Ｃｄｃ２５

M期誘導ホスファターゼ
識別子
エイリアス	Cdc25ホスファターゼ
外部ID	オミム: 157680;ジーンカード: [1]; OMA :- オルソログ
オルソログ
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Cdc25 は、細胞周期に欠陥のある変異体として酵母Schizosaccharomyces pombeから初めて単離された二重特異性ホスファターゼです。^[1]Cdc2やCdc4などの他の細胞周期タンパク質や遺伝子と同様に、その名前の「cdc」は「細胞分裂周期」を意味します。^{[2]二重特異性ホスファターゼは、}タンパク質チロシンホスファターゼのサブクラスであると考えられています。標的のサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)から阻害性リン酸残基を除去することにより、^{[3] Cdc25 タンパク質は、}有糸分裂や S (「S合成」) 期を含む細胞周期のさまざまな段階の開始と進行を制御します。

Cdk1を活性化する機能

Cdc25 は、 Cdk 活性部位の残基からリン酸を除去することによってサイクリン依存性キナーゼを活性化します。次に、M-Cdk ( Cdk1とサイクリン Bの複合体) によるリン酸化によって Cdc25 が活性化されます。Wee1とともに、M-Cdk の活性化はスイッチのようなものです。スイッチのような動作により、有糸分裂への移行が迅速かつ不可逆的になります。Cdk の活性は、Cdc25 による脱リン酸化後に再活性化できます。Cdc25 酵素 Cdc25A-C は、G1 期から S 期、および G2 期から M 期への移行を制御することが知られています。^[4]

構造

Cdc25タンパク質の構造は、大きく2つの領域に分けられます。N末端領域は非常に多様で、ホスファターゼ活性を制御するリン酸化とユビキチン化の部位を含みます。C末端領域は非常に相同性があり、触媒部位を含みます。^[5]

進化と種の分布

Cdc25酵素は進化を通じてよく保存されており、酵母などの真菌や、ヒトを含む現在までに調査されたすべての後生動物から分離されています。 ^{[6]真核生物の中では}植物が例外である可能性があります。これは、植物のCdc25とされる酵素は、二重特異性ホスファターゼよりもセリン/スレオニンホスファターゼに近い特性（触媒として陽イオンを使用するなど）を持っているため、Cdc25ホスファターゼとしての信頼性に疑問が生じているためです。^[7] Cdc25ファミリーは、高等動物の細胞周期とライフサイクルの複雑さに応じて拡大したようです。酵母には単一のCdc25（およびItsy-bitsy phosphatase 1（Ibp1）として知られる遠縁の酵素）があります。 キイロショウジョウバエには、糸と撚り糸と呼ばれる2つのCdc25があり、それぞれ有糸分裂^[8]と減数分裂^{[9]を制御します。調査された他のほとんどの}モデル生物は、Cdc25A、Cdc25B、Cdc25Cと呼ばれる3つのCdc25を持っています。例外は線虫Caenorhabditis elegansで、4つの異なるCdc25遺伝子（Cdc-25.1からCdc-25.4）を持っています。^[10]

ノックアウトモデル

Cdc25の高度に保存された性質は細胞生理学における重要な役割を示唆しているが、Cdc25BおよびCdc25Cノックアウトマウス（単一変異体および二重変異体の両方）は生存可能であり、細胞周期に大きな変化は見られず、^{[11]他のCdk調節酵素（}Wee1やMyt1など）またはファミリーの3番目のメンバーであるCdc25Aの活性による何らかの機能的補償を示唆している。清川宏明研究室は、Cdc25Aノックアウトマウスは生存できないことを示しました。

人間の病気では

Cdc25、特にCdc25AとCdc25Bはヒトのプロトオンコゲンであり、多くの癌で過剰発現していることが示されています。^{[12]細胞周期におけるCdc25の中心的な役割は、新しい}化学療法（抗癌）剤の潜在的なターゲットとして製薬業界から大きな注目を集めています。 ^[5] 現在までに、これらの酵素を標的とする臨床的に実行可能な化合物は報告されていません。

活性部位に結合し、天然物、親油酸、キノノイド、求電子剤、スルホニル化アミノチアゾール、リン酸バイオアイソスターなど、さまざまな化学クラスに属する、多数の強力な小分子 Cdc25 阻害剤が特定されています。^[5] Cdc25 ファミリータンパク質に対する強力で選択的な阻害剤の開発にはある程度の進歩が見られましたが、それらを標的とする新しい治療戦略の開発の余地があります。タンパク質基質との配列相同性に基づく新しいクラスのペプチド由来阻害剤を開発することができます。これらの化合物は適切な ADME 特性がないため、医薬品として使用するのは困難です。^[5]

参照

サイクリン

参考文献

^ cdc25+は分裂酵母の有糸分裂制御における誘導因子として機能する。Russell P、Nurse P.（1986）Cell：45：145-53
^ Boutros, R., Lobjois, V. & Ducommun, B. がん細胞における CDC25 ホスファターゼ: 重要な役割を担う? 優れた標的となるか? Nat Rev Cancer 7, 495–507 (2007). https://doi.org/10.1038/nrc2169
^ Strausfeld U, Labbé JC, Fesquet D, et al. (1991年5月). 「ヒトCDC25タンパク質によるin vitroでのp34cdc2/cyclin B複合体の脱リン酸化および活性化」. Nature . 351 (6323): 242– 5. Bibcode :1991Natur.351..242S. doi :10.1038/351242a0. PMID 1828290. S2CID 4372756.
^ モーガン、デイビッド。細胞周期：制御の原理。ロンドン：ニューサイエンスプレス、2007年、96-98、34-35。印刷。
^ abcd 「CDC25ホスファターゼに関するプレゼンテーション：新規抗癌剤の潜在的ターゲット」。2016年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年3月11日閲覧。
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^ Landrieu I, da Costa M, De Veylder L, et al. (2004年9月). 「シロイヌナズナにおける小型CDC25二重特異性チロシンホスファターゼアイソフォーム」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (36): 13380– 5. Bibcode :2004PNAS..10113380L. doi : 10.1073/pnas.0405248101 . PMC 516575 . PMID 15329414.
^ Edgar BA 、 O'Farrell PH（1989年4月） 。「ショウジョウバエ胚における細胞分裂パターンの遺伝的制御」。Cell . 57（1）：177–87。doi ：10.1016 / 0092-8674 （ 89 ）90183-9。PMC 2755076。PMID 2702688。
^ Alphey L、Jimenez J、White-Cooper H、Dawson I、Nurse P、Glover DM (1992 年 6 月)。「twine は、ショウジョウバエの雄と雌の生殖系列で機能する cdc25 ホモログです」。Cell . 69 (6): 977– 88. doi :10.1016/0092-8674(92)90616-K. PMID 1606618. S2CID 29299686.
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外部リンク

遺伝子

CDC25A
- PDB の1C25ヒト cDc25A
CDC25B
CDC25C

[1] 25+は分裂酵母の有糸分裂制御における誘導因子として機能する。Russell P、Nurse P.（1986）Cell：45：145-53

[2] Boutros, R., Lobjois, V. & Ducommun, B. がん細胞における CDC25 ホスファターゼ: 重要な役割を担う? 優れた標的となるか? Nat Rev Cancer 7, 495–507 (2007). https://doi.org/10.1038/nrc2169

[3] Strausfeld U, Labbé JC, Fesquet D, et al. (1991年5月). 「ヒトCDC25タンパク質によるin vitroでのp34cdc2/cyclin B複合体の脱リン酸化および活性化」. Nature . 351 (6323): 242– 5. Bibcode :1991Natur.351..242S. doi :10.1038/351242a0. PMID 1828290. S2CID 4372756.

[4] モーガン、デイビッド。細胞周期：制御の原理。ロンドン：ニューサイエンスプレス、2007年、96-98、34-35。印刷。

[ref_1-5] 「CDC25ホスファターゼに関するプレゼンテーション：新規抗癌剤の潜在的ターゲット」。2016年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年3月11日閲覧。

[6] Sadhu K、Reed SI、Richardson H、Russell P (1990 年 7 月)。「分裂酵母 cdc25 有糸分裂誘導因子のヒトホモログは主に G2 期に発現する」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 87 (13): 5139– 43. doi : 10.1073/pnas.87.13.5139 . PMC 54277 . PMID 2195549。

[7] Landrieu I, da Costa M, De Veylder L, et al. (2004年9月). 「シロイヌナズナにおける小型CDC25二重特異性チロシンホスファターゼアイソフォーム」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (36): 13380– 5. Bibcode :2004PNAS..10113380L. doi : 10.1073/pnas.0405248101 . PMC 516575 . PMID 15329414.

[8] ^ Edgar BA 、 O'Farrell PH（1989年4月） 。「ショウジョウバエ胚における細胞分裂パターンの遺伝的制御」。Cell . 57（1）：177–87。doi ：10.1016 / 0092-8674 （ 89 ）90183-9。PMC 2755076。PMID 2702688。

[9] ^ Alphey L、Jimenez J、White-Cooper H、Dawson I、Nurse P、Glover DM (1992 年 6 月)。「twine は、ショウジョウバエの雄と雌の生殖系列で機能する cdc25 ホモログです」。Cell . 69 (6): 977– 88. doi :10.1016/0092-8674(92)90616-K. PMID 1606618. S2CID 29299686.

[10] ^ Ashcroft NR、 Kosinski ME、Wickramasinghe D、Donovan PJ、Golden A (1998年7月)。「線虫Caenorhabditis elegansの4つのcdc25遺伝子」。遺伝子。214 ( 1–2 ) : 59–66。doi : 10.1016 / S0378-1119(98)00228-5。PMID 9651482 。

[11] Ferguson AM、White LS、Donovan PJ、Piwnica-Worms H (2005 年 4 月)。「Cdc25B および Cdc25C タンパク質ホスファターゼを欠くマウスおよび細胞における正常な細胞周期およびチェックポイント応答」。Mol . Cell. Biol . 25 (7): 2853– 60. doi :10.1128/MCB.25.7.2853-2860.2005. PMC 1061644. PMID 15767688 。

[12] Kristjánsdóttir K, Rudolph J (2004年8月). 「Cdc25ホスファターゼと癌」. Chem. Biol . 11 (8): 1043– 51. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.07.007 . PMID 15324805.