IgA腎症

IgA腎症
その他の名前	IgA腎炎、ベルガー病
免疫グロブリンA 二量体
専門	腎臓学 リウマチ学

IgA腎症（IgAN）は、ベルガー病（/ b ɛər ˈ ʒ eɪ /）（およびそのバリエーション）または共咽頭性糸球体腎炎としても知られ、腎臓（または腎症）および免疫系の疾患であり、具体的には糸球体腎炎または腎臓の糸球体の炎症の一種です。進行性ベルガー病（この疾患のよりまれな形態）は、肝臓、皮膚、心臓などの他の主要臓器を侵す可能性があります。

IgA腎症は世界で最も一般的な糸球体腎炎で、成人における世界的発生率は年間10万人当たり2.5人です。^[1]侵襲性ベルガー病は NORD希少疾患リストに掲載されています。^[2]原発性IgA腎症は、糸球体へのIgA 抗体の沈着を特徴とします。糸球体のIgA沈着に関連する疾患は他にもあり、最も一般的なものはIgA血管炎（以前はヘノッホ・シェーンライン紫斑病[HSP]として知られていました）で、多くの人にIgA腎症の全身型であると考えられています。^{[3] IgA血管炎は、特徴的な}紫斑性の皮膚発疹、関節炎、および腹痛を呈し、小児に多く発生します。HSPは、IgA腎症よりも予後が良好です。非侵襲性 IgA 腎症では、通常、20 年間で症例の 25～30% がゆっくりと慢性腎不全に進行します。

非侵襲性型（症例の 40～50%）の典型的な症状は、非特異的上気道感染症（従って合咽頭炎性）の 1～2 日以内に始まる断続的な血尿であり、これは最初の感染後しばらくして（数週間後に）起こる連鎖球菌感染後糸球体腎炎とは対照的である。侵襲性および非侵襲性のどちらのバーガー病でも、腰痛が起こることがある。肉眼的血尿は数日後に解消することがあるが、顕微鏡的血尿は持続する。しかし、侵襲性バーガー病では、顕微鏡的血尿よりも肉眼的血尿が持続する方が一般的である。非侵襲性バーガー病では腎機能は通常は正常のままであるが、まれに急性腎不全が起こることがある（下記参照）。この症状は若い成人によく見られる。^[要出典]

少数（20～30%）の患者、通常は高齢者層では、顕微鏡的血尿とタンパク尿（1日2グラム未満）がみられます。これらの患者は無症状の場合があり、尿検査でのみ発見されます。そのため、尿検査が義務付けられている状況（日本の学童など）では、この疾患がより一般的に診断されます。^[要出典]

非常にまれに（それぞれ5％）、次のような病歴がみられる：^[要出典]

• ネフローゼ症候群
• 急性腎不全（明らかな血尿の合併症として通常は回復しますが、急速に進行する糸球体腎炎が原因で慢性腎不全になることもあります）
• 慢性腎不全（以前に症状がなく、おそらく長期間にわたり検出されなかった顕微鏡的血尿および/またはタンパク尿があった人に貧血、高血圧、その他の腎不全の症状が現れる）

侵襲性 IgA 腎症 (ベルガー病) には、肝不全、癌、セリアック病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、心不全、反応性関節炎、強直性脊椎炎、HIVなど、さまざまな全身性疾患が関連しています。ベルガー病の診断と関連疾患の検索により、このような深刻な全身性疾患が潜在していることが明らかになることがあります。ヘノッホ・シェーンライン紫斑病の症状が同時に現れることもあります。関連性の詳細については、以下を参照してください。一部の HLA 対立遺伝子は、補体表現型とともに遺伝的要因であると疑われています。非侵襲性ベルガー病も上記の全身性疾患のいずれかに関連する可能性がありますが、これはまれです。^[要出典]

組織学的には、IgA 腎症はメサンギウムの拡大と局所的および分節的な炎症を示すことがある。びまん性メサンギウム増殖または半月体形成性糸球体腎炎が存在することもある。免疫蛍光検査では、メサンギウムへの IgA 沈着が示され、多くの場合C3およびプロペルジン、および少量の他の免疫グロブリン ( IgGまたはIgM ) が沈着する。古典的補体経路の初期成分( C1qまたはC4 ) は通常は認められない。電子顕微鏡検査では、少数の症例 (通常は局所増殖を伴う症例) で、隣接する毛細血管壁の内皮下領域まで広がることがあるメサンギウム内の電子密度の高い沈着物が確認される。^{[出典が必要]}

この疾患の名前は、腎糸球体の一領域であるメサンギウム（免疫蛍光法による）に顆粒状の免疫グロブリンA （IgA）が沈着することからきています。光学顕微鏡で観察すると、メサンギウムは細胞増殖症で、細胞外マトリックスタンパク質の沈着が増加していることがわかります。ヘノッホ・シェーンライン紫斑病の腎臓症状に関しては、IgA腎症と同じ組織学的スペクトルを共有しているものの、糸球体壊死や三日月体などの重篤な病変の頻度が高いことがわかっています。同様に、HSP腎炎はIgANと比較して糸球体のフィブリン染色の頻度が高いですが、それ以外は免疫蛍光プロファイルは似ています。^[4]

IgA の蓄積については、明確な説明がまだありません。腎臓では IgA の外因性抗原は確認されていませんが、この抗原は病気が発症する前に除去されている可能性があります。また、IgA 自体が抗原である可能性も示唆されています。^{[引用が必要]}

最近提唱された理論は、IgA1分子の異常に焦点を当てている。IgA1は、プロリンに富む特殊なヒンジ領域にある多数のセリンおよびスレオニン残基がO-グリコシル化された2つの免疫グロブリンサブクラスの1つ（もう1つはIgD）である。IgAの異常なグリコシル化は、組織、特に糸球体メサンギウムにおけるIgA分子の重合につながると思われる。 ^[5]同様のメカニズムがヘノッホ・シェーンライン紫斑病（主に小児に発生し、IgA腎炎とほとんど区別がつかない腎障害を呈する血管炎）の原因であると主張されている。しかし、ヒト研究では、IgA腎症患者におけるIgA1の脱ガラクトシル化は、腸管抗原曝露（全身性ではない）への反応としてのみ起こり、健康な人でも程度は低いが起こることが明らかになっている。^[6]これは、IgA1の脱ガラクトシル化が根本的な現象（異常な粘膜抗原処理）の結果であり、IgA腎症の最終的な原因ではないことを強く示唆しています。一般的な証拠は、IgA1のヒンジ領域におけるガラクトース欠乏O-グリカンとIgA1に対する抗体の合成と結合の両方が、免疫グロブリン複合体の形成と糸球体への蓄積に必要であることを示唆しています。^[7]

IgAN は腎移植後に再発することがあるという事実から、この病気は腎臓自体の問題ではなく免疫系の問題によって引き起こされると考えられます。注目すべきことに、腎臓に蓄積する IgA1 は、ほとんどの上気道感染症の発生部位である粘膜関連リンパ組織 (MALT) ではなく、骨髄に由来するようです。これもまた、外部因子による直接的な干渉ではなく、免疫病理を示唆しています。^{[8] [9]}

IgA 腎症は、一般的には尿検査の異常所見を通じて症状が現れないため、スクリーニング方針に応じて研究対象集団にかなりのばらつきが生じる可能性があります。同様に、腎生検を実施する地域の方針も重要な役割を果たします。血尿がみられる患者を単に観察する方針であれば、一般的に予後が良好なグループが除外されます。対照的に、そのような患者全員を生検すれば、顕微鏡的血尿がみられるグループとメサンギウム IgA がみられるグループが対象となり、その特定のシリーズの予後が改善されます。^{[引用が必要]}

しかしながら、当初良性疾患と考えられていた IgA 腎症は、特に患者が侵襲性形態を呈している場合は、良性疾患ではないことが示されています。ほとんどの報告では、ベルガー病は治癒または腎障害に向かって緩徐に進行すると説明されていますが、より侵襲性の経過が広範囲の三日月形を伴い、急性腎不全として現れることが時々見られます。一般に、慢性腎不全への移行は、他のほとんどの糸球体腎炎と比較して遅く、30 年以上かけて発生します (他の糸球体腎炎では 5 ～ 15 年です)。ただし、侵襲性ベルガー病では、その期間は 5 ～ 10 年以内、またはそれより短いことも多いです。これは、明らかな血尿により早期に診断されたことを反映している可能性があります。^{[出典が必要]}

成人では、侵襲性バーガー病の完全寛解はめったに起こりません。しかし、約 5% の症例では、非侵襲性バーガー病では寛解する可能性が高くなります (症例の約 7.4% と推定されます)。特に侵襲性バーガー病では、再発の可能性が高いです。ただし、この病気の進行を考慮すると、そのような患者の長期的 (10 ～ 20 年) な結果はまだ確立されていません。^{[引用が必要]}

全体的に、現在、攻撃性バーガー病の 10 年生存率は 25%、非攻撃性バーガー病の 10 年生存率は 73% です。^{[引用が必要]}

孤立性血尿の成人患者の場合、出血源を特定するために、通常、腎臓の超音波検査や膀胱鏡検査などの検査が最初に行われます。これらの検査により、血尿のその他の一般的な泌尿器科的原因である腎結石と膀胱癌を除外できます。小児および若年成人では、呼吸器感染症の既往および関連により、IgA腎症が疑われることがあります。診断を確定するには、腎生検が必要です。生検標本では、免疫蛍光法および電子顕微鏡検査でメサンギウムの増殖とIgA沈着が示されます。ただし、孤立性顕微鏡的血尿（タンパク尿を伴わず、腎機能が正常）の患者では、予後が良好であることから、通常は生検は行われません。尿検査では、通常、赤血球が赤血球円柱として示されます。通常、1日2グラム未満のタンパク尿が存在する場合もあります。孤立性血尿の他の腎臓原因としては、菲薄基底膜疾患やアルポート症候群などがあり、後者は聴覚障害や眼の問題に関連する遺伝性疾患である。 ^[要出典]

診断を助けるために行われるその他の血液検査には、 CRPまたはESR、補体レベル、ANA、LDHなどがあります。タンパク質電気泳動と免疫グロブリンレベルにより、全患者の 50% で IgA の上昇が示されます。^{[引用が必要]}

IgAN の理想的な治療法は、糸球体から IgA を除去し、IgA のさらなる沈着を防ぐことです。この目標はまだ遠い見通しです。IgA 腎症の治療中に考慮しなければならない追加の注意事項がいくつかあります。IgA 腎症は、良性の再発性血尿から慢性腎不全や他の主要臓器不全への急速な進行まで、非常に多様な経過をたどります。したがって、どの患者を治療するかは、予後因子と進行リスクに基づく必要があります。また、これらの患者にシクロスポリン、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、イソトレチノイン、ステロイドを使用しているにもかかわらず、移植で IgA 腎症が再発します。これまでに実施された数少ない対照ランダム化研究に含まれる患者数が限られているため、不確実な点が残っています。これらの研究では、IgA腎症患者の異質性、研究治療プロトコルの多様性、追跡期間に関して統計的に有意な証拠はほとんど得られていない。^[要出典]

扁桃炎が血尿発作の誘発因子である場合、扁桃摘出術はそれらの発作の頻度を減らすと主張されている。しかし、進行性腎不全の発症率は減らない。^[10]粘膜抗原曝露を減らすために使用される 食事性グルテン制限も、腎機能を保護することは示されていない。フェニトインも試されたが、効果はなかった。^[11]

IgA 腎症患者の一部は、光学顕微鏡検査で微小変化病変が認められ、臨床的にはネフローゼ症候群を呈しているが、ステロイドに対して優れた反応を示し、多かれ少なかれ微小変化病変のような挙動を示す。他の患者では、ステロイドの根拠は説得力がない。短期間の高用量ステロイド投与は効果がないことが証明されている。しかし、進行性バーガー病の患者では、他の薬剤に加えて 6 か月間のステロイド投与により、タンパク尿が軽減し、腎機能が維持される可能性がある。^[12]この研究では 10 年間の患者追跡データがあり、ステロイド療法の効果が示された。ステロイド群では末期腎疾患 (透析が必要になるほど腎機能が低下した状態) に至る可能性が低かった。重要な点は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤が両群で同等に使用されたことである。^[要出典]

シクロホスファミド（エンドキサン＆サイトキサンとして販売）とイソトレチノインは、侵襲性バーガー病の患者に抗血小板薬／抗凝固薬と併用されることが一般的ですが、これらの薬剤の副作用プロファイル（長期の悪性腫瘍リスクや不妊リスクなど）により、若年成人への使用は好ましくありません。しかし、最近行われたある研究では、GFRが低下している患者の慎重に選択された高リスク集団において、最初の3か月間のステロイドとシクロホスファミドの併用に続いて最低2年間のアザチオプリン投与により、腎機能が著しく維持されることが示されました。 ^[13]ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミゾリビンなどの他の薬剤も試され、さまざまな結果が得られています。

メイヨークリニックの研究では、オメガ3脂肪酸の長期投与により腎不全の進行がわずかに減少することが示されましたが、腎機能悪化のリスクが高い患者のサブセットではタンパク尿は減少しませんでした。^[14] しかし、これらの結果は他の研究グループやその後の2つのメタアナリシスでは再現されていません。^{[15] [16]しかし、魚油療法には}免疫抑制療法の欠点はありません。また、不快な味と腹部の不快感を除けば、摂取しても比較的安全です。^[要出典]

進行性腎不全につながる傾向のある事象は IgA 腎症に特有のものではなく、それを軽減するための非特異的な対策も同様に有効です。これには、低タンパク質食と血圧の最適なコントロールが含まれます。血圧が望ましいレベルにコントロールされている限り、降圧剤の選択は自由です。ただし、アンジオテンシン変換酵素阻害剤とアンジオテンシン II 受容体拮抗薬は、抗タンパク尿効果のため好まれます。^{[引用が必要]}

2021年12月、ブデソニド（タルペヨ）は、急速な病気の進行リスクのある原発性IgA腎症の成人のタンパク尿を軽減するための医療用として米国で承認されました。^[17]

男性、タンパク尿（特に2g/日超）、高血圧、喫煙、高脂血症、高齢、家族性疾患、クレアチニン濃度の上昇は予後不良の指標となる。明らかな血尿は矛盾した結果を示しており、ほとんどの研究は予後良好を示しているが、これはおそらく早期診断と関連していると思われる。ただし、予後不良を報告した1つのグループを除く。タンパク尿と高血圧は、このグループにおける最も強力な予後因子である。^[18]

腎生検では、間質性瘢痕化など予後不良に関連する他の特定の特徴がみられます。ACE 遺伝子多型は、腎不全への進行によく関連するDD遺伝子型に影響を与えることが最近示されました。^{[引用が必要]}

IgANの病気の進行は、リスク予測ツールによって腎生検時に予測することができます。 ^[19]

男性は女性の 3 倍の頻度で罹患しています。また、世界中で IgA 腎症の有病率には顕著な地理的変動があります。極東および東南アジアでは最も一般的な糸球体疾患であり、糸球体疾患患者のほぼ半数を占めています。^{[出典が必要]}しかし、ヨーロッパ人では約 25%、北米では約 10% に過ぎず、アフリカ系アメリカ人の有病率は約 2% と非常に低いです。^{[出典が必要]この分析における交絡因子は、検査ツールとして腎生}検をスクリーニングおよび使用するという既存の方針です。日本の学童は定期的に尿検査を受けており (シンガポールの陸軍新兵も同様)、疑わしい異常があれば腎生検で追跡されます。これが、これらの国で観察される IgA 腎症の発生率が高い理由の一部かもしれません。 ^{[出典が必要]}

さまざまな関連性が報告されているが、単一の感受性遺伝子を示唆する一貫したパターンはこれまで特定されていない。報告されている関連性には、C4 ヌルアレル、因子 B Bf アレル、MHC 抗原、IgA アイソタイプなどがある。ACE遺伝子 多型(D アレル) は、慢性腎不全の他の原因との関連と同様に、腎不全の進行と関連している。しかし、IgA 腎症の症例の 90% 以上は散発性であり、ケンタッキー州とイタリアで報告された大規模な家系がいくつかある( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 161950)。^[要出典]

ウィリアム・ヘバーデン（父）は1801年に、腹痛、血尿、血便、脚の紫斑を呈する5歳の小児でこの疾患を初めて報告した。 ^[20] 1837年、ヨハン・ルーカス・シェーンラインは、小児の関節痛と尿沈渣を伴う紫斑症候群を報告した。シェーンラインの弟子であるエドゥアルト・ハインリヒ・ヘノッホは、さらにこの症候群と腹痛および腎臓障害との関連を指摘した。^[要出典]

1968年、フランスの先駆的な腎臓専門医ジャン・ベルジェ（1930-2011）は、共著者である電子顕微鏡学者ニコル・アングレイスとともに、このタイプの糸球体腎炎におけるIgA沈着を初めて記述したため、ベルジェ病と呼ばれることもあります。^[21]

• 国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所のIGA腎症