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原発不明癌（CUP）とは、診断時に転移段階にあると判断されるものの、原発腫瘍が特定できない癌のことである。CUPの診断には、転移性疾患と一致する臨床像と、腫瘍癌とは一致しない1つ以上の生検結果が必要となる。
CUPは、浸潤性癌と診断された人の約3〜5％に見られ、[ 1 ]そのほとんど（80〜85％）で予後不良です。しかし、残りの15〜20％の人は、診断時に局所的または小さな転移部位があり、適切な治療により比較的長い生存期間と関連しています。[ 1 ]
CUPの世界的な発生率は10万人年あたり2～15例と推定されており、診断画像、分子マーカー、その他の癌診断検査の進歩により原発腫瘍の発見が容易になったため、この発生率は減少傾向にある。[ 2 ] CUPの危険因子は他の種類の癌と同様で、喫煙、アルコール乱用、癌の家族歴、糖尿病などが含まれる。[ 2 ]
治療は通常、経験的化学療法（多くの場合、プラチナ製剤とパクリタキセルまたはゲムシタビンの併用）で行われますが、臨床データは、ある薬剤または薬剤クラスが他の薬剤または薬剤クラスよりも優れていることを裏付けていません。[ 2 ]
ほとんどのがんは、通常、単一の原発腫瘍として現れます。時間の経過とともに、特に原発腫瘍が治療されないまま放置されると、体の他の場所に小さな「衛星」腫瘍が現れます。これは転移と呼ばれる現象です。まれに、転移性腫瘍が最初に発見されることもありますが、そのような場合でも、ほとんどの場合、検査によって原発腫瘍の位置を特定できます。ごくまれに（1～3%）、原発腫瘍が小さすぎる、または免疫系の活動やその他の要因によって退縮したために、原発腫瘍が見つからないことがあります。このような場合、原発不明がん（CUP）と診断されます。
CUPは通常、身体診察または他の適応症のために行われた画像診断で、体のどこかに腫瘤や腫れが見つかったことで注目されます。 [ 3 ]この疾患は通常急速に進行し、転移は通常は発生しない体の部位に起こる可能性があります。[ 4 ]包括的な身体診察は、癌の可能性のある原発巣を特定するプロセスの一部であり、乳房、リンパ節、皮膚、外性器、直腸および骨盤臓器の内部検査が含まれます。[ 5 ]
転移部位は、検査で原因が特定できない場合でも、根本的な原因の手がかりとなる可能性がある。例えば、腋窩リンパ節腫脹（脇の下のリンパ節の腫れ）のある女性の場合、がんは乳房から発生した可能性が高く、胸部の縦隔および／または腹部の後腹膜腔にリンパ節転移のある男性は、胚細胞腫瘍である可能性がある。[ 4 ]
原発不明癌は単一の癌の種類ではなく、研究者たちは、原発部位で症状を引き起こすことなく癌が非常に早期に転移する理由を説明する共通の特徴を見つけようと試みてきた。[ 4 ]原発不明癌が存在するのは、臨床的または技術的な非効率性のために原発腫瘍が特定されないか、転移を引き起こす癌細胞を拡散させた後に原発腫瘍が退縮または休眠状態になるためであると一般的に受け入れられている。この見解は腫瘍学で広く受け入れられており、実際、これらの癌は潜在性原発腫瘍とも呼ばれる。原発腫瘍の部位が通常、治療と予想される結果を決定するため、この見解は、評価が不完全であると感じるかもしれない医療従事者と患者の間で不確実性と不安を生み出す可能性がある。[ 6 ] [ 7 ]
幹細胞は自然に移動能力を持ち、がんの発生にも重要な役割を果たすため、制御不能な前がん性またはがん性の幹細胞が本来の組織から移動し、元の組織に腫瘍が発生する前または発生せずに新しい部位でがんを発症すると、原発部位不明のがんが発生する可能性があると提唱されている。[ 8 ]組織に腫瘍を形成することは、幹細胞がその組織から移動するための前提条件ではない。幹細胞は本来の組織から移動し、本来の組織に検出可能な腫瘍が発生する前に新しい部位でがんを開始することができる。この場合、原発腫瘍はしばらく経ってから特定できる。しかし、幹細胞は、そこにがんを発生させることなく本来の組織から移動することもできる。この場合、「原発腫瘍」は存在しない（図を参照）。これが、これらのがんの多くの患者で死後検査でも原発部位が特定されない理由を説明できる。[ 8 ]このCUPの見解は、医療従事者と患者に安心感を与えるかもしれない。詳細な画像診断と病理学的分析の後、腫瘍医はCUPの患者に、転移は必ずしも原発腫瘍の形成を伴うとは限らないこと、そして診断評価が完了したことを伝えることができる。[ 8 ]
近年、顕微鏡検査などの診断技術は劇的に進歩しました。しかし、これらの方法では、CUPの約4分の1の症例でしか原発組織を特定できません。[ 9 ]場合によっては、がん細胞が最初に発見された体の部位が、どの診断検査が最も有用かを医師が判断するのに役立ちます。原発部位の特定に役立つ可能性のある追加の手がかりには、転移のパターンや、顕微鏡下での外観に基づく細胞の種類（組織学）などがあります。[ 10 ]
原発不明癌の初期検査には、造影剤を用いた胸部、腹部、骨盤のCTスキャンが含まれます。 [ 9 ]腋窩領域に限局した リンパ節腫脹（リンパ節症）のあるCUPの女性は、乳癌の可能性を評価するためにマンモグラフィーまたは超音波検査を受ける必要があります。これらの画像検査が正常であれば、乳房のMRIが適切かもしれません。 [ 9 ]頸部領域のリンパ節に及ぶ扁平上皮癌に対しては、 PET -CTスキャンを行う必要があります。[ 9 ] その他の種類の原発不明癌の場合、PET-CTの有用性は不確実です。[ 9 ]
転移のパターンは原発部位の位置を示唆する可能性がある。例えば、上半身に転移が見られるがんは、肺や乳房など、横隔膜より上の部位に原発している可能性が高い。転移が最初に下半身に現れる場合、原発がんは膵臓や肝臓など、横隔膜より下の部位にある可能性が高い。[ 11 ]
がん細胞の分化が不十分な場合（つまり、顕微鏡で観察すると正常細胞よりも分化が進んでいないように見える場合）、そのがんはリンパ腫または胚細胞腫瘍のいずれかである可能性があります。リンパ腫はリンパ系で発生します。胚細胞腫瘍は通常、卵巣と精巣で発生します。原発がんが最終的に発見された患者では、肺と膵臓が最も一般的な原発部位です。CUPは、乳房、前立腺、結腸、または直腸を原発部位として特定される場合もあります。
しかし、医師が非常に高度な方法を用いて原発部位を特定しようとしても、がん細胞がどこから発生したのかが特定できない場合もあります。がん患者全体の約2～4％は、原発部位が特定されないままのがんです。原発腫瘍部位を特定することは重要です。なぜなら、その位置と種類を知ることで、医師は最適な治療計画を立てやすくなるからです。疑われるがんの種類に特化した治療は、より効果的である可能性が高いのです。それでも、診断検査で原発部位が特定できない場合、医師は、より詳細な検査を行うことによる潜在的なメリットが、患者の不快感、起こりうる合併症、そして経済的負担を上回るかどうかを判断しなければなりません。
抗体は、癌細胞表面のタンパク質マーカーの発現を判定するために使用できます。多くの場合、これらの抗原の発現は癌が発生した組織と似ているため、免疫組織化学検査は癌の発生源を特定するのに役立つことがあります。個々の検査では決定的な答えが得られないことが多いですが、特定の発生部位（肺、結腸など）を示唆するパターンが観察されることがあります。免疫組織化学検査では、CUPの約4分の1の症例で癌の発生源が1つであることを示唆しています。[ 9 ] しかし、免疫組織化学検査からの情報に基づいて治療を行うことで、転帰や長期予後が改善されることを示す決定的な研究データは不足しています。
原発不明癌（CUP）は、光学顕微鏡下での外観によって分類されることがあります。原発不明癌の大部分、約90%は腺癌であり、そのうち60%は中分化から高分化の腺癌、約30%は低分化の腺癌です。腺癌とは、体内の特定の臓器の内壁または被覆にある腺構造の細胞から発生する癌を指します。腺癌の一般的な原発部位には、肺、膵臓、乳房、前立腺、胃、肝臓、結腸などがあります。
残りの10%は、分化不良または未分化の悪性新生物（5%）または扁平上皮癌（5%）である。[ 9 ]まれに、CUPは神経内分泌腫瘍[ 13 ]または肉腫様、基底細胞様、腺扁平上皮癌などの混合腫瘍として現れることがある。[ 14 ]
次世代シーケンシング（NGS）を用いた分子プロファイリングは、原発不明癌の診断評価において重要な補完ツールとして登場しました。標的マルチジーンパネルは、CUP症例の約3分の1において治療可能なゲノム異常を特定できますが、原発組織の信頼性を確実に判断する能力は依然として限られています。[ 15 ]
CUPは様々な種類のがんを指すため、治療法はがんの発生部位、がん細胞の顕微鏡的特徴、細胞の生化学的特性、患者の年齢、全身状態によって異なります。腋窩リンパ節に転移が見られる女性の場合、乳がんの治療方針に沿って治療が行われます。頸部リンパ節に転移が見られる患者の場合、頭頸部がんの治療方針に沿って治療が行われます。鼠径リンパ節に転移が見られる場合は、泌尿生殖器がんの治療方針に沿って治療が行われることがあります。
原発部位が不明または未発見の場合、通常は腫瘍の組織型（腺癌、扁平上皮癌、間葉系など）を特定でき、推定される原発部位を想定できます。これが可能な場合、治療は細胞の種類と推定される原発部位に基づいて行われます。[ 16 ]組織学的サブタイプに基づいて、併用化学療法が選択される場合があります。カルボプラチンとパクリタキセルの併用がよく用いられます。FISHや原発組織検査などの高度な技術も使用されることがあります。胚細胞腫瘍はしばしば12番染色体の異常を伴い、それが特定された場合、転移性胚細胞腫瘍の治療方針が決定されます。
CUPのすべての形態に標準的な治療法はありませんが、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、手術は、CUP患者の治療に単独または組み合わせて使用されることがあります。癌が治癒する可能性が低い場合でも、治療によって患者の生存期間が延びたり、生活の質が向上したりする可能性があります。放射線は、さまざまな局所腫瘍を縮小するために使用できます。[ 16 ]ただし、治療の潜在的な副作用と潜在的な利点の両方を考慮する必要があります。二次頸部リンパ節へのCUPの場合、手術後に外部照射放射線療法を行うことで十分です。[ 17 ] 予後不良のCUPの場合、タキサンによる治療は、わずかな生存率の向上をもたらす可能性があります。[ 18 ] CUPの診断に内在する不確実性と曖昧さは、患者にさらなるストレスを与える可能性があります。[ 16 ]
包括的ゲノムプロファイリングは、標的療法や免疫療法への反応を予測する実行可能なゲノム異常、変異シグネチャ、バイオマーカーを特定することにより、原発不明癌の治療機会を拡大しました。WGTSの統合により、標的遺伝子パネルのみの場合と比較して、標準治療の標的療法または臨床試験への参加資格のあるCUP患者の割合が増加することが示されています。[ 19 ]
原発不明癌に関する現在の研究は、包括的なゲノムおよびトランスクリプトームシーケンスと機械学習に基づく組織起源予測モデルを統合することに焦点を当てている。これらのアプローチは、診断精度の向上と個別化治療戦略の策定を目的としている。
WGTSに基づく診断および治療の層別化が患者の転帰に及ぼす影響を判断し、日常的な腫瘍診療におけるその役割を定義するために、前向き臨床検証研究が進行中である。[ 19 ]
原発不明癌の患者のほとんどは、広範囲に転移しており治癒不能な疾患を抱えているが、治療によって治癒する患者も少数ながら存在する。治療を行った場合、CUPの典型的な生存期間は6～16ヶ月である。[ 9 ] 内臓転移を伴う疾患の場合、生存率は6～9ヶ月と低くなる。[ 9 ] 癌がリンパ節、胸膜、または腹膜転移に限定されている場合、生存率は14～16ヶ月と高くなる。[ 9 ] 臨床的証拠によって特定の癌の発生源が強く示唆される場合、長期予後はやや良好である。[ 9 ]
CUPは家族内で発症することがある。[ 16 ] 家族性肺がん、腎臓がん、大腸がんとの関連が指摘されており、これらの部位が原因不明のCUPがんの発生源である可能性が高いことを示唆している。[ 16 ]
2011年に英国では約9,800人が原発不明の癌と診断され、2012年には約10,625人がこの病気で死亡した。[ 20 ]
1980年から1990年までは、原発不明癌の定義は画像診断の結果に基づいていた。[ 9 ]その後、免疫組織化学の研究により、原発不明癌をサブタイプに分類することが可能になった。2000年から2010年にかけて、原発不明癌の特定のサブタイプを標的とした個別化治療が発展し始めた。[ 9 ]