うつ病のエピジェネティクス

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、ヒストンからアセチル基を除去する酵素の一種です。異なるHDACはうつ病への反応において異なる役割を果たし、これらの効果は体のさまざまな部位で異なることがよくあります。側坐核（NaC）では、慢性ストレス（げっ歯類モデル系でうつ病様状態を引き起こすために使用）の後、H3K14アセチル化が減少することが一般的にわかっています。しかし、しばらくすると、このアセチル化は再び増加し始め、HDAC2の活性と産生の減少と相関しています。^{[ 7 ]} HDAC2i（HDAC2阻害剤）を加えると、動物モデル系でうつ病の症状が改善します。^{[ 4 ]}さらに、 HDAC2酵素活性を抑制する優性ネガティブHDAC2変異を持つマウスは、この優性ネガティブ変異を持たないマウスよりも一般的にうつ病行動が少ないことが示されています。^{[ 8 ]} HDAC5はNaCで逆の傾向を示します。 HDAC5の欠乏は、うつ様行動の増加につながる。これは、HDAC2の標的が抗うつ作用を持ち、HDAC5の標的がうつ作用を持つためと考えられている。^{[ 4 ]}

海馬では、ストレスに対する反応として、アセチル化の低下と抑うつ行動との間に相関関係がある。例えば、H3K14およびH4K12のアセチル化が低下していることがわかったほか、ヒストンH2BおよびH3全体の一般的なアセチル化も低下している。^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}別の研究では、うつ病に抵抗力のある人ではHDAC3が低下していることがわかった。海馬では、抑うつ行動の増加に伴ってHDAC5の増加がわかった（側坐核とは異なり）。^{[ 4 ] [ 11 ] [ 12 ]}

HDACと同様に、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT）もヒストンを変化させますが、これらの酵素はメチル基をヒストンのアルギニンおよびリジン残基に転移させることに関与しています。慢性ストレスは、感受性の高いマウスのNAcにおいて、G9aなどの多くのHMTのレベルを低下させることがわかっています。 ^{[ 13 ]}逆に、回復力のあるマウスでは、これらのHMTの活性が増加します。うつ行動が見られる場合、H3K9およびH3K27のメチル化は低下します。海馬でも多くのヒストンメチル化の変化が見られます。H3K27トリメチル化はストレスに反応して低メチル化され、H3K9トリメチル化およびH3K4トリメチル化は短期ストレスに反応して高メチル化されます。しかし、H3K9トリメチル化およびH3K4トリメチル化は、慢性的な長期ストレスに反応して低メチル化されることもあります。一般的に、うつ病につながるストレスは、メチル化の低下およびHMT（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）活性の低下と相関関係にある。

脳由来神経栄養因子（BDNF）は、記憶、学習、および高度な思考において重要な役割を果たす神経栄養成長因子です。うつ病患者ではBDNF血漿レベルと海馬容積が減少していることがわかっています。 ^{[ 7 ]} BDNFの発現はさまざまなエピジェネティック修飾によって影響を受ける可能性があり、BDNFプロモーターはさまざまなエピジェネティック変化によって個別に制御される可能性があります。MeCP2は抑制因子として機能し、活性化されるとBDNFを制御することが示されています。カルシウムの増加を引き起こすニューロンの脱分極はMeCP2のリン酸化につながり、その結果、MeCP2のBDNFプロモーターIVへの結合が減少します。^{[ 14 ]} MeCP2はBDNFプロモーターに結合して転写を抑制できなくなるため、BDNFレベルが増加し、神経発達が改善されます。BDNFプロモーターが直接メチル化されると、BDNFの転写が抑制されます。ストレスの多い状況は、BDNFプロモーターIVのメチル化の増加を引き起こし、MeCP2結合の増加を引き起こし、その結果、海馬におけるBDNFの活性の低下と抑うつ行動を引き起こすことが示されています。BDNFは海馬のニューロンの生存を維持し、そのレベルの低下は海馬の萎縮を引き起こす可能性があります。また、自殺者の脳のウェルニッケ領域でBDNF領域IV CpGのメチル化が増加していることがわかっています。 ^{[ 14 ]} BDNFとMeCP2の相互作用は複雑で、MeCP2が抑制する代わりにBDNFレベルを増加させる場合もあります。以前の研究では、MeCP2ノックアウトマウスでは、海馬のニューロン内でのBDNFの放出と輸送が著しく減少していることがわかりました。^{[ 15 ]} BDNFプロモーターのもう1つのエピジェネティック修飾は、BDNFプロモーターIをエピジェネティックに制御し、MeCP2によって抑制されるニューロン制限サイレンシング因子（RESTまたはNRSF）である。MeCP2と同様に、RESTもBDNF転写を阻害することがわかっている。

視床下部-下垂体-副腎系（HPA軸）では、ストレスやその他の正常な身体プロセスに応じて、視床下部から副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）が分泌されます。CRFは下垂体前葉に作用し、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を促します。ACTHは副腎皮質に作用してコルチゾールを分泌させ、コルチゾールはこの経路の負のフィードバック指標として機能します。ストレスの多い状況にさらされると、HPA軸は交感神経系を活性化し、CRF、ACTH、コルチゾールの産生を増加させ、その結果、血糖値が上昇し、免疫系が抑制されます。うつ病のサルやラット、およびうつ病患者の脳脊髄液では、CRFの発現増加が認められています。また、うつ病患者の視床下部でもCRFレベルの上昇が認められています。^{[ 16 ]}妊娠初期のマウスが慢性ストレスにさらされると、視床下部領域のCRFプロモーターのメチル化が低下した子孫が生まれることがわかった。^{[ 17 ]}このメチル化の低下はCRFの発現増加を引き起こし、その結果、HPA軸の活動が増加する。慢性ストレスに対するHPA軸の高レベルは、脳の海馬領域にも損傷を与える可能性がある。コルチゾールレベルの上昇は、うつ病患者によく見られる海馬容積の減少につながる可能性がある。

グリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）は、ドーパミン作動性ニューロンの生存と分化を助けるタンパク質です。側坐核の発現レベルを調べると、うつ病になりやすいマウス系統ではGDNFの発現が低下していることがわかります。^{[ 4 ]}また、腹側被蓋野のGDNFの発現増加は、ニューロンの生存を促進することで社会的敗北ストレスに感受性のないマウスに存在することも示されています。 ^{[ 18 ] [ 19 ]}中脳辺縁系ドーパミン系の腹側被蓋野と側坐核のネットワークは、慢性ストレス（うつ行動につながる）に対する抵抗性と感受性に関与していると考えられています。したがって、GDNFは中脳辺縁系経路のニューロンを保護することで、うつ行動から保護するのに役立つことがわかります。^{[ 20 ]}慢性ストレスの後、側坐核における GDNF レベルの低下をもたらす変化がいくつかある。この低下は、H3 アセチル化の低下と H3K4 トリメチル化の低下、およびGDNF プロモーター上の特定のCpG部位における DNA メチル化の増加と関連している。 ^{[ 20 ]}この DNA メチル化は、ヒストン脱アセチル化酵素 2 およびメチル CpG 結合タンパク質 2 (MeCP2) の GDNF プロモーターへのリクルートメントと関連している。^{[ 20 ]} HDAC 活性の増加は、HDAC が H3 のアセチル化の低下を引き起こすため、GDNF 発現の低下をもたらす。一方、HDAC をノックアウト (HDAC干渉による) すると、GDNF レベルが正常化し、その結果、感受性の高いマウス系統でもうつ病様行動が減少する。^{[ 21 ]} GDNF の調節に関与していると考えられているサイクリック AMP 応答配列結合タンパク質(CREB) は、前述の MeCP2 と結合し、GDNF プロモーター上のメチル化 CpG 部位と複合体を形成します。 ^{[ 22 ] [ 23 ]}この CREB ​​のリクルートは、側坐核における GDNF の抑制に役割を果たします。DNA メチル化がうつ行動に関与しているというさらなる証拠として、DNA メチルトランスフェラーゼ阻害剤の投与により、うつ様行動が逆転します。

GDNFプロモーター領域のDNAメチル化は、MeCP2およびHDACのリクルートメントを引き起こし、ヒストン修飾のエピジェネティックな変化をもたらすことが分かっている。これは、うつ病様行動の増加と相関している。

グルココルチコイド受容体（GR）は、コルチゾール（およびその他のグルココルチコイド）が結合する受容体です。結合した受容体は、遺伝子転写の調節に関与しています。^{[ 4 ] [ 24 ]} GR遺伝子のプロモーター領域には、神経可塑性に関与する転写因子である神経成長因子誘導タンパク質A （NGFI-A）が結合できる配列があります。ラットでは、うつ行動に対する感受性が低い個体では、特に海馬において、GR遺伝子のプロモーター領域へのNGFI-Aの結合が増加することが示されています。その結果、mRNAの転写とタンパク質全体のレベルの両方において、海馬におけるGRの発現量が増加します。

これはGRプロモーター領域のH3K9のアセチル化の増加と関連している。GRプロモーター領域のCpGアイランドのメチル化は、NGFI-AがGRプロモーター領域に結合する能力の低下につながる。また、NGFI-Aが結合するエンハンサー領域のCpG部位のメチル化は、NGFI-Aがプロモーター領域に結合する能力に悪影響を及ぼすことが実験的に示されている。^{[ 25 ]}さらに、プロモーター領域のメチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を持つCREB結合タンパク質のリクルートメントの減少をもたらす。これによりヒストンのアセチル化が減少し、これはうつ病になりにくい個体で起こる変化であることが示されている。^{[ 25 ]}

環境要因により、GR遺伝子のプロモーター領域のメチル化が減少し、その結果、NGFI-Aタンパク質の結合が増加し、GR遺伝子の発現が増加する。これにより、うつ症状が軽減される。

計算手法により、エピジェネティクスは気分障害の感受性と発症に重要な役割を果たしていることが判明しており、SSRI薬に対する治療反応を媒介することも示されています。フルオキセチン、パロキセチン、エスシタロプラムなどのSSRI薬は、大うつ病患者に関与する多数の脳領域におけるメチル化およびアセチル化経路に関連する遺伝子発現と酵素活性を低下させます。^{[ 26 ]}

薬理遺伝学研究は、神経精神疾患のバイオマーカーであるBDNFに関連するエピジェネティック因子に焦点を当ててきました。BDNFは、ストレスの長期的影響（うつ病表現型の一般的な危険因子）に敏感であることが示されており、BDNFプロモーターとスプライスバリアントにエピジェネティック修飾（主にヒストンメチル化）が生じます。このような遺伝子スプライシングの変動と海馬BDNF発現の抑制は、大うつ病性障害と関連しており、この領域での発現増加は抗うつ薬治療の成功と関連しています。^{[ 26 ]} 大うつ病と双極性障害の患者は、脳と血液単球でBDNFプロモーターのメチル化の増加とBDNF mRNAレベルの低下を示しますが、うつ病患者に対するSSRI治療は、ヒストンメチル化の減少とBDNFレベルの上昇をもたらします。^{[ 26 ]}

BDNF遺伝子に加えて、マイクロRNA（miRNA）は気分障害に関与しており、転写レベルはSSRI治療効果に関係していると考えられています。大うつ病性障害やその他の精神疾患の患者の死後研究では、miRNAがシナプス可塑性や神経新生を介して脳構造の調節に重要な役割を果たしていることが示されています。^{[ 26 ]}海馬の神経発達の増加は抗うつ薬治療の効果に関係しており、このような発達の減少は神経精神疾患に関連しています。^{[ 26 ]}特に、miRNA MIR-16は気分障害のある個人のこれらのプロセスの調節に重要な役割を果たしています。海馬のMIR-16の増加は、SSRI治療の標的であるセロトニントランスポーター（SERT）を含む神経新生を促進するタンパク質を阻害します。^{[ 26 ]} MIR-16はヒトのSERT発現を下方制御し、セロトニントランスポーターの数を減少させます。^{[ 26 ]}したがって、MIR-16 の阻害は SERT 産生を促進し、SSRI 治療の標的となる。^{[ 26 ]} SSRI 薬は、MIR-16 の減少により海馬の神経新生を増加させ、神経精神疾患患者の治療後に海馬の神経活動を回復させる。^{[ 26 ]}大うつ病性障害の患者では、SSRI 薬による治療により 30 種類の miRNA の発現が変化し、その半分は神経構造の調節に関与しているか、精神疾患に関与している。^{[ 26 ]}

神経精神疾患患者の脳の主要領域におけるエピジェネティックプロファイルの理解は、SSRI治療後の患者の転帰に関する知識の向上につながっています。ゲノムワイド関連研究は、うつ病表現型に関与する遺伝子の個々の多型を評価し、薬理遺伝学的研究の有効性を高めることを目的としています。^{[ 27 ]} 5-HT(2A)遺伝子の単一ヌクレオチド多型は、大うつ病の高齢患者群における副作用によるパロキセチンの中止と相関していましたが、ミルタザピン（非SSRI抗うつ薬）の中止とは相関していませんでした。さらに、SERTプロモーターの低メチル化は、6週間のエスシタロプラム治療後の患者の転帰不良および治療成功と相関していました。^{[ 26 ]}末梢におけるメチル化パターンを扱うこのような研究は、脳組織のメチル化パターンと同等であることが示されており、個別化された薬理遺伝学的アプローチを可能にする情報を提供します。^{[ 26 ]}