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内皮前駆細胞（またはEPC ）は、血管の内皮層の再生に役割を果たす複数の異なる細胞タイプに適用されている用語です。増殖内皮細胞は、内皮細胞の形成に関与するEPCサブタイプです。[1]歴史と論争にもかかわらず、あらゆる形態のEPCは再生医療研究の有望なターゲットであり続けています。
歴史と論争
発達の過程で、内皮は造血系と密接に接触して発生します。このことと造血内皮の存在から、成人の血管芽細胞、または血管芽細胞様細胞、つまり成人の機能的な血管系を生じさせる細胞の存在が信じられ、探求されるようになりました。[2]内皮前駆細胞の存在は20世紀半ばから想定されていましたが、その存在は1990年代に浅原らが最初の推定EPCの発見を発表するまで確認されていませんでした。[3]
最近、真の内皮前駆細胞の定義をめぐって論争が巻き起こっている。[4]骨髄由来細胞は損傷した血管に局在し、血管新生のスイッチを促進するように見えるが、他の研究では、これらの細胞は機能的な内皮に直接寄与するのではなく、常在する内皮細胞をサポートするために傍分泌方法を介して作用すると示唆されている。[5] [6]他の一部の著者はこれに異議を唱え、これらが真の EPC であると主張しているが、[7]多くの研究者は、これらの細胞を（分離方法に応じて）コロニー形成ユニットヒル細胞（CFU-Hill）または循環血管新生細胞（CAC）と呼び始めており、新しい血管の成長を促進する造血骨髄細胞としての役割を強調している。[8] [9]
初期増殖の推定EPC集団の分子遺伝学的解析では、確かに単球様の発現パターンを示しており、後期増殖、すなわち内皮コロニー形成細胞（ECFC）と呼ばれる別の前駆細胞集団の存在を裏付けている。[10]さらに、初期増殖細胞は、Dil-Ac-LDLおよび墨汁の高取り込みやeNOS発現の低さなど、他の単球機能を維持している。これらの元の初期増殖、CFU-HillまたはCACは、内皮細胞ではなく単球によって発現されるリポ多糖受容体であるCD14も発現することがわかっている。[11]
内皮コロニー形成細胞は、血管の修復を分化および促進する能力があることがわかっている独特な集団です。ECFCは現在、成人の組織に常在する前駆細胞であり、ある程度の血管形成能力を維持していることが知られています。[12]
分類
分離方法と細胞機能によって、推定成体EPCの3つの主要な集団が記述されています。細胞の挙動は次の表のとおりです。[9] [13]
EPC には、識別に使用されるさまざまな表現型マーカーもあります。残念ながら、他の内皮細胞や造血細胞と共有されていない内皮前駆細胞に固有のマーカーは存在せず、このことがこの分野を取り巻く歴史的な論争の一因となっています。現在のマーカーの詳細な概要は、次の表をご覧ください。[2] [13]
コロニー形成単位 – ヒル
CFU-Hill集団は、もともと浅原らによって単離されたものであり、末梢血単核細胞をフィブロネクチンでコーティングした皿に播種し、接着させて非接着細胞を除去し、個別のコロニーを単離することによって形成された初期の増殖物である。[8] [9]
循環血管新生細胞
同様の方法として、末梢血単核細胞分画を補充した内皮増殖培地で培養し、非接着細胞を除去して残りの細胞を分離する方法がある。これらの細胞はある程度の内皮特性を示すものの、コロニーを形成しない。[8] [9]
内皮コロニー形成細胞
内皮コロニー形成細胞は後期増殖細胞タイプであり、CFU-Hill細胞よりもかなり長い培養期間を経て初めて分離されます。ECFCは、末梢血単核分画をコラーゲンコーティングプレートに塗布し、非接着細胞を除去し、特徴的な玉石状の形態を持つコロニーが出現するまで数週間培養することによって分離されます。これらの細胞は表現型が内皮細胞に類似しており、in vitroおよびin vivoで血管のような構造を形成することが示されています。[8] [9]
発達
特定の発達細胞は、他の内皮前駆細胞と類似または同一である可能性があるが、通常はEPCとは呼ばれない。血管芽細胞（またはそのin vitro対応物である芽球コロニー形成細胞）は、初期発達中に内皮系と造血系の両方を生み出すと考えられている細胞である。血管芽細胞は、内皮のみを生み出す初期前駆細胞または幹細胞の一種であると考えられている。最近では、中血管芽細胞が複数の中胚葉組織を生み出す細胞であると理論化されている。[14] [15] [16]
関数
腫瘍の成長における役割
内皮前駆細胞は腫瘍の成長に重要であり、転移や血管新生に決定的に重要であると考えられています。[17] [18] [19] CFU-Hill骨髄由来の推定EPCに関する研究が大量に行われています。骨髄中の内皮前駆細胞を除去すると、腫瘍の成長と血管の発達が大幅に減少します。これは、内皮前駆細胞が新しい治療標的であることを示しています。[20] DNA結合阻害剤1（ID1）はこれらの細胞のマーカーとして使用されており、[21]これにより、骨髄から血液、腫瘍間質、さらには腫瘍血管に組み込まれたEPCを追跡できます。
最近、miRNAがEPCの生物学と腫瘍血管新生を制御することがわかった。Plummerらによるこの研究では、特にmiRNA miR-10bとmiR-196bを標的とすると、血管新生促進性EPCの腫瘍への動員が減少し、血管新生を介した腫瘍の成長に重大な欠陥が生じることがわかった。これらの知見は、EPC内のこれらのmiRNAを直接標的とすることで、腫瘍血管新生を阻害する新しい戦略につながる可能性があることを示している。[22]
研究では、ECFCとヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）は、免疫不全マウスに移植した場合、他のCD34+造血細胞よりもさらに大きな腫瘍移動および新血管新生能力を持つことが示されており、内皮前駆細胞が重要な役割を果たしていることを示唆しているが、さらに両方の細胞型が薬理学的治療の標的として重要であることを裏付けている。[23]
心血管疾患における役割
患者の血流中に高レベルの循環「内皮前駆細胞」が検出され、より良い結果が予測され、患者の心臓発作の再発が減少したが、[24]これらの結果と循環内皮前駆細胞数との 統計的相関は元の研究では不十分であった。心筋梗塞後に内皮前駆細胞が動員され、心臓発作中に損傷した血管の内層を修復する働きをする。
小規模臨床試験が数多く行われ、EPC がさまざまな心血管疾患 (CVD) の潜在的な治療薬として注目され始めています。たとえば、1 年間にわたる「急性心筋梗塞における前駆細胞の移植と再生促進」(TOPCARE-AMI) では、急性心筋梗塞 (MI) の患者 20 名に、体外で増殖させた骨髄 EPC と末梢血から得た培養濃縮 EPC を注入した場合の治療効果を研究しました。4 か月後、心室駆出率、心臓形状、冠状動脈血流予備能、心筋生存率に顕著な改善が見られました (Shantsila、Watson、Lip)。同様の研究では、重度の末梢動脈疾患による脚の虚血に対する EPC の治療効果を調べました。この研究では、EPC を豊富に含む血液サンプルを 25 名の患者の腓腹筋に注入しました。24 週間後、側副血管の数が増加し、血液灌流の回復が改善されたことが観察されました。安静時の痛みや痛みのない歩行も改善したと報告されている[25]
創傷治癒における役割
内皮前駆細胞が創傷治癒に果たす役割は未だ不明である。血管は、既存の毛細血管が無血管領域に機械的に強制的に進入することで虚血組織に侵入することが観察されており、重要な点は、血管新生の芽生えによるものではないことである。これらの観察結果は、EPC による血管新生の芽生えと矛盾している。新しい血管系に骨髄由来の内皮細胞が見つからないことと合わせて考えると、出生後の血管新生を裏付ける物質的根拠は現在ほとんどない。代わりに、血管新生は物理的な力のプロセスによって促進される可能性が高い。[26]
子宮内膜症における役割
子宮内膜症では、異所性子宮内膜組織の微小血管内皮の最大37％が内皮前駆細胞に由来すると考えられています。 [27]
参照
参考文献
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さらに読む
- Aird, William C.「血液内皮細胞」『内皮細胞と健康と疾患』ボカラトン: Taylor & Francis、2005 年。
- Milosevic, V., Edelmann, RJ, Fosse, JH, Östman, A., Akslen, LA (2022). 悪性腫瘍における内皮細胞の分子表現型。In: Akslen, LA, Watnick, RS (eds) 腫瘍微小環境のバイオマーカー。Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-98950-7_3