集団細胞移動

集団細胞移動とは、細胞群の動きと、細胞と環境の相互作用および細胞間のコミュニケーションから生じる集団行動の出現を指します。集団細胞移動は、胚発生、創傷治癒、がんの拡散（転移）など、多細胞生物の生活に不可欠なプロセスです。^[1]細胞は凝集したグループとして移動することも（上皮細胞など）、一時的な細胞間接着部位を持つこともあります（間葉系細胞など）。^[2]細胞は、シート、ストランド、チューブ、クラスターなど、さまざまなモードで移動することもできます。^[3]単一細胞の移動は広く研究されてきましたが、集団細胞移動は比較的新しい分野であり、出生異常や胚の機能不全の予防に応用されています。腫瘍の拡散や新しい腫瘍の形成を医師が予防できるようにすることで、がん治療の改善につながる可能性があります。

細胞と環境の相互作用

移動する細胞の環境は、刺激を与えることで、細胞の速度、持続性、移動方向に影響を及ぼす可能性があります。細胞外マトリックス(ECM) は、構造的および生化学的サポートを提供するだけでなく、細胞の行動を制御する上で重要な役割を果たします。さまざまな ECM タンパク質 (コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニンなど) により、細胞は接着して移動し、前面で焦点接着を形成して背面で分解します。これらの接着部位を使用して、細胞は ECM の機械的特性も感知します。細胞は、これらのタンパク質の勾配 (接着走性) または細胞を取り囲む液相中の可溶性基質の勾配 (走化性) によって誘導されます。細胞は受容体を通じて基質を感知し、濃度の方向 (または反対方向) に移動します。別の刺激形式は、ECM の剛性勾配 (デュロタキシス)です。^[要出典]

監禁

集団細胞移動は、細胞外マトリックス分子（例えば神経堤細胞のプロテオグリカンであるバーシカン）の幾何学的拘束によって促進され、これが障壁として働き、分離された流れの中で組織化された移動の発生を促進します。拘束は生体内でも観察されており、最適な幅は異なる種の異なる流れで移動する細胞の数の関数です。^[4]

細胞間コミュニケーション

移動する孤立細胞は、環境からのシグナルに反応し、それに応じて行動を変化させます。この場合、細胞間コミュニケーションは大きな役割を果たさないため、異なる孤立細胞で同様の軌跡が観察されます。しかし、細胞が集団の一部として移動する場合は、環境に反応するだけでなく、可溶性基質や物理的接触を通じて他の細胞と相互作用します。これらの細胞間コミュニケーションのメカニズムが、集団の効率的な移動と孤立細胞のランダムウォーク運動の違いの主な理由です。細胞間コミュニケーションのメカニズムは、実験的（in vivoおよびin vitro）^[5]および計算的（in silico ） ^[6]に広く研究されています。

共引力

集団的に移動する細胞間の共誘引とは、同じ種類の細胞が化学誘引物質（例えば神経堤細胞のC3a ）を分泌し、その化学誘引物質の受容体を持つグループ内の他の細胞を刺激するプロセスである。細胞は分泌された基質を感知し、刺激に反応して互いの細胞に向かって移動し、高い細胞密度を維持する。^[7]^[8]

接触による運動抑制

接触運動阻害（CIL）は、細胞が別の細胞に衝突した後にその移動方向を変えるプロセスです。それらの細胞は、同じ細胞タイプの場合もあれば、異なるタイプの場合もあります。接触（細胞接合）は、カドヘリン（E-カドヘリン、N-カドヘリン、またはカドヘリン11）と呼ばれる膜貫通糖タンパク質とその他のタンパク質によって形成されます。細胞同士が接触すると、接触方向の細胞の突起が阻害されます。CILプロセスでは、細胞は新しい方向に再分極することで互いに離れるため、前部に新しい突起が形成され、収縮によって後部が接触から引き離されます。^[^要出典^]

接触増殖阻害（CIP）は、細胞密度の増加に伴う細胞分裂の阻害である。CIPとCILは2つの異なるプロセスであり、誤って相互に関連付けられることがある。^[9]

研究対象システムの例

集団細胞移動は多くのモデル種にわたって研究されています。

ハエ（キイロショウジョウバエ）の境界細胞：境界細胞は受精に備えて卵細胞の分化中に移動する。^[11]

ゼブラフィッシュの側線：頭から尾への集団細胞移動は魚の感覚器官の発達に不可欠である。側線のセンサーは魚の体表面の流れを測定する。^[12]

創傷治癒：集団細胞移動はこの治癒過程において重要な部分であり、創傷部位は移動する細胞によって閉じられる。^[13]^{[14]創傷治癒は、}マディン・ダービー犬腎臓細胞などの細胞株を用いて試験管内で一般的に研究されている。

マウス^[15]、レグホンヒナ[ ^16]、両生類（アフリカツメガエル）^[17]、魚類^[18]（ゼブラフィッシュ）の神経堤細胞：神経堤細胞の集団移動は脊椎動物の胚発生中に起こる。神経堤細胞は頭部（神経管）から長距離を移動して、さまざまな組織を形成する。^[19]

がんの拡散（転移）：がんの一般的な合併症は、原発腫瘍からのがん細胞の移動の結果として、新しい腫瘍（二次腫瘍）が形成されることです。発達や創傷治癒における集団細胞移動と同様に、がん細胞は上皮間葉転換（EMT）も起こし、細胞間接着を減少させ、がんの拡散を可能にします。^[20]

右の図は次のことを示しています。

A:ショウジョウバエの胚における境界細胞の移動。(a)は、巨大なナース細胞に囲まれた限られた空間内で境界細胞が移動する様子を示しています。^[10]
B：ゼブラフィッシュ後側線原基（pLLP）細胞の初期位置。（b）は、体細胞中胚葉と表皮の間の限られた空間でこれらの細胞がどのように移動するかを示す矢状断面です。^[10]
C:ツメガエルの頭部神経堤は、背側から腹側、前側へと明確な流れを描いて移動している。(c)はツメガエルの胚の頭部を横切る断面で、神経堤が表皮とその下の頭部中胚葉の間に挟まれて移動する際に、高度に閉じ込められていることを示している。^[10]

数学モデル

集団細胞運動を記述する数学モデルはいくつかある。典型的には、細胞系のニュートン運動方程式を解く。 ^[21]個々の細胞には複数の力が作用し、その例としては、摩擦（環境と他の細胞の間）、走化性、自己推進などがある。自己推進は、細胞が熱平衡から遠く離れた活性物質であり、ミオシン-アクチン収縮運動により力を生成できることを意味する。集団細胞移動の物理的記述の概要^[22]では、次のタイプのモデルを使用できると説明されている。

格子モデル（例：BIO-LGCAモデル）
散逸力とランダム力を伴うニュートンの運動方程式を解く散逸粒子動力学に似たモデル
細胞がボロノイ領域を描き、組織の有効ポテンシャル（ボロノイグラフに基づく）が使用されるモデル
連続体モデル、例えば位相場の使用
ボルツマン方程式に類似した運動論^[23]

^{これらの数学モデルは、癌、創傷治癒[24]}、エクトプラズムなどの複雑な現象に対する洞察を与えます。