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Aktシグナル伝達経路またはPI3K-Akt シグナル伝達経路は、細胞外シグナルに反応して生存と成長を促進するシグナル伝達経路です。関与する主要なタンパク質は、PI3K (ホスファチジルイノシトール 3 キナーゼ) と Akt (タンパク質キナーゼ B ) です。
成長因子の1つによる最初の刺激により、細胞表面受容体が活性化され、 PI3Kがリン酸化される。活性化されたPI3Kは次に細胞膜上の脂質をリン酸化して、セカンドメッセンジャーである ホスファチジルイノシトール（3,4,5）-三リン酸（PIP 3）を形成する。セリン/スレオニンキナーゼであるAktは、これらのホスホイノシチドドッキング部位との相互作用によって膜にリクルートされ、完全に活性化される。[1]活性化されたAktは、さまざまな細胞内タンパク質をリン酸化することにより、細胞の生存、成長、増殖、細胞移動、血管新生 などの下流の応答を媒介する。この経路は高等真核生物のすべての細胞に存在し、高度に保存されている。[2]
この経路は複数のメカニズムによって高度に制御されており、他のシグナル伝達経路とのクロストークを伴うことが多い。PI3K-Akt経路の制御に問題があると、シグナル伝達活性が増加する可能性がある。これは、がんや2型糖尿病などのさまざまな疾患に関連している。PI3K活性の主な拮抗薬は、がん細胞で変異したり失われたりしていることが多い腫瘍抑制因子であるPTEN（ホスファターゼとテンシンの相同遺伝子）である。Aktは100種類もの異なる基質をリン酸化するため、細胞にさまざまな影響を及ぼします。[3]
機構
PI3K活性化
ホスホイノシチド3キナーゼには複数の種類がありますが、成長刺激に反応して脂質リン酸化を担うのはクラスIのみです。クラス1 PI3Kは、調節サブユニットp85と触媒サブユニットp110からなるヘテロ二量体であり、分子量によって命名されています。[4]
この経路は、ホルモン、成長因子、細胞外マトリックス（ECM）の成分など、さまざまなシグナルによって活性化される。[5]この経路は、細胞外リガンドが細胞膜内の受容体チロシンキナーゼ（RTK）に結合することで刺激され、受容体の二量体化と細胞内ドメインのチロシン残基の相互リン酸化を引き起こす。調節サブユニットp85は、活性化受容体のリン酸化チロシン残基にSrcホモロジー2（SH2）ドメインを介して結合する。次に、触媒サブユニットp110をリクルートして、完全に活性なPI3K酵素を形成する。あるいは、アダプター分子Grb2がRTKのリン酸化YXNモチーフに結合し、Grb2関連結合（GAB）スキャフォールドタンパク質を介してp85をリクルートする。[6]
p110サブユニットはp85とは独立してリクルートされることもある。例えば、Grb2はRas-GEF Sos1に結合し、Rasの活性化につながる。その後、Ras-GTPはPI3Kのp110サブユニットを活性化する。インスリン受容体基質（IRS） などの他のアダプター分子もp110を活性化することができる。 [7]
PI3Kは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）によって、PI3Kに直接結合するGタンパク質βγ二量体またはRasを介して活性化されることもある。さらに、GαサブユニットはSrc依存性インテグリンシグナル伝達を活性化し、PI3Kを活性化することができる。 [8]
ホスホイノシチド形成
活性化PI3Kは、ホスホイノシチド（PtdIns）のイノシトール環の3'-OH位へのリン酸基の付加を触媒し、3つの脂質生成物、PI（3）P、PI（3,4）P 2、およびPI（3,4,5）P 3を生成します。
ホスファチジルイノシトール(PI) → PI 3-リン酸、(PI(4)P) → PI 3,4-ビスリン酸、(PI(4,5)P 2 ) → PI 3,4,5-三リン酸 [9]
これらのリン酸化脂質は細胞膜に固定されており、プレクストリン相同性（PH）またはFYVEドメインを含む細胞内タンパク質に直接結合することができます。例えば、三リン酸型（PI（3,4,5）P 3）はAktとホスホイノシチド依存性キナーゼ1（PDK1）に結合するため、膜の近くに蓄積します。 [1] [10]
Akt活性化
Aktは、細胞が刺激されて細胞膜に移行するまで、不活性な構造で細胞質に存在します。Akt PHドメインはセカンドメッセンジャーPI(3,4,5)P 3に対して高い親和性を持ち、他のホスホイノシチドよりも優先的に結合します。[11]そのため、PI3K活性はAktの膜への移行に不可欠です。PI (3,4,5)P 3との相互作用により、構造変化が起こり、キナーゼドメインのThr308とC末端ドメインのSer473のリン酸化部位が露出します。Aktは、PDK1によるT308のリン酸化によって部分的に活性化されます。完全な活性化にはS473のリン酸化が必要であり、これはホスホイノシチド依存性キナーゼ2（PDK2）、インテグリン結合キナーゼ（ILK）[1] 、 ラパマイシン複合体複合体2の機構標的（mTORC2）、DNA依存性タンパク質キナーゼ（DNA-PK）を含む複数のタンパク質によって触媒される。[12] [7] [13] Ser473リン酸化の調節は完全には解明されていないが、Thr308リン酸化後の自己リン酸化によっても影響を受ける可能性がある。刺激後、PIP 3のレベルは低下し、セリン/スレオニンホスファターゼによる脱リン酸化によってAkt活性は減衰する。[5]
PI3K非依存性活性化
PI3KはAkt活性化の主なモードですが、他のチロシンキナーゼやセリン/スレオニンキナーゼも成長因子、炎症、DNA損傷に反応してAktを直接活性化することが示されています。これらはPI3K活性が阻害されていても機能します。[14] 他の研究では、Aktは熱ショック[15]や細胞内Ca 2+濃度の上昇に反応してCa 2+ /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ（CAMKK）を介して活性化できることが示されています。[13] [16]
規制
PI3K-Akt経路には多くの下流効果があり、注意深く制御されなければなりません。経路が負に制御される方法の1つは、PIP 3レベルを低下させることです。ホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）は、PI（3,4,5）P 3をPI（4,5）P 2に変換することにより、PI3Kに拮抗します。PTEN機能の喪失はAktの過剰活性化につながり、癌細胞でよく見られます（PTENは腫瘍抑制因子です）。SH2含有イノシトールホスファターゼ（SHIP）も、イノシトール環の5'位置でPI（3,4,5）P 3を脱リン酸化します。 [22] PI3K-Akt経路は、転写と活性に影響を与えることでPTENレベルを制御します。 Aktによって活性化される転写因子NF-κBは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（PPARβ/δ）アゴニストと腫瘍壊死因子α（TNFα）を制御し、PTENの発現を抑制します。[3] PTENを認識して分解するE3リガーゼであるNEDD4-1は、PI3K経路によってアップレギュレーションされます。そのため、Aktが活性化されると、正のフィードバックループでPTENがさらに抑制されます。[23]
この経路はタンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）によっても制御され、これはThr308でAktを脱リン酸化します。また、ホスファターゼPHLPPはSer473でAktを脱リン酸化します。[3] Aktの減衰に重要なもう1つのタンパク質はカルボキシ末端モジュレータータンパク質（CTMP）です。CTMPはAktの調節ドメインに結合し、そのリン酸化と活性化を阻害します。[1]
この経路がインスリンによって活性化されると、インスリン受容体基質1（IRS-1）の転写がダウンレギュレーションされ、mTORC1とS6K1の活性化を介した負のフィードバックループが形成される。S6K1はまた、IRS-1を複数のセリン残基でリン酸化して、RTKへの結合を防ぐこともできる。 [24]この経路を制御するもう1つの負のフィードバック制御メカニズムには、 FoxO転写因子が関与している。活性化されたAktはFoxOの分解を引き起こすため、PP2Aを阻害できなくなり、Aktのリン酸化が減少する。[3]
下流への影響
Aktは活性化すると、細胞膜から細胞質や核へと移行し、そこで多くの基質が存在する。[13] Aktはリン酸化によって幅広いタンパク質を制御する。Aktの標的基質には、最小限のコンセンサス配列RXRXX-[Ser/Thr]-Hydが含まれる。ここで、Hydは疎水性アミノ酸であるが、細胞内局在や3次元構造などの他の要因も重要である。[5] Aktによるリン酸化は阻害的または刺激的であり、標的タンパク質の活性を抑制または増強する。
細胞の生存とアポトーシス
Akt-PI3K経路は細胞の生存に不可欠であり、活性化されたAktは転写調節または直接リン酸化 によってアポトーシスに関与する多くの因子に影響を及ぼす。 [5]核内では、Aktは細胞死遺伝子の発現を促進する転写因子を阻害し、抗アポトーシス遺伝子の転写を促進する。よく研究されている例としてはフォークヘッドファミリー転写因子（FoxO/FH）があり、そのうちFKHR/FoxO1、FKHRL1/FoxO3、AFX/FoxO4はAktによって直接リン酸化される。[13] [25] このリン酸化により細胞質への輸送が誘導され、そこで14-3-3タンパク質によって隔離され、最終的にユビキチン-プロテアソーム経路によって分解される。[2] [26]
Aktはまた、いくつかの転写因子を正に制御して、生存促進遺伝子の発現を可能にする。AktはIκBキナーゼIKKαをリン酸化して活性化し、IκBの分解とNF-κBの核移行を引き起こし、そこでカスパーゼ阻害因子c-MybとBcl-xLの発現を促進する。[2] [13]また、細胞生存を促進するcAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）は、AktによってSer133でリン酸化され、CREB結合タンパク質（CBP）のBcl-2などの標的遺伝子のプロモーターへのリクルートを刺激する。[27] Aktは、DNA損傷応答の重要な制御因子であるマウスダブルミニット2 （Mdm2）のSer166とSer186をリン酸化することも示されている。 AktによるMdm2のリン酸化はユビキチンリガーゼ活性をアップレギュレーションし、間接的にp53を介したアポトーシスを抑制する。[25] Aktのもう一つの標的はYes関連タンパク質（YAP）であり、Ser127でリン酸化され、14-3-3結合と細胞質局在化につながる。そのため、 DNA損傷に対するp73を介したアポトーシスを共活性化することはできない。 [28]
Akt は直接リン酸化によってプロアポトーシスタンパク質を負に制御する。例えば、Bcl-2 ファミリーのメンバーである BAD の Ser136のリン酸化は、ミトコンドリア膜から細胞質への移行を引き起こし、そこで14-3-3 タンパク質によって隔離される。[27] Akt はCaspase-9の Ser196 をリン酸化して、細胞死につながるカスパーゼカスケードを防ぐ。 [2] [13] Akt はまた、ストレス活性化タンパク質キナーゼ (SAPK) 経路の上流にあるMAP キナーゼキナーゼキナーゼ(MAPKKK) をリン酸化する。アポトーシスシグナル制御キナーゼ 1 (ASK1) の Ser83 と混合系統キナーゼ 3 (MLK3) の Ser674 のリン酸化はそれらの活性を阻害し、MAP キナーゼ誘導性アポトーシスを防ぐ。[25]
リソソームの生合成とオートファジー
Aktは、 TFEBのセリン467を直接リン酸化することにより、リソソーム生合成のマスターコントローラーであるTFEBを制御します。[ 29 ] [30]リン酸化TFEBは核から排除され、活性が低下します。[30] Aktの薬理学的阻害は、 TFEBの核への移行、リソソーム生合成およびオートファジーを促進します。[30]
細胞周期の進行
Aktは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK-3）のSer9をリン酸化して不活性化することで、 G1-S期の細胞周期の進行を促進します。 これにより、サイクリンD1のリン酸化と分解が防止されます。 [31] そのため、Aktは正のフィードバックループでG1期の進行を促進します。AktはmTORの間接的な活性化を介してサイクリンD1の翻訳を促進します。mTORはリボソームタンパク質S6Kを活性化し、真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質（4E-BP）を阻害することでサイクリンD1の翻訳を増加させ、 eIF4e活性を高めます。[5] [32]
Aktは、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤p21 Cip1とp27 Kip1を間接的および直接的に制御し、細胞周期の進行を可能にします。Aktはp27 kip1のThr157をリン酸化して、その核内輸入を防ぎます。[33]さらに、Aktはp21 Cip1のThr145とSer146をリン酸化して、 PCNAの結合を防ぎ、安定性を低下させます。[34] Foxo転写因子のAktリン酸化も細胞周期に影響を与え、FoxO4（別名AFX）の阻害性リン酸化はp27遺伝子の発現を防ぎます。[35]
細胞の移動
Akt は、アクチン細胞 骨格の重合と安定化に関与する多くのタンパク質をリン酸化します。正常な細胞では、これにより細胞骨格成分の安定性が増すか、リモデリングによって移動が促進されます。以下に例を示します。
- アクチンフィラメント - Aktはアクチンを直接リン酸化します[36]
- Aktリン酸化エンハンサー（APE）、別名ギルディン- Ser1416でリン酸化され、フィラメントの先端部への転座を引き起こし、移動に必須である[37]
- ナトリウム水素交換体1（NHE1） - Ser648がリン酸化され、細胞骨格の再編成と移動を促進する[38]
- フィラミンA - Ser2152でリン酸化され、カベオリン-1を介した細胞移動を促進する[39]
- Kank - 腎臓アンキリンリピート含有タンパク質 -インスリンとEGFに反応してRhoAの活性化と細胞移動を負に制御する[40]
- 結節性硬化症複合体2（TSC2） - Akt1はRho GTPaseを不安定化し、F-アクチンの組み立てを阻害し、細胞の移動を減少させる [41]
- パラディン-Akt1はアクチン結合タンパク質のSer507をリン酸化してF-アクチン束の架橋を破壊する[42]
Akt は他の細胞骨格成分と相互作用することで細胞の移動を促進する。III 型中間径フィラメントの ビメンチンは Akt1 によって Ser39 でリン酸化され、分解を防ぐ。正常細胞では、これが組織の安定性を維持する。S期キナーゼ関連タンパク質 2 (Skp2) - Ser72 のリン酸化はE3 リガーゼ活性と細胞質局在を促進し、細胞運動を促進する。Akt はGSK3 ベータをリン酸化して、微小管結合タンパク質である大腸腺腫性ポリポーシス(APC) を間接的に活性化する。内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS) は Ser1177 でリン酸化され、NO 合成と内皮細胞の移動を引き起こす。[43]さらに、遊走促進性GTPase 活性化タンパク質 RhoGAP22は Ser16 でリン酸化される。[36]
酸化ストレス下では、miR-126はAkt/PKBシグナル伝達経路の活性化を促進します。これにより、酸化ストレス下の細胞の生物学的機能が向上します。これは、急性心筋梗塞（AMI）の治療のための内皮前駆細胞移植において重要であり、AMIを治療するための新しい治療法として機能する可能性があります。[44]
がんにおける役割
PI3Kを介した、またはPI3Kとは独立してのAktの異常な活性化は、しばしば悪性腫瘍と関連している。[14]研究では、神経膠芽腫、卵巣がん、膵臓がん、乳がんなど、多くの種類のがんでAktアイソフォームの遺伝子増幅が確認されている。Aktは、乳がんと前立腺がんでmRNA産生の面でもアップレギュレーションされている。主要なPI3K拮抗薬であるPTENの機能的不活性化は、点突然変異、遺伝子欠失、またはエピジェネティックなメカニズムによってがん細胞で起こる可能性がある。[1]この経路の変異は、受容体チロシンキナーゼ、成長因子、Ras、およびPI3K p110サブユニットにも影響を及ぼし、異常なシグナル伝達活性につながる可能性がある。そのため、この経路のタンパク質の多くは、がん治療のターゲットとなっている。[45]細胞生存と細胞周期の進行への影響に加えて、PI3K-Akt経路はがん細胞の他の特性も促進する。この経路の過剰活性は細胞の移動に影響を与えるため、上皮間葉転換（EMT）と転移を促進する。 [36]
血管新生
血管新生、すなわち新しい血管の形成は、腫瘍細胞が栄養枯渇状態で生存し増殖するためにしばしば重要である。Aktは血管の内層にある内皮細胞において血管内皮増殖因子（VEGF）の下流で活性化され、生存と増殖を促進する。Aktはまた、一酸化窒素（NO）の産生を増加させる内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）を活性化することによって血管新生に寄与する。これは血管拡張と血管リモデリングを刺激する。[2] PI3K-Akt経路を介したシグナル伝達は、 mTORを介して低酸素誘導因子α （HIF1αおよびHIF2α）転写因子の翻訳を増加させる。[46] HIFはVEGFおよび解糖酵素の遺伝子発現を促進し、酸素枯渇環境での代謝を可能にする。[47]
グルコース代謝
がん細胞では、正常細胞と比較して、Aktシグナル伝達の増加がグルコース代謝の増加と相関している。がん細胞は、酸素供給が制限されていない場合でも、エネルギー生産のためにミトコンドリアの酸化的リン酸化よりも解糖を好む。これは、ワールブルク効果、または好気性解糖として知られている。Aktは、グルコーストランスポーターGLUT1とGLUT4の細胞膜への移行を増加させ、ヘキソキナーゼ発現を増加させ、グリコーゲン合成を刺激するGSK3をリン酸化することで、グルコース代謝に影響を与える。 [5] Aktはまた、HIF転写因子と、ホスホフルクトキナーゼ-1（PFK1）を活性化するホスホフルクトキナーゼ-2 （ PFK2）のリン酸化を介して、解糖酵素を間接的に活性化する。 [48]
参照
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外部リンク
- KEGG パスウェイ: PI3K-Akt シグナル伝達経路
- CST: PI3K/Akt シグナル伝達リソース