトのアポトーシスの証拠がある。一部の研究者にとって、このパターンは他のパターンの進化の初期段階である。[143]他の研究者にとっては、これは脳脊髄液中に特異的なバイオマーカーが顕著に存在する虚血様損傷を表している[188] [189]
- 一部の研究者は、遠位オリゴデンドロパチーは代謝プロセスから生じる可能性があると述べています。[190]
- パターンIV
- 瘢痕には、はっきりとした境界とオリゴデンドロサイトの変性が見られ、縁は正常に見える白質で覆われています。瘢痕の中央にはオリゴデンドロサイトが不足しています。補体の活性化や MAG の減少はありません。
これらの違いは初期の病変でのみ顕著であり[191]、一部の研究グループはこれらの4つのパターンが病変の年齢の結果である可能性があると考えていたため、異質性はしばらくの間議論を呼んでいました。[192]しかし、研究グループ間での議論の後、4つのパターンモデルが受け入れられ、プリニアスによって発見された例外的な症例はNMOに分類されました[193] [194]
一部の調査チームにとって、これはMSが異質な疾患であることを意味する。後者の仮説は、パターンI病変の患者と非パターンI病変の患者との間で、パターンIIおよびIII患者のほとんどで髄液限定オリゴクローナルバンドが欠如していることなど、通常の脳脊髄液所見に有意な差があることを示した最近の研究によってさらに裏付けられている。[195]最後に、以前にパターンII MSと診断された患者の中には、後にMOG-IgG関連脳脊髄炎であることが判明した患者もおり、これはMSの現在の臨床放射線学的診断基準とMSの組織病理学的基準の両方が十分に特異的ではない可能性があることを示唆している。現在、マイクロアレイによって検出された血清中の脂質およびペプチドに対する抗体は、脳生検によって判明した病理学的サブタイプのマーカーとして使用することができる。[196]
この分野における他の進展としては、いくつかの病変がミトコンドリアの欠陥を呈し、それによって病変の種類を区別できるという発見がある。[197]
MRI表現型
病理学的所見と MRI 所見との関係を確立しようとする研究がいくつか行われてきました。
例えば、パルス磁化移動画像法[198] 、拡散テンソルMRI [199]、VCAM-1増強MRI [200]は、これらのパターンの病理学的差異を示すことが報告されている。MRIと磁気共鳴分光法を併用することで、病変の生化学的組成を見ることが可能になり、少なくとも2つの異なるパターンが示される[201] 。
2014年現在、MRI研究により4つのMRI表現型が提案されているが[202]、分類と病理との関係は依然として議論の余地がある。
その他の提案された相関関係
病理学的分類を確立するために、いくつかの相関関係が研究されてきました。
- 臨床経過：これらのパターンと臨床サブタイプとの明確な関係は今のところ確立されていないが、いくつかの関係は確立されている。PPMS（一次進行性）の症例はすべて、元の研究[203]ではパターンIV（オリゴデンドロサイト変性）を示しており、RRMSではこのパターンは誰にも見られなかった。Balo同心性硬化症の病変は、パターンIII（遠位オリゴデンドロサイト症）に分類されている。[204] 視神経脊髄炎は、パターンII（補体介在性脱髄）と関連していたが、MSパターンII病変とは異なり、血管周囲に分布していた。[205]
- 光干渉断層撮影法：網膜層のOCTではPPMSとRRMSで異なる結果が得られる[206]
- 髄液所見：オックスフォードとドイツの研究チーム[207]は2001年11月に髄液と進行の相関関係を発見し、髄液所見と病態生理学的パターンとの相関関係を示唆する仮説が立てられた。[208]特に、B細胞と単球の比率は有望である。抗MOG抗体が調査され、最終的に抗MOG関連脳脊髄炎という新しい疾患の説明につながった。MS患者では抗核抗体のレベルが高いことが通常見られる[要出典]。最近、PPMS患者の髄液が疾患を運ぶ可能性があることが示された。[170]いくつかの症例は抗ニューロファシン脱髄疾患のカテゴリーに属する可能性がある。[209]
- 皮質病変：すべてのMS患者に皮質病変が現れるわけではありません。約40％の患者にのみ現れます。[210]皮質病変が現れた場合は、髄膜炎と相関しています。
- 治療への反応： MS患者の30％はベータインターフェロンに反応しないことが知られています。[211]治療に対する不均一な反応は、不均一な病因という考えを裏付けることができます。また、血清中のIFN受容体とインターロイキンがIFN療法への反応を予測することが示されており、 [212] [213]特にIL-17、[214]インターロイキンIL12/IL10比は臨床経過のマーカーとして提案されています。[215]さらに：
- パターンII病変の患者は血漿交換療法に反応しますが、他の患者は反応しません。[181] [216]
- マクロファージ活性化、T細胞浸潤、炎症メディエーター分子の発現に関連するサブタイプは、インターフェロンβまたはグラチラマー酢酸塩による免疫調節に最も反応する可能性が高いと考えられる。[217]
- インターフェロンに反応しない人々はコパキソンに最も反応する[6] [218]
- 一般的に、ある治療法に反応しない人は他の治療法には反応することが多く[219]、治療法を変えることが効果的であることもあります[220] 。
- 反応者と非反応者の間には遺伝的差異がある。[221]論文では疾患の異質性ではなくインターフェロンに対する異質な代謝反応を指摘しているが、ほとんどの遺伝的差異はインターフェロンの挙動とは関係ないことが示されている[222]
- NMO-IgG に対する反応: NMO-IgG は、デビック病でアクアポリン 4 を攻撃する免疫グロブリンです。多発性硬化症患者の血液中には存在しませんが、検査を受けた患者の 13% がエピトープ AQPaa252-275 に反応したことが示されています。これらの抗体が明確な MS サブセットを定義するのか、それとも単にアストロサイトの損傷のマーカーなのかは不明です。
- 病変構造：空洞性病変は、正常よりも臨床経過が不良な一部の患者にのみ現れる[223]
- 静脈内免疫グロブリンに対する反応：IVIGに対する反応は、各人の遺伝子プロファイルに大きく依存しており、予測的な方法で決定される[224]
- 糖尿病との併存疾患：1型糖尿病（T1D）は特殊な白血球抗原ハプロタイプによって引き起こされ、MSの一部の症例にも関与していると思われる[225]
進行性多発性硬化症
原発性進行性多発性硬化症
現在、一次進行性多発性硬化症（PPMS）が異なる病態なのか、それとも同じ病態の異なる程度なのかが議論されている。合意は得られていないが、PPMSに特有の病理学的特徴がいくつかある。例えば、髄膜炎は再発性多発性硬化症（RRMS）の標準的な症例とは異なり[226]、ナトリウム蓄積は高い。[227]びまん性異常白質（DAWM）はRRMS/SPMS患者とは異なり[228]、PPMS患者の脳脊髄液は疾患を運ぶ可能性があることが示されている[170]。
病理学的観点から見ると、PPMSの特徴は、既存の白質病変の緩やかな拡大、大規模な皮質脱髄、および正常に見える白質の広範なびまん性損傷である。再発性MSと同様に、進行性MSでも活動性組織損傷は必ず炎症と関連しているが、炎症は閉鎖性血液脳関門の背後に閉じ込められているようである[229]
PPMSとSPMSの特に顕著な違いは、SPMS患者の髄膜に濾胞様B細胞構造がいくつか見られることであるが、これはPPMS患者ではこれまで報告されていない。[230]これらの濾胞はSPMSの皮質脱髄と関連していると思われる。
PPMSに対して承認されている疾患修飾薬はない。現在ナタリズマブが研究されている[137]
二次進行性多発性硬化症
二次進行性MSでは、髄膜内に濾胞様B細胞構造（別名異所性濾胞様構造、EFS、または三次リンパ組織、TLT）が見られ、基礎にある皮質下損傷と関連しているように見える。[231]これらの濾胞は一次進行性（PPMS） [232]や再発性MS（RRMS）[233]では現れない。
早期MSとサイレントMSの病理
マクドナルド基準は、 MSを定義する時間と空間に広がる病変を臨床観察によって検出することに依存しています。したがって、通常、臨床発作が2回現れるまで、MSの確定診断を確定することはできません。これは、臨床的に確定した症例では、MSの状態が長期間存在していたことを意味し、初期段階の研究を複雑にします。[234] MSの初期段階を研究するには、病変の存在と拡散を証明するために、いくつかの追加の臨床検査を使用する必要があります。[235]
時には、最初の単独発作（臨床的に孤立した症候群、またはCIS）を起こしたが、確認される2回目の発作（前臨床MS）を起こす前の患者が、初期のMS病理を調べるために受け入れられることがあります[236]が、MS症例はすべて、5年間も気付かれない可能性のある無症状の病理として始まることを示唆する研究があります[237] 。したがって、CISでさえ、MSの進行の過程で遅すぎる段階で現れる可能性があります。
CIS以前のMSの症例は、他の神経学的検査中に発見されることがあり、サブクリニカルMS [238] または臨床的に無症状のMS [239]と呼ばれることもあります。以前の文献では、臨床的に無症状のMSプラークは脳室周囲領域に位置していたと述べられています。この文献では、無症状のMSの有病率が約25％にも達すると推定されています。オリゴデンドロサイトの進化は、通常のMSの臨床経過と同様です[240]。
時には、無関係な原因でMRI検査を受けた患者に脳の病変が見つかることがあります。このような孤立したMRI所見の症例は、最近RIS（放射線学的孤立症候群）と名付けられ、サイレントMSの兆候が現れる最も一般的な検査です。[241]
RIS症例の病理に関しては、主にオリゴクローナルバンドの患者で皮質病変が見られることを指摘できる。[242]肉眼的損傷はRRMS症例と似ているが、より軽度である。[243]頸髄病変は進行の重要な予測因子であり[244]、N-アセチルアスパラギン酸とクレアチンの比は軸索損傷を示唆している[245]。
参照
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外部リンク
- 病変プロジェクトページ 2007-02-27 にWayback Machineでアーカイブ
- 多発性硬化症の MRI と CT [永久リンク切れ ] MedPix 画像データベース