低親和性神経成長因子受容体

p75NTRと相互作用する神経栄養因子には、 NGF、NT-3、BDNF、NT-4/5などがある。^{[ 7 ]} p75NTRを活性化する神経栄養因子は、アポトーシスを開始する可能性がある （例えば、c-Jun N末端キナーゼシグナル伝達を介して、それに続くp53、Jax様タンパク質、カスパーゼの活性化を介して）。^{[ 13 ]}この効果は、 TrkAによる抗アポトーシスシグナル伝達によって打ち消される可能性がある。^{[ 16 ]} 神経栄養因子がp75NTRに結合すると、アポトーシスシグナル伝達に加えて、神経細胞の生存を促進することもできる（例えば、NF-κBの 活性化を介して）。^{[ 17 ]} p75NTR依存性生存の媒介に役割を果たす可能性のあるAktの標的は複数存在するが、より興味深い可能性の1つは、Ant誘導性IkBキナーゼ1（IKK1）のリン酸化がNF-κBの誘導に役割を果たしているというものである。^{[ 12 ]}

NGFとBDNFのプロフォーム（proNGFとproBDNF）は、NGFとBDNFの前駆体です。proNGFとproBDNFはp75NTRと相互作用し、TrkAを介した生存メカニズムを活性化することなく、p75NTRを介したアポトーシスを引き起こします。プロフォームが切断されて成熟したニューロトロフィンになると、成熟したNGFとBDNFはTrkAを介した生存メカニズムを活性化することができます。^{[ 18 ] [ 19 ]}

最近の研究では、LNGFR には眼や感覚ニューロンの発達^{[ 20 ] [ 21 ]}や成人の筋肉や神経の損傷の修復^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}など、多くの役割があることが示唆されている。嗅覚鞘グリアには、低親和性神経成長因子受容体 (p75)の細胞表面発現が高いものと低いものの 2 つの異なるサブポピュレーションが特定されている^{[ 25 ] 。}

ソルチリンは、多くのアポトーシス促進性p75NTR反応に必要であり、 BDNFなどの神経栄養因子の結合に対する共受容体として機能する。プロ神経栄養因子（プロBDNFなど）は、ソルチリンが存在する場合に特にp75NTRによく結合する。^{[ 26 ]}

p75NTRがアポトーシスを開始すると、NGFがトロポミオシン受容体キナーゼA（TrkA）に結合することで、p75NTRのアポトーシス効果を打ち消すことができる。p75NTRのc-Junキナーゼ経路の活性化（アポトーシスを引き起こす）は、NGFがTrkAに結合すると抑制される。生存を促進するNF-κBのp75NTRの活性化は、NGFがTrkAに結合することによって影響を受けない。^{[ 26 ]}

p75NTRはNogo-66受容体（NgR1）と複合体を形成し、 Nogo、MAG、OMgP などのCNSミエリンの阻害タンパク質に曝露された再生軸索の成長をRhoA依存的に阻害する。p75NTRがない場合、OMgPはRhoAを活性化し、 CNS軸索の再生を阻害する。p75NTRとOMgPの共発現はRhoAの活性化を抑制する。NgR1、p75NTR、 LINGO1の複合体はRhoAを活性化することができる。^{[ 27 ]}

NF-κBはp75NTRによって活性化される転写因子である。神経成長因子（NGF）は神経成長を促進する神経栄養因子であり、NGFがないと神経細胞は死滅する。NGFがない状態での神経細胞死はNF-κBの活性化によって防ぐことができる。リン酸化されたIκBキナーゼはNF-κBに結合して活性化した後、NF-κBから分離する。分離後、IκBは分解され、NF-κBは核へ移動して生存促進転写を開始する。NF-κBはNGFと協調して神経細胞の生存も促進する。^{[ 17 ]}

NF-κB活性はp75NTRによって活性化され、Trk受容体を介しては活性化されない。NF-κB活性は脳由来神経栄養因子による神経細胞生存促進には影響しない。 ^{[ 17 ]}

p75NTRはアクチン集合の調節因子として機能する。RasホモログファミリーメンバーA（RhoA）はアクチン細胞骨格を硬直させ、成長円錐の可動性を制限し、発達中の神経系の神経伸長を阻害する。リガンドが結合していないp75NTRはRhoAを活性化し、アクチン集合を制限するが、ニューロトロフィンがp75NTRに結合するとRhoAを不活性化し、アクチン集合を促進できる。^{[ 28 ]} p75NTRはRho GDP解離阻害因子（RhoGDI）と結合し、RhoGDIはRhoAと結合する。Nogoとの相互作用はp75NTRとRhoGDIの結合を強化することができる。ニューロトロフィンがp75NTRに結合すると、RhoGDIとp75NTRの結合が阻害され、それによってRhoAの放出が抑制され、成長円錐の伸長が促進される（RhoAによるアクチン抑制が阻害される）。^{[ 29 ]}

ニューロトロフィンがp75NTRに結合すると、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）シグナル伝達経路が活性化され、発達中のニューロンのアポトーシスが引き起こされる。JNKは一連の中間体を介してp53を活性化し、p53はBaxを活性化してアポトーシスを開始する。TrkAはp75NTRを介したJNK経路によるアポトーシスを阻害することができる。^{[ 30 ]}

LNGFRは、発生過程における軸索刈り込みや神経変性疾患における軸索変性を促進するカスパーゼ依存性シグナル伝達経路も活性化する。 ^{[ 31 ]}

アポトーシス経路では、TNF受容体スーパーファミリーのメンバーが死誘導シグナル伝達複合体（DISC）を形成し、その中でTRADDまたはFADDが受容体の死ドメインに直接結合し、それによってカスパーゼ8の凝集と活性化、そしてそれに続くカスパーゼカスケードの活性化が起こります。しかし、カスパーゼ8の誘導はp75NTRを介したアポトーシスには関与していないようですが、カスパーゼ9はp75NTRを介した殺傷中に活性化されます。^{[ 12 ]}

ハンチントン病は認知障害を特徴とする。ハンチントン病患者（マウスモデルおよびヒトを含む）の海馬ではp75NTRの発現が増加している。マウスにおけるp75NTRの過剰発現は、ハンチントン病と同様の認知障害を引き起こす。p75NTRは、おそらくp75NTRと形質転換タンパク質RhoAとの相互作用を介して、海馬の樹状突起棘の数の減少と関連している。p75NTRの機能を調節することは、ハンチントン病の治療における将来の方向性となる可能性がある。^{[ 32 ]}

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、一次運動野、皮質脊髄路、脳幹、脊髄の運動ニューロンの変性を反映した進行性の筋麻痺を特徴とする神経変性疾患です。重度の神経変性を発症するALSモデルであるスーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）変異マウスを用いたある研究では、 p75NTRの発現は変性の程度と相関し、p75NTRのノックダウンは疾患の進行を遅らせました。^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}

アルツハイマー病（AD）は、高齢者の認知症の最も一般的な原因です。ADは、認知機能（思考、記憶、推論）と行動能力が失われ、日常生活や活動に支障をきたす神経変性疾患です。ADの神経病理学的特徴には、神経細胞死につながるアミロイド斑と神経原線維変化が含まれます。ADの動物モデルでの研究では、p75NTRがアミロイドβ誘発性神経損傷に寄与することが示されています。^{[ 36 ]} ADのヒトでは、TrkAに対するp75NTR発現の増加がコリン作動性ニューロンの喪失の原因であると示唆されています。^{[ 37 ] [ 38 ]} ADにおけるproNGFの増加^{[ 39 ]}は、ニューロトロフィン環境がp75NTR/ソルチリンシグナル伝達に有利であることを示しており、加齢に伴う神経損傷はproNGFを介したシグナル伝達へのシフトによって促進されるという理論を支持している。^{[ 35 ]}最近の研究では、アルツハイマー病マウスモデルのアストログリアにおけるNgfrシグナル伝達の活性化が神経新生を促進し、アルツハイマー病の2つの特徴を軽減することがわかった。^{[ 40 ]}この研究では、ヒトにおけるNGFRシグナル伝達は加齢に関連しており、神経前駆細胞の増殖能と相関することもわかった。