細胞の成長

細胞増殖とは、細胞質、核、細胞小器官の容積を含む細胞の総質量の増加を指す。^[1]細胞増殖は、細胞生合成（生体分子の生成または同化）の全体的な速度が細胞分解（プロテアソーム、リソソームまたはオートファジーによる生体分子の破壊または異化）の全体的な速度よりも大きい場合に発生する。^{[2] [3] [4]}

細胞の成長は、細胞分裂や細胞周期と混同しないでください。これらは、細胞増殖の過程で細胞の成長と並行して発生する可能性のある別のプロセスです。細胞増殖の過程では、母細胞と呼ばれる細胞が成長し、分裂して2つの娘細胞が生成されます。^[1]重要なのは、細胞の成長と細胞分裂が互いに独立して発生することもあるということです。初期の胚発生（接合子が分裂して桑実胚と胚盤葉を形成する）の間、細胞分裂は細胞の成長を伴わずに繰り返し発生します。逆に、神経系の発達における軸索の経路探索中のニューロンの成長など、一部の細胞は細胞分裂なしで、または細胞周期の進行なしに成長することができます。

多細胞生物では、組織の成長が細胞分裂を伴わずに細胞の成長のみによって起こることはまれであり、ほとんどの場合、細胞増殖によって起こります。^[1]これは、細胞核にゲノムのコピーを1つだけ持つ単一細胞は生合成を行うことができ、そのため細胞の成長速度が2つの細胞の半分しかないためです。したがって、2つの細胞は単一細胞の2倍の速度で成長（質量の蓄積）し、4つの細胞は単一細胞の4倍の速度で成長します。この原理により、細胞数が指数関数的に増加するため、細胞増殖中の組織の成長速度（質量の蓄積）が指数関数的に増加します。

細胞の大きさは細胞の成長と細胞分裂の両方に依存し、細胞の成長率が不均衡に増加するとより大きな細胞が生成され、細胞分裂率が不均衡に増加するとより小さな細胞が多数生成されます。細胞増殖には通常、細胞の成長率と細胞分裂率のバランスが取れており、指数関数的に増殖する細胞集団において細胞の大きさがほぼ一定に保たれます。

一部の特殊な細胞は、ゲノムがS 期に複製されるものの、その後の有糸分裂 ( M 期) や細胞分裂 (細胞質分裂)がない、通常とは異なる内部複製細胞周期を経て、非常に大きなサイズに成長することができます。これらの大きな内部複製細胞はゲノムのコピーを多数持つため、高度に倍数性があります。

卵母細胞は、胚発生が母親の体外で産み付けられた卵子の中で母親の体外で起こる種では、異常に大きい細胞になることがあります。一部の卵子の大きなサイズは、リング管と呼ばれる細胞質橋を介して隣接する細胞から細胞質成分を送り込むことによって（ショウジョウバエ）、またはエンドサイトーシスによる栄養貯蔵顆粒（卵黄顆粒）の取り込みによって（カエル）達成されます。

細胞は、細胞生合成の全体的な速度を増加させることによって成長することができ、その結果、生体分子の生成は、プロテアソーム、リソソーム、またはオートファジーによる生体分子の細胞分解の全体的な速度を上回ることになります。

生体分子の生合成は、脂質や炭水化物の合成を触媒する酵素を含むRNAやタンパク質をコードする遺伝子の発現によって開始されます。

個々の遺伝子は通常、メッセンジャーRNA（mRNA）への転写とタンパク質への翻訳によって発現され、各遺伝子の発現は細胞タイプ特異的な方法（遺伝子制御ネットワークに応じて）でさまざまなレベルで発生します。

細胞の成長を促進するために、 RNA ポリメラーゼ IIによる転写の全体速度を高めることによって遺伝子発現の全体速度を高めることができます(活性遺伝子の場合)。または、リボソームと tRNA の存在量を増やすことによって mRNA からタンパク質への翻訳の全体速度を高めることができます。これらの生合成は RNA ポリメラーゼ IとRNA ポリメラーゼ IIIに依存しています。Myc転写因子は、RNAポリメラーゼI、RNA ポリメラーゼ II、およびRNA ポリメラーゼ IIIの全体的な活性を誘導して全体的な転写と翻訳を促進し、それによって細胞の成長を促進することができる調節タンパク質の例です。

さらに、mRNAの5'末端に結合してキャップする「翻訳伸長開始因子4E」（eIF4E ）複合体などの翻訳開始因子の調節を介して、個々のリボソームの活性を高め、mRNAの翻訳の全体的な 効率を高めることができます。TORC1複合体の一部であるタンパク質TORは、翻訳開始とリボソーム生合成の重要な上流調節因子です。^[5] TORは、 eIF4Eの一般的な阻害剤である4E結合タンパク質（4E-BP）を直接リン酸化して不活性化し、翻訳効率を高めることができるセリン/スレオニンキナーゼです。TORはまた、リボソーム生合成を促進するリボソームタンパク質S6キナーゼ（ S6K）を直接リン酸化して活性化します。

細胞の成長を抑制するには、遺伝子発現の全体的な速度を低下させるか、オートファジーの速度を上昇させることで生体分子の分解の全体的な速度を高めることができます。TORは通常、オートファジー誘導キナーゼAtg1/ULK1の機能を直接阻害します。したがって、TOR活性を低下させると、翻訳の全体的な速度が低下し、オートファジーの程度が上昇して細胞の成長が抑制されます。

細胞の成長を制御するシグナル分子の多くは成長因子と呼ばれ、その多くはPI3K/AKT/mTOR経路を介してシグナル伝達を誘導します。この経路には上流の脂質キナーゼPI3Kと下流のセリン/スレオニンタンパク質キナーゼAktが含まれ、別のタンパク質キナーゼTORを活性化して翻訳を促進し、オートファジーを阻害して細胞の成長を促します。

栄養素の可用性はインスリン/ IGF-1ファミリーの成長因子の産生に影響を与え、動物の体内でホルモンとして循環し、細胞内のPI3K/AKT/mTOR経路を活性化してTOR活性を促進します。そのため、動物は十分に餌を与えられた場合は急速に成長し、十分な栄養素を摂取できない場合は成長率が低下します。最近では、細胞の成長を担う細胞重炭酸塩代謝がmTORC1シグナル伝達によって制御できることも実証されています。^[6]

さらに、個々の細胞へのアミノ酸の利用可能性もTOR活性を直接促進しますが、この調節モ​​ードは、循環中に常に豊富なアミノ酸を維持する動物などの多細胞生物よりも単細胞生物においてより重要です。

議論のある理論の一つは、多くの異なる哺乳類細胞が細胞周期中にサイズ依存的な遷移を起こすと提唱している。これらの遷移はサイクリン依存性キナーゼCdk1によって制御される。^[7] Cdk1を制御するタンパク質はよく理解されているが、細胞サイズを監視するメカニズムとの関連は不明のままである。

哺乳類のサイズ制御に関する仮説モデルでは、細胞質量が細胞周期の原動力であるとしている。細胞が異常に大きくなることはない。なぜなら、ある細胞サイズまたは細胞質量でS期が開始されるからである。S期は、有糸分裂と細胞質分裂につながる一連のイベントを開始する。細胞が小さくなりすぎることはない。なぜなら、S期、G2期、M期などの細胞周期イベントは、質量が十分に増加してS期が始まるまで延期されるからである。^[8]

細胞集団は、倍加または細胞増殖と呼ばれる特定の種類の指数関数的成長を経ます。したがって、各世代の細胞は、前の世代の 2 倍の数になるはずです。ただし、世代の数は最大値のみを示しており、すべての細胞が各世代で生き残るわけではありません。細胞は有糸分裂の段階で再生することができ、そこで倍増して 2 つの遺伝的に同等の細胞に分裂します。

細胞の大きさは生物によって大きく異なり、 Caulerpa taxofliaなどの藻類は単一細胞で数メートルの長さになります。^{[9]植物細胞は動物細胞よりもはるかに大きく、}ゾウリムシなどの原生生物は330 μm の長さになることもありますが、一般的な人間の細胞は 10 μm 程度です。これらの細胞が分裂前にどのくらいの大きさになるかを「決定」する方法は未解決の問題です。化学勾配が部分的に原因であることが知られており、細胞骨格構造による機械的ストレスの検出が関係しているという仮説があります。このテーマの研究には、通常、細胞周期が十分に特徴付けられている生物が必要です。

細胞の大きさと細胞分裂の関係は、酵母で広く研究されてきました。一部の細胞では、細胞が特定の大きさに達するまで細胞分裂が開始されないメカニズムがあります。栄養供給が制限され（下の図のt = 2以降）、細胞サイズの増加率が遅くなると、細胞分裂の間隔が長くなります。^[10]酵母細胞サイズの変異体は、正常/通常のサイズに達する前に細胞分裂を開始します（wee変異体）。^[11]

Wee1タンパク質はチロシンキナーゼであり、通常はサイクリン依存性キナーゼであるCdc2 細胞周期調節タンパク質 (ヒトのCDK1の相同体) のチロシン残基をリン酸化します。Cdc2 は、さまざまなターゲットをリン酸化することで有糸分裂への移行を促進します。Cdc2 の分子構造のこの共有結合修飾により、Cdc2 の酵素活性が阻害され、細胞分裂が防止されます。Wee1 は、細胞がまだ小さい G2初期に Cdc2 を不活性に保つように働きます。G2 中に細胞が十分な大きさに達すると、ホスファターゼCdc25 が阻害リン酸化を解除し、Cdc2 を活性化して有糸分裂への移行を可能にします。細胞サイズの変化に伴う Wee1 と Cdc25 の活性のバランスは、有糸分裂への移行制御システムによって調整されます。Wee1 の活性が弱まった Wee1 変異体細胞では、細胞が小さくなると Cdc2 が活性化することが示されています。つまり、酵母が通常の大きさに達する前に有糸分裂が起こります。これは、細胞が大きくなるにつれて細胞内の Wee1 タンパク質の希釈によって細胞分裂が部分的に制御される可能性があることを示唆しています。

タンパク質キナーゼCdr2（Wee1を負に制御する）とCdr2関連キナーゼCdr1 （ in vitroでWee1を直接リン酸化して阻害する）^[12]は、間期細胞の中央にある皮質ノードの帯に局在しています。有糸分裂に入った後、ミオシンIIなどの細胞質分裂因子が同様のノードにリクルートされ、これらのノードは最終的に凝縮して細胞質分裂リングを形成します。^[13]これまで特徴付けられていなかったタンパク質Blt1は、中間間期ノードでCdr2と共局在することがわかりました。Blt1ノックアウト細胞は分裂時に長さが増加し、これは有糸分裂開始の遅延と一致しています。この発見は、物理的な場所、つまり皮質ノードの帯と、有糸分裂開始を直接制御することが示されている因子、つまりCdr1、Cdr2、およびBlt1を結び付けています。

GFPタグ付きタンパク質と変異タンパク質を用いたさらなる実験により、内側皮質節は間期に複数の相互作用タンパク質が Cdr2 に依存して秩序正しく集合して形成されることが示されています。Cdr2 はこの階層の最上位にあり、Cdr1 と Blt1 の上流で機能します。^[14]有糸分裂は Cdr2 による Wee1 の負の制御によって促進されます。また、Cdr2 が Wee1 を内側皮質節にリクルートすることも示されています。このリクルートメントのメカニズムはまだ解明されていません。リン酸化の機能喪失にもかかわらず適切に局在できる Cdr2 キナーゼ変異体は、内側皮質への Wee1 のリクルートメントを妨害し、有糸分裂の開始を遅らせます。このように、Wee1 は抑制ネットワークとともに局在し、これは内側皮質節での Wee1 の Cdr2 依存の負の制御によって有糸分裂が制御されることを示しています。^[14]

細胞先端に位置する細胞極性因子は、Cdr2 の分布を細胞中央部に限定するための空間的な手がかりを提供します。分裂酵母Schizosaccharomyces pombe ( S. Pombe ) では、Cdk1 の調節された活性により、細胞は有糸分裂中に定義された再現可能なサイズで分裂します。^[15]細胞極性タンパク質キナーゼPom1 は、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ (DYRK) ファミリーのキナーゼのメンバーであり、細胞端に局在します。Pom1 ノックアウト細胞では、Cdr2 はもはや細胞中央部に限定されておらず、細胞の半分に拡散して見られました。このデータから、Pom1 が Cdr2 を細胞中央部に限定する抑制シグナルを提供していることが明らかになります。さらに、Pom1 依存性シグナルが Cdr2 のリン酸化につながることが示されています。 Pom1ノックアウト細胞は野生型よりも小さいサイズで分裂することが示されており、これは有糸分裂への早期の移行を示している。^[14]

Pom1 は細胞端でピークとなる極性勾配を形成し、これはサイズ制御因子と細胞内の特定の物理的位置との直接的な関連を示しています。^[16]細胞のサイズが大きくなるにつれて、Pom1 の勾配も大きくなります。細胞が小さい場合、Pom1 は細胞体全体に拡散して広がっています。細胞のサイズが大きくなるにつれて、Pom1 の濃度は中央で低下し、細胞端で集中するようになります。細胞全体に十分なレベルの Pom1 を含む G2 初期の小さな細胞は、Cdr2 が不活性であり、有糸分裂に入ることができません。細胞が G2 後期に成長し、Pom1 が細胞端に限定されて初めて、内側皮質節の Cdr2 が活性化され、Wee1 の阻害を開始できるようになります。この発見は、細胞サイズが有糸分裂の開始を制御する上でどのように直接的な役割を果たすかを示しています。このモデルでは、Pom1 は Cdr2-Cdr1-Wee1-Cdk1 経路を介して細胞の成長と有糸分裂の開始との間の分子リンクとして機能します。^[14] Pom1極性勾配は細胞の大きさと形状に関する情報をCdk1調節システムにうまく伝達します。この勾配を通じて、細胞は有糸分裂に入るのに十分な大きさに達したことを保証します。

非常に大きな細胞を生成する一般的な方法の1つは、細胞融合によって合胞体を形成することです。たとえば、非常に長い（数インチ）骨格筋細胞は、何千もの筋細胞の融合によって形成されます。ショウジョウバエの遺伝学的研究により、筋芽細胞の融合による多核筋細胞の形成に必要ないくつかの遺伝子が明らかになりました。^{[17]主要なタンパク質のいくつかは筋細胞間の}細胞接着に重要であり、いくつかは細胞融合イベントのカスケードを可能にする接着依存性の細胞間シグナル伝達に関与しています。

植物細胞のサイズの増大は、ほぼすべての植物細胞が固体の細胞壁の内側にあるという事実によって複雑になっています。特定の植物ホルモンの影響下で細胞壁が作り直され、一部の植物組織の成長に重要な細胞サイズの増加が可能になります。

単細胞生物のほとんどは顕微鏡でしか見えないほどの大きさですが、肉眼で見える巨大な細菌や原生動物も存在します。（細胞サイズの表を参照—ナミビアの棚堆積物中の巨大硫黄細菌の密集した集団^[18] —アメーバ属に近縁のカオス属の大型原生生物。）

桿菌である大腸菌、カウロバクター・クレセンタス、枯草菌の細胞の大きさは、前回の分裂から一定量の細胞が追加された後に細胞分裂が起こるという単純なメカニズムによって制御されている。^{[19] [20]}常に同じ量ずつ成長することで、平均よりも小さく生まれた細胞や大きく生まれた細胞は、各世代で追加された量に相当する平均サイズに自然に収束する。

細胞の増殖は無性生殖です。細胞の構成要素のほとんどにとって、成長は安定した継続的なプロセスであり、核と細胞が2つに分裂する M期にのみ一時的に中断されます。

細胞分裂の過程は細胞周期と呼ばれ、4 つの主要な部分、いわゆる「期」に分かれます。最初の部分は G ₁期と呼ばれ、DNA 複製に必要なさまざまな酵素の合成が特徴です。細胞周期の 2 番目の部分は S 期で、 DNA 複製によって2 つの同一の染色体セットが生成されます。3 番目の部分は G ₂期で、ここでは主に、有糸分裂と呼ばれる分裂の過程に必要な微小管の生成を伴う、重要なタンパク質合成が行われます。4 番目の期である M 期は、核分裂 (核分裂) と細胞質分裂 (細胞質分裂) で構成され、新しい細胞膜の形成を伴います。これは、母細胞と娘細胞の物理的な分裂です。M 期はいくつかの異なる期に分けられ、順に前期、前中期、中期、後期、細胞質分裂に至る終期と呼ばれます。

真核生物の細胞分裂は、他の生物よりも複雑です。細菌細胞などの原核細胞は、DNA複製、染色体分離、細胞質分裂を含む二分裂によって再生します。真核細胞の分裂には、有糸分裂か、減数分裂と呼ばれるより複雑なプロセスが伴います。有糸分裂と減数分裂は、2つの核分裂プロセスと呼ばれることもあります。二分裂は、有糸分裂を伴う真核細胞の再生に似ています。どちらも、親細胞と同じ数の染色体を持つ2つの娘細胞の生成につながります。減数分裂は、二倍体生物の特別な細胞再生プロセスに使用されます。これにより、通常の細胞DNA量の半分を持つ4つの特別な娘細胞（配偶子）が生成されます。次に、雄配偶子と雌配偶子が結合して接合子（これも通常の染色体数を持つ細胞）が生成されます。

この記事の残りの部分では、二分裂、有糸分裂、減数分裂のいずれかを伴う 3 種類の細胞再生の主な特徴を比較します。下の図は、これら 3 種類の細胞再生の類似点と相違点を示しています。

細胞の DNA 内容は、細胞再生プロセスの開始時に複製されます。DNA 複製の前は、細胞の DNA 内容は量 Z として表すことができます (細胞には Z 個の染色体があります)。 DNA 複製プロセスの後、細胞内の DNA 量は 2Z です (乗算: 2 x Z = 2Z)。 二分裂と有糸分裂の間、再生中の親細胞の複製された DNA 内容は 2 つの等しい半分に分けられ、最終的に 2 つの娘細胞になります。 細胞再生プロセスの最終部分は細胞分裂で、娘細胞が親細胞から物理的に分離します。 減数分裂の間、2 つの細胞分裂段階があり、一緒に 4 つの娘細胞が生成されます。

二分裂または有糸分裂を伴う細胞再生が完了すると、各娘細胞は、親細胞が DNA を複製する前の量と同じ量の DNA (Z) を持ちます。これら 2 種類の細胞再生により、親細胞と同じ数の染色体を持つ 2 つの娘細胞が生成されます。再生のために新しい皮膚細胞を形成する際、細胞分裂の前に染色体が複製されます。減数分裂による細胞再生後、4 つの娘細胞は親細胞が元々持っていた染色体の数の半分を持ちます。これが半数体の DNA 量であり、N と表記されることが多いです。減数分裂は、二倍体生物が半数体の配偶子を生成するために使用されます。人間などの二倍体生物では、体のほとんどの細胞が二倍体の DNA 量、2N を持っています。この表記法を使用して染色体を数えると、人間の体細胞には46 本の染色体(2N = 46) があり、人間の精子と卵子には23 本の染色体 (N = 23) があると言えます。人間には 23 種類の染色体、22 種類の常染色体と特別なカテゴリの性染色体があります。性染色体には、X 染色体と Y 染色体の 2 種類があります。二倍体の人間の細胞には、父親から 23 本、母親から 23 本が受け継がれています。つまり、あなたの体には、両親から 1 本ずつ、合計 2 本のヒト染色体 2 のコピーがあることになります。

DNA 複製の直後、ヒト細胞には 46 本の「二重染色体」があります。各二重染色体には、その染色体の DNA 分子のコピーが 2 つあります。有糸分裂中に、二重染色体は分割されて 92 本の「単一染色体」が生成され、その半分が各娘細胞に入ります。減数分裂中、2 回の染色体分離ステップがあり、4 つの娘細胞のそれぞれが 23 種類の染色体の 1 つのコピーをそれぞれ取得することが保証されます。

有糸分裂を利用した細胞生殖は真核細胞を再生することができますが、真核生物は減数分裂のような有性生殖が選択的優位性を与えるため、より複雑な減数分裂の過程を経ます。減数分裂が始まると、姉妹染色分体2番の2つのコピーが互いに隣接していることに注目してください。この間、遺伝子組み換えイベントが発生する可能性があります。片方の親から得た染色体2番DNAの情報（赤）は、もう一方の親から受け取った染色体2番DNA分子（緑）に伝達されます。有糸分裂では、染色体2番の2つのコピーは相互作用しないことに注意してください。減数分裂中の相同染色体間の遺伝情報の組み換えは、 DNA損傷を修復するプロセスです。このプロセスは、遺伝子の新しい組み合わせを生み出す可能性があり、そのいくつかは適応的に有益であり、進化の過程に影響を与える可能性があります。しかし、主要なライフサイクル段階で 1 セット以上の染色体を持つ生物では、ランダムな交配によってハーディ・ワインベルグ比に従ってホモ接合体とヘテロ接合体が生成されるため、性別によって利点が得られることもあります。

細胞レベルでは一連の増殖障害が発生する可能性があり、これが結果的に癌のその後の経過の大部分の基盤となり、一群の細胞が正常限度を超えた制御不能な増殖と分裂、浸潤（隣接組織への侵入と破壊）、そして時には転移（リンパや血液を介して体内の他の部位に広がる）を示す。倍数性や細胞代謝の調節など、細胞増殖のいくつかの重要な決定因子は、腫瘍では一般的に破壊されている。^[21]そのため、異質な細胞増殖と多形性は、癌進行の最も初期の特徴の1つである。 ^{[22] [23]}ヒトの病理学では多形性が広く見られるが、疾患の進行におけるその役割は不明である。上皮組織では、細胞サイズの誤った調節によりパッキング欠陥が誘発され、異常な細胞が分散する可能性がある。^[24]しかし、他の動物組織における非定型細胞増殖の結果は不明である。

細胞の成長は、さまざまな方法で検出できます。細胞サイズの成長は、適切な染色剤を使用した顕微鏡で視覚化できます。ただし、通常は細胞数の増加の方が重要です。顕微鏡観察下で細胞を手動で計数し、染料排除法 (トリパンブルーなど) を使用して生存細胞のみを数えることで測定できます。それほど煩雑ではなくスケーラブルな方法としては、サイトメーターの使用が挙げられますが、フローサイトメトリーでは、細胞数 (「イベント」) を他の特定のパラメーターと組み合わせることができます。膜、細胞質、または核の蛍光プローブを使用すると、死細胞/生存細胞、細胞タイプ、細胞分化、 Ki67などのバイオマーカーの発現を区別できます。水分量を含むすべての成分の質量で構成される細胞の総質量は動的な大きさであり、慣性ピコバランスを使用してリアルタイムで測定し、数時間または数日間にわたって追跡できます。^{[25] [26]}細胞の浮遊質量は、細胞の総質量から細胞が押しのけた流体の質量を引いた値に相当し、懸垂型マイクロチャネル共振器を使用して測定することができる。^[27]

細胞数の増加に加えて、代謝活動の増加についても評価できます。つまり、CFDA とカルセイン-AM は、膜機能 (色素保持) だけでなく、細胞質酵素 (エステラーゼ) の機能も (蛍光定量的に)測定します。MTTアッセイ(比色定量) とレサズリンアッセイ (蛍光定量) は、ミトコンドリアの酸化還元電位を測定します。

これらすべてのアッセイは、細胞の成長条件と望ましい側面（活性、増殖）に応じて、相関関係が良好になる場合とそうでない場合があります。異なる細胞集団の場合、さらに細胞成長の干渉や毒性が組み合わさる場合は、タスクはさらに複雑になります。

• 細菌の増殖

• モーガン、デビッド・O. (2007)。細胞周期：制御の原理。ロンドン：サンダーランド、マサチューセッツ州。ISBN 978-0-9539181-2-6。

• 細胞集団の成長に関する世代モデルと指数モデルの比較
• ディスクアレイの局所的成長Wolfram デモンストレーション プロジェクト