エンドリデュプリケーション

核内倍加（エンドリデュプリケーションまたはエンドサイクリングとも呼ばれる）は、有糸分裂がない状態での核ゲノムの複製であり、核遺伝子含有量の増加と倍数性をもたらします。エンドリデュプリケーションは、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）活性の調整により、有糸分裂が完全に回避される有糸分裂細胞周期（G1-S-G2-M）の変形として簡単に理解できます。^{[1] [2] [3] [4]}節足動物、哺乳類、および植物種に特徴付けられるエンドリデュプリケーションの例は、それがさまざまな生物学的機能を果たす細胞型の分化と形態形成を担う普遍的な発生メカニズムであることを示唆しています。 ^{[1] [2]}動物ではエンドリデュプリケーションは特定の細胞型に限定されることが多いですが、植物でははるかに広範に見られ、植物組織の大多数で倍数性が検出されます。^[5]倍数性および異数性は、がん細胞でよく見られる現象です。^[6]腫瘍形成と核内倍加は共通の細胞周期制御機構の破壊を伴う可能性が高いため、核内倍加を徹底的に理解することは、癌生物学にとって重要な洞察をもたらす可能性がある。

モデル生物で広範囲に研究されている核内複製細胞型

核内倍加、核内有糸分裂、多核化は、制御された方法で細胞の倍数化をもたらす 3 つの異なるプロセスです。核内倍加では、細胞はS 期を数回完了した後、G _{2期で有糸分裂細胞周期を終了して}M 期を完全にスキップし、単核の多核細胞になります。細胞は、S 期の繰り返しごとに各染色体のコピーを 2 倍にします。^[17]核内有糸分裂は、有糸分裂が開始されるが、後期に停止し、細胞質分裂が完了しないタイプの細胞周期変動です。細胞は、核内倍加を受けている細胞とは対照的に、複数の核で終わります。^{[17] [18]}したがって、細胞が有糸分裂をどの程度進行するかによって、単核または二核の多核細胞が発生します。多核化は、一部のゲノム領域の増幅不足または過剰によって発生し、多糸染色体を作成します。^{[3] [4]}

核内倍加が起こる細胞の種類が多岐にわたることから、この現象の機能的重要性を説明するためにさまざまな仮説が立てられてきました。^{[1] [2]}残念ながら、これらの結論を裏付ける実験的証拠は限られています。

植物組織の発達において、有糸分裂から核内倍加への移行は、細胞分化および形態形成と一致することが多い。^{[19]しかし、核内倍加と}倍数性が細胞分化に寄与するのか、あるいはその逆なのかはまだ明らかにされていない。毛状突起前駆細胞における核内倍加を標的として阻害すると、比較的正常な形態を示すが、最終的には脱分化して葉の表皮に吸収される多細胞毛状突起が生成される。^[20]この結果は、核内倍加と倍数性が細胞のアイデンティティの維持に必要である可能性を示唆している。

細胞の倍数性は細胞の大きさと相関関係にあることが多く^{[13] [15]}、場合によっては、核内倍加の破壊により細胞や組織の大きさが縮小することがあり^{[21]、これは核内倍加が組織成長のメカニズムとして機能する可能性があることを示唆している。有糸分裂と比較して、核内倍加は}細胞骨格の再配置や新しい細胞膜の生成を必要とせず、すでに分化した細胞で起こることが多い。そのため、核内倍加は、もはや有糸分裂を行う余裕のない分化細胞種の間で、細胞増殖に代わるエネルギー効率の高い代替手段となる可能性がある。 ^[22]倍数性と組織の大きさの関係を確立する証拠は文献で広く見られるが、反対の例も存在する。^[19]

エンドリデュプリケーションは、卵母細胞と胚の栄養と保護を担う細胞でよく見られる。遺伝子コピー数の増加により、胚形成と初期発達の代謝要求を満たすために必要なタンパク質の大量生産が可能になる可能性が示唆されている。^[1]この考えと一致して、ショウジョウバエの卵胞細胞におけるMyc癌遺伝子の変異は、エンドリデュプリケーションの減少と卵形成不全を引き起こす。^[23]しかし、トウモロコシの胚乳におけるエンドリデュプリケーションの減少は、デンプンと貯蔵タンパク質の蓄積に限られた影響しか及ぼさないことから、発達中の胚の栄養要求には、倍数体ゲノムを構成するヌクレオチドが関与しており、それがコードするタンパク質が関与しているわけではないことが示唆される。 ^[24]

もう一つの仮説は、核内倍加は重要な遺伝子の余分なコピーを提供することでDNA損傷や突然変異を緩和するというものである。^[1]しかし、この考えは純粋に推測的なものであり、反証となる証拠は限られている。例えば、倍数体酵母株の分析では、倍数体酵母株は二倍体株よりも放射線に対して敏感であることが示唆されている。 ^[25]

植物の研究では、エンドリデュプリケーションがストレス反応の調節にも役割を果たしている可能性が示唆されている。E2fe（植物のエンドサイクリング抑制因子）の発現を操作することで、研究者は細胞倍数性の増加が干ばつストレスによる葉の大きさへの悪影響を軽減することを実証することができた。^[26]植物の固着生活には環境条件に適応する能力が必要であることを考えると、広範囲にわたる倍数化が植物の発達の可塑性に寄与していると推測するのは魅力的である。

有糸分裂から核内倍加への移行の最もよく研​​究された例は、ショウジョウバエの濾胞細胞で起こり、Notchシグナル伝達によって活性化される。^[27]核内倍加の開始には、有糸分裂およびS期 サイクリン依存性キナーゼ（CDK）活性の調節が関与する。^[28] M期CDK活性の阻害は、Cdh/fzrの転写活性化とG2-M制御因子string/ cdc25の抑制によって達成される。^{[28] [29]} Cdh/fzrは、有糸分裂後期促進複合体（APC）の活性化と、それに続く有糸分裂サイクリンのタンパク質分解を担う。String/cdc25は、有糸分裂サイクリン-CDK複合体の活性を刺激するホスファターゼである。S期CDK活性の上方制御は、阻害性キナーゼdacapoの転写抑制によって達成される。これらの変化により、有糸分裂の開始、G1期の進行、S 期への移行が回避されます。哺乳類の巨核球におけるエンドミトーシスの誘導には、トロンボポエチン(TPO)サイトカインによるc-mpl受容体の活性化が関与し、ERK1/2 シグナル伝達によって媒介されます。^[30]ショウジョウバエの濾胞細胞と同様に、巨核球におけるエンドリデュプリケーションは、S 期サイクリン-CDK 複合体の活性化と有糸分裂サイクリン-CDK 活性の阻害によって生じます。^{[31] [32]}

エンドリデュプリケーション（および有糸分裂）中のS期への移行は、複製起点でのプレ複製複合体（プレRC）の形成、続いてDNA複製装置のリクルートメントと活性化によって制御される。エンドリデュプリケーションの文脈では、これらのイベントはサイクリンE - Cdk2活性の振動によって促進される。サイクリンE-Cdk2活性は複製装置のリクルートメントと活性化を促進するが^[33]、プレRC形成も阻害し^[34] 、おそらく1サイクルあたり1ラウンドの複製のみが発生するようにするためである。複製起点でのプレRC形成の制御が維持されないと、がん細胞でよく見られる「再複製」と呼ばれる現象が発生する。 ^[2]サイクリンE-Cdk2がプレRC形成を阻害するメカニズムには、 APC -Cdh1を介したタンパク質分解のダウンレギュレーションと、プレRC成分Cdt1の隔離を担うタンパク質ジェミニンの蓄積が含まれる。^{[35] [36]}

サイクリン E - Cdk2活性の振動は、転写および転写後メカニズムによって調節される。サイクリン E の発現は、エンドリデュプリケーションに必要であることが示されているE2F転写因子によって活性化される。^{[37] [38] [39]最近の研究では、E2F およびサイクリン E タンパク質レベルの観察される振動は、Cul4 依存性の}ユビキチン化および E2F 分解を伴う負のフィードバックループの結果であると示唆されている。 ^[40]サイクリン E - Cdk2 活性の転写後制御には、Ago/Fbw7 を介したサイクリン E のタンパク質分解^{[41] [42]および Dacapo や}p57などの因子による直接阻害が関与する。^{[43] [44]}

単性サンショウウオ（Ambystoma属）は、約 500 万年前に出現した、知られている単性脊椎動物の系統としては最古のものである。^[45]これらの倍数体の単性雌では、ゲノムの減数分裂前分裂による複製がさらに行われ、染色体の数が 2 倍になる。^[46]その結果、2 回の減数分裂後に生成される成熟卵は、成体雌サンショウウオの体細胞と同じ倍数性を持つ。これらの単性雌の減数分裂前期 I におけるシナプシスと組み換えは、通常は同一の姉妹染色体間で発生し、時には相同染色体間で発生すると考えられている。したがって、遺伝的変異はほとんど発生しない。相同染色体間の組み換えは、ほとんど発生しない。^[46]